三黃三仙湯對腎陰陽兩虛型非重型再生障礙性貧血的臨床觀察

蔣玉霞 蘇傳勇 陶疊宏 蔣慧芳 吳海英 魏克民

[摘要] 目的 探討三黃三仙湯對腎陰陽兩虛型非重型再生障礙性貧血的臨床療效。 方法 收集2016年1月～2018年12月浙江省立同德醫(yī)院血液科慢性再生障礙性貧血100例，隨機分為治療組與對照組，兩組患者均給十一酸睪酮膠丸口服進行治療，同時給予促進造血的藥物如生血寧/葉綠素銅鈉片輔助治療。治療組患者在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，給予口服中藥三黃三仙湯治療。經(jīng)過6個月以上的治療，觀察治療效果及患者中醫(yī)癥狀改善情況。 結(jié)果 （1）治療組患者總有效率為84.00%，對照組為56.25%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;（2）治療組有效病例中骨髓增生程度得到明顯改善;（3）經(jīng)過治療后，兩組患者的中醫(yī)癥候積分顯著降低，且治療組較對照組改善更為明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 采用三黃三仙湯治療腎陰陽兩虛型非重型再生障礙性貧血，可以提高治愈率，改善中醫(yī)癥狀，且癥狀的改善會先于實驗室指標(biāo)的改善。

[關(guān)鍵詞] 三黃三仙湯;再生障礙性貧血;非重型;腎陰陽兩虛型;臨床觀察

[中圖分類號] R256? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）36-0126-04

[Abstract] Objective To explore the effect of Sanhuang Sanxian Decoction on non-severe aplastic anemia with deficiency of both kidney yin and yang. Methods A total of 100 patients with chronic aplastic anemia from the Department of Hematology in Tongde Hospital of Zhejiang Province from January 2016， to December 2018， were collected and randomly divided into the treatment group and the control group. Both groups were given Antel orally treatment， with hematopoietic drugs such as Shengxue Ning/Copper Chlorophyllin sodium tablets as adjuvant therapy. Patients in the treatment group were given Chinese oral medicine "Sanhuang Sanxian Decoction" on the basis of conventional Western medicine treatment. After more than six months of treatment， the treatment effect， and the improvement of the patient's TCM symptoms were observed. Results （1）The total effective rate was 84.00% in the treatment group and 56.25% in the control group.There was a statistical difference in the total effective rate between the two groups（P<0.05）. （2）The degree of bone marrow hyperplasia in the effective cases in the treatment group improved obviously. （3）After treatment， the TCM syndrome scores of the two groups were significantly reduced， and the treatment group improved more significantly than the control group，with statistical significance（P<0.05）. Conclusion The use of Sanhuang Sanxian Decoction to treat non-severe aplastic anemia with deficiency of both kidney yin and yang can increase the cure rate and improve the symptoms of traditional Chinese medicine.The improvement of symptoms will precede the improvement of laboratory indicators.

[Key words] Sanhuang Sanxian Decoction; Aplastic anemia; Non-severe; Kidney Yin and Yang deficiency type; Clinical observation

