免疫抑制劑聯(lián)合中藥治療兒童再生障礙性貧血的臨床效果

張娟++李建廠

[摘要]目的 探討免疫抑制劑聯(lián)合中藥補腎益髓方治療兒童再生障礙性貧血的臨床效果和對外周血象免疫因子的影響。方法 選取2014年1月～2015年5月在濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院治療的60例再生障礙性貧血患兒，隨機(jī)分為治療組和對照組，各30例。對照組給予免疫抑制劑治療，治療組在其基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥補腎益髓方治療。6個月后，對比兩組的臨床效果及患兒的外周血象、淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3+CD56+細(xì)胞及CD4+/CD8+比值）的水平。結(jié)果 治療組總有效率為86.67%，高于對照組的70.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組患兒的血紅蛋白、白細(xì)胞、血小板和淋巴細(xì)胞亞群水平均有所提高，兩組患兒淋巴細(xì)胞亞群均恢復(fù)到正常水平，與正常健康值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；且治療后治療組各指標(biāo)水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 免疫抑制劑聯(lián)合中藥補腎益髓方治療兒童再生障礙性貧血較單純應(yīng)用免疫抑制劑具有更好的臨床療效，能夠有效調(diào)節(jié)患兒機(jī)體的免疫反應(yīng)，促進(jìn)骨髓造血功能，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]免疫抑制劑；中藥；兒童；再生障礙性貧血

[中圖分類號] R725.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）02（a）-0119-04

[Abstract]Objective To explore the clinical effect of immunosuppressor combined with Bushen Yisui decoction in the treatment of children with aplastic anemia and its influence on peripheral hemogram immune factors.Methods Sixty children with aplastic anemia treated in Affiliated Hospital of Binzhou Medical University from January 2014 to May 2015 were selected and randomly divided into treatment group and control group，wtih 30 cases in each group.In the control group，immunosuppressor therapy was used，while in the treatment group，Bushen Yisui decoction was added.After 6-months treatment，the clinical efficacy，the levels of peripheral hemogram and lymphocyte subsets（CD3+，CD3+CD4+，CD3+CD8+，CD3+CD56+ and CD4+/CD8+）were compared between the two groups.Results The total effective rate was 86.67% in the treatment group and 70.00% in the control group，and the difference was statistically significant（P<0.05）.The levels of Hb，WBC，PLT and lymphocyte subsets（CD3+，CD3+CD4+，CD3+CD8+，CD3+CD56+ and CD4+/CD8+）were all increased；The levels of CD3+，CD3+CD4+，CD3+CD8+，CD3+CD56+ and CD4+/CD8+ in both groups were recovered to be normal and had no statistical difference compared with that in the healthy individuals（P>0.05）；the levels of all indexs in the treatment group after treatment were higher than those in the control group，and the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion The effect of combination of immunosuppressant and traditional Chinese medicine Bushen Yisui decoction in children with aplastic anemia is better than immunosuppressor alone.It can effectively improve the immune response in children and promote the hematopoietic function，and it′s worthy of clinical application and promotion.

[Key words]Immunosuppressor；Traditional Chinese medicine；Child；Aplastic anemia

再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）簡稱再障，是比較常見且嚴(yán)重的兒童血液系統(tǒng)疾病之一，由于多種原因?qū)е鹿撬栉h(huán)境破壞和造血干細(xì)胞功能受損，引起骨髓造血功能障礙。近年我國再障發(fā)病率越來越高，西醫(yī)治療以免疫抑制劑及雄激素治療為主，治療有效率為60%左右，治療后3年隨訪總生存率為65%～70%，有關(guān)學(xué)者一直嘗試采用中西醫(yī)結(jié)合的辦法對再障進(jìn)行治療。祖國醫(yī)學(xué)無“再障”之病名，其臨床表現(xiàn)與古籍所載“虛勞”“骨勞”“血證”“血枯”等證的表現(xiàn)類似，中醫(yī)結(jié)合再障發(fā)病特點，將其命名為“慢性髓勞”，為多數(shù)醫(yī)家所認(rèn)同[1]。臨床上多認(rèn)為腎虛為其發(fā)病主要病機(jī)，臨床也多以補腎為主要治療原則，結(jié)合再障患者氣血虧虛的特點，中醫(yī)認(rèn)為治療上宜以補腎健脾、益氣養(yǎng)血為主要原則，補腎益髓方由此而成，本研究采用免疫抑制劑聯(lián)合中藥補腎益髓方治療兒童再障，探討其臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1對象與方法

1.1對象

選取我院2014年1月～2015年5月收治的60例再障患兒，診斷符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)（第3版）》[2]中慢性再障的診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)癥候診斷以《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》為標(biāo)準(zhǔn)[3]。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組，治療組30例，其中男16例，女14例，平均年齡（6.34±2.64）歲，平均病程（9.32±6.35）個月；對照組30例，其中男18例，女12例，平均年齡（6.98±3.07）歲，平均病程（10.12±6.98）個月。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)實施，患者均知情同意。兩組患者的性別、年齡和病程比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2治療方法

對照組：采用免疫抑制劑治療。給予抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG），3 mg/（kg·d），稀釋500 ml后，靜脈滴注12～18 h，連續(xù)5 d；環(huán)孢素A（CsA），5～8 mg/（kg·d），分2次口服，定時監(jiān)控血藥濃度，根據(jù)血藥濃度調(diào)整CsA的劑量，整個治療過程持續(xù)6個月。治療組：在采用免疫抑制劑治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合補腎益髓方加減治療，方劑組成：生曬參6 g、阿膠3 g、熟地10 g、當(dāng)歸6 g、山藥6 g、山茱萸6 g、白術(shù)6 g、黃芪6 g、茯苓6 g、菟絲子10 g、枸杞子10 g、巴戟天6 g、女貞子9 g、牛膝9 g、墨旱蓮9 g。劑量要根據(jù)患兒具體癥狀及身體狀況適當(dāng)加減，1劑/d，可以分3次服用，療程為6個月。

1.3療效評價標(biāo)準(zhǔn)和觀察指標(biāo)

1.3.1療效評價標(biāo)準(zhǔn) 基本治愈：貧血和出血消失，血紅蛋白達(dá)120 g/L（<6歲者達(dá)110 g/L）；白細(xì)胞達(dá)4.0×109/L；血小板達(dá)80×109/L；隨訪1年以上無復(fù)發(fā)。緩解：貧血和出血消失，血紅蛋白達(dá)120 g/L（<6歲者達(dá)110 g/L）；白細(xì)胞達(dá)3.5×109/L；血小板有一定程度增加；隨訪3個月以上病情穩(wěn