再生障礙性貧血（Aplastic anemia，AA）是一組獲得性的T淋巴細胞免疫亢進引起的自身免疫性骨髓衰竭癥[1]。臨床根據(jù)血象，骨髓衰竭程度分為重型（Severe aplastic anemia，SAA）和非重型（Non-severe aplastic anemia，NSAA）。中國SAA發(fā)病率為1.4/106，NSAA發(fā)病率6.0/106.0，NSAA的發(fā)病率明顯高于SAA[2]。目前SAA治療以移植和強免疫抑制治療（IST）為主，NSAA至今尚無規(guī)范化治療，基本以雄激素刺激造血及對癥支持治療為主，療效不一，常因副作用如肝腎功能損害及男性化等，直接影響患者生活質(zhì)量?；谇捌诘呐R床和實驗研究，長期門診臨床觀察發(fā)現(xiàn)，采用國家級名老中醫(yī)魏克民教授的經(jīng)驗方（三黃三仙湯）治療AA療效明顯，可以改善患者臨床癥狀，特別是針對腎陰陽兩虛型NSAA患者的效果較為顯著，故本研究采用三黃三仙湯治療腎陰陽兩虛型NSAA 60例作為治療組，并以十一酸睪酮膠丸為主治療40例作為對照組進行療效分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究回顧性分析2016年1月～2018年12月浙江省立同德醫(yī)院血液科門診慢性再生障礙性貧血100例，所有患者均簽署同意書，且經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理會許可。隨機分為兩組，治療組60例，其中男46例，女24例，年齡16～80歲，平均46歲，病程0.5～10.0年;對照組40例，其中男22例，女18例，年齡17～80歲，平均44歲，病程0.6～11.0年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《血液病診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)》[3];（2）中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》2002修訂版[4]結(jié)合疾病臨床特征及魏克民教授多年臨床經(jīng)驗，辨證屬腎陰陽兩虛。臨床癥狀：頭暈乏力，面色口唇指甲■白，腰膝酸軟，畏寒肢冷，盜汗潮熱，五心煩熱，或有夜尿頻多，無出血或輕度出血，舌淡，苔白，脈細略數(shù)或弱。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）小于16或大于80歲;（2）難以控制的高血壓，糖尿病，心功能不全，心肌梗塞或重要臟器出現(xiàn)功能不全;（3）治療過程中轉(zhuǎn)化為SAA或骨髓增生異常綜合征或急性白血病;（4）中醫(yī)辨證為非腎陰陽兩虛證型患者;（5）不能堅持服用中藥湯劑者;（6）妊娠或哺乳期婦女。

1.4 方法

兩組患者均給予十一酸睪酮膠丸[南京歐加農(nóng)制有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字（2001）J-07號，規(guī)格：每粒十一酸睪酮膠丸含溶于油酸的十一酸睪酮40 mg]80 mg，每天早晚各一次。同時給予促進造血的藥物如生血寧/葉綠素銅鈉片等，但不加環(huán)孢菌素。2個月為一個療程，治療3個療程以上。

治療組：在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上，服用三黃三仙湯，本組患者是魏克民教授門診接診的NSAA患者，三黃三仙湯由黃芪30 g，黃精15 g，黃芩15 g，仙鶴草30 g，仙靈脾20 g，仙茅20 g組成，本院煎制而成，每日一劑，早晚2次，每次100 mL口服。

對照組：西醫(yī)常規(guī)治療。

1.5 觀察指標(biāo)

（1）每治療2周檢測血常規(guī)、網(wǎng)織紅細胞、肝腎功能、糞尿常規(guī)、觀察治療前后白細胞（White blood cells，WBC）、血紅蛋白（Hemoglobin，HB）、血小板（Platelets，PLT）及網(wǎng)織紅細胞（Reticulocyte，Ret）計數(shù)。（2）血細胞恢復(fù)所需要的時間：在治療組中的有效病例中，觀察統(tǒng)計出白細胞WBC恢復(fù)至4.0×109/L以上、HB恢復(fù)至100 g/L以上、PLT恢復(fù)至50×109/L以上，治療所需的時間。（3）骨髓增生程度變化：對治療前后的患者進行骨髓常規(guī)檢測，觀察治療組有效病例中治療前后骨髓增殖程度的改變。（4）計算治療前后中醫(yī)癥狀積分情況，進行整理分析。（5）共觀察6個月以上。

1.6 療效標(biāo)準(zhǔn)

（1）西醫(yī)療效標(biāo)準(zhǔn)參照《血液病診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]?；局斡贺氀统鲅陌Y狀完全消失，HB男120 g/L，女105 g/L，WBC計數(shù)4×109/L，PLT計數(shù)80×109/L，隨訪一年以上未有復(fù)發(fā)跡象。緩解：貧血和出血的癥狀完全消失，HB男為120 g/L，女為105 g/L，WBC計數(shù)為3.5×109/L，PLT計數(shù)也所增加，隨訪3個月，病情仍然穩(wěn)定或繼續(xù)改善。明顯進步：貧血和出血癥狀得到明顯改善，HB較治療前1個月增幅30 g/L，并能維持3個月。無效：癥狀及血象未得到明顯改善。

（2）骨髓增生程度變化分級評價標(biāo)準(zhǔn)，參照《臨床血液學(xué)與檢驗》第4版[5]，極度活躍：成熟紅細胞：有核細胞（1∶1）;一個高倍鏡視野下有核細胞數(shù)>100個。明顯活躍：成熟紅細胞：有核細胞（10∶1）;一個高倍鏡視野下有核細胞數(shù)50～100個。活躍：成熟紅細胞：有核細胞（20∶1）;一個高倍鏡視野下有核細數(shù)20～49個。減低：成熟紅細胞：有核細胞（50∶1）;一個高倍鏡視野下有核細胞數(shù)5～10個。極度減低：成熟紅細胞：有核細胞（200∶1）;一個高倍鏡視野下有核細胞數(shù)<5個。

（3）將兩組患者的中醫(yī)臨床癥狀記錄，并分別量化評分（評分標(biāo)準(zhǔn)如表 1），根據(jù)患者給藥前后的得分情況，判定患者中醫(yī)臨床癥狀的改善程度。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》2002修訂版[4]以及魏克民教授多年豐富的臨床經(jīng)驗，同時參考大量臨床文獻資料，將兩組主要證候指標(biāo)進行分級并統(tǒng)計得分（表1）。

（4）證候療效指數(shù)（n）=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積×100%（尼莫地平法），臨床痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征完全消失或基本消失，證候積分需減少≥95%。顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征得到顯著改善，證候積分需減少≥70%～94%。有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征較前均有好轉(zhuǎn)，證候積分至少減少30%～69%。無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚至或加重，證候積分減少不足30%。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理

所有結(jié)果通過SPSS22統(tǒng)計學(xué)軟件進行整理。計量資料用（x±s）表示，兩組中醫(yī)證候總積分的比較及治療后兩組數(shù)值之間采用配對t檢驗;兩組療效比較采用Mann-Whitney U test。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組剔除例數(shù)比較

治療組中有10例退組，原因分別是：2例在治療中發(fā)現(xiàn)PNH克隆，因加用環(huán)孢菌素，2例轉(zhuǎn)化為SAA，1例合并腦梗死，1例因重型甲流停止服藥1個月，1例因車禍骨折停服中藥，1例轉(zhuǎn)為MDS，2例不能堅持服中藥。對照組中有8例退組，原因分別是2例轉(zhuǎn)SAA，2例診斷免疫性血細胞減少，1例合并重型顱內(nèi)感染，1例出現(xiàn)肝功能異常停藥，1例失訪，1例合并胃癌。

2.2 兩組療效比較

治療前后，兩組均能改善NSAA的血三系水平，治療組有效率為84.00%，對照組為56.25%，兩組之間總有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 治療組血細胞恢復(fù)時間比較

對治療組中有效的病例血細胞上升時間進行統(tǒng)計分析，Hb恢復(fù)平均（6.08±1.94）個月，WBC恢復(fù)平均（6.96±1.36）個月，PLT恢復(fù)平均需（7.32±1.32）個月，血細胞恢復(fù)時間均較慢，療程漫長，一般需治療半年以上才能獲得血細胞計數(shù)的明顯上升。

2.4 治療組骨髓象增生程度變化

對治療組有效病例中，治療前后均有骨髓檢查者35例。增生活躍的患者治療前有2例，治療后上升至22例;增生低下者，治療前33例，治療后減少23例，尤其增生重度減低患者減少5例。結(jié)果表明通過治療，骨髓增生程度可以得到明顯改善。

2.5 中醫(yī)療效比較

兩組患者治療前后中醫(yī)癥候積分均得到不同程度的改善（P<0.05），而治療后，治療組較對照組改善更為明顯，兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

再生障礙性貧血屬于祖國醫(yī)學(xué)“虛勞”“血虛”等范疇[6]。祖國醫(yī)學(xué)認為，本病病位在骨髓，且與肝腎脾三臟功能失調(diào)有關(guān)，主要責(zé)之于腎的功能失調(diào)。腎藏元陰、寄元陽，為陰陽之本，為先天之本，主骨藏精生髓，能促進骨髓的生長，從而促進氣血化生。而脾為后天之本，肝主藏血，精生血，故而（肝腎）精血同源。久病則陰陽虛損，造成腎精虧虛，精不生血而患病。故《素問·生氣通天論》曰：“骨髓堅固，氣血皆從”。因此，本病病機以腎虛為主，氣血兩虛為標(biāo)[7-8]。即“腎虛髓枯為本，脾虛氣血不足為標(biāo)”。目前該病已統(tǒng)一命名為“髓勞病”。臨床上大部分醫(yī)生對NSAA有從腎論治的觀點[9-11]，臨床常辨證分型為腎陰虛、腎陽虛及腎陰陽兩虛型。因腎內(nèi)寓真陰真陽，為一身陰陽的根本，故五臟六腑之陽都依靠腎陽以溫養(yǎng)，五臟六腑之陰都依靠腎陰來滋生。本病病程長，呈慢性遷延型，久病則陰陽俱損，故以腎陰陽兩虛為多見。

魏克民教授從醫(yī)60余年，主要研究領(lǐng)域是AA，他研發(fā)的葉綠素銅鈉和生血寧讓許多AA患者獲益[12]。他在長期的臨床實踐中推出“三黃三仙湯”的經(jīng)驗方，取其“健脾補腎，益氣養(yǎng)血”之功效[13]，可以提高AA治療有效率[14-15]，其處方簡潔，配伍得法，用藥精當(dāng)，乃溫腎健脾，益氣生血之方，可滋陰溫陽，生血止血。方中黃芪補氣，“氣為血之帥，血為氣之母”，補血先補氣，補氣以生血、行血、攝血，仙鶴草補虛止血，兩者收斂補虛，共同增強人體正氣;仙茅、仙靈脾性熱，溫補尤甚，為溫腎壯陽之品，腎得溫煦則精血可生，研究表明，仙靈脾能促進再生障礙性貧血小鼠骨髓間充質(zhì)干細胞的分化增殖[16];黃精益氣養(yǎng)陰、平補脾腎;仙鶴草苦澀，性平，功用止血、解毒、補虛，治貧血衰弱，精力萎頓，脫力勞傷。加上黃芩清熱止血，佐制仙茅、仙靈脾之溫燥。全方補中有瀉，補瀉兼施。江硯等[17]采用三黃三仙湯治療再生障礙性貧血小鼠骨髓間充質(zhì)干細胞的作用研究顯示，三黃三仙湯能升高模型小鼠的外周血細胞的計數(shù)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，黃芪、黃精、仙茅、仙靈脾等均具有刺激骨髓造血及提高機體免疫功能的作用[18-21]。臨床上常以此方為基礎(chǔ)，加減應(yīng)用。

本研究在門診長期隨診中發(fā)現(xiàn)三黃三仙湯治療腎陰陽型AA患者效果顯著，能長期改善患者生存質(zhì)量，本研究在60例腎陰陽兩虛型NSAA患者中觀察到服用三黃三仙湯均6個月以上，除有10例不能納入統(tǒng)計，50例患者中，基本治愈1例，緩解12例，明顯進步29例，總有效率達84.00%，40例對照組納入統(tǒng)計的32例中緩解7例，明顯進步11例，有效率為56.25%，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。在治療組有效病例中，骨髓增生程度也有明顯改善。兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較，三黃三仙湯組癥候改善更顯著，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。三黃三仙湯能明顯改善患者的頭暈、乏力、心悸胸悶、肢冷等癥狀，氣血調(diào)和，雖然血細胞恢復(fù)的時間一般要半年以上，才有明顯療效，但癥狀的改善會先于實驗室指標(biāo)的改善，這也是中醫(yī)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的精妙所在。

本研究收集的NSAA的患者，病情相對不重，都沒有使用環(huán)孢菌素。病例未經(jīng)嚴(yán)格的隨機對照，結(jié)果可能存在一定的偏差。在以后的臨床工作中筆者會繼續(xù)使用魏克民教授在腎陰陽兩虛型NSAA方面的經(jīng)驗方三黃三仙湯，不斷擴大病例數(shù)，總結(jié)經(jīng)驗，并向大家進行推廣。同時在一些具體病例中進行方劑加減，以更突出其后臨床效應(yīng)。

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（收稿日期：2020-08-28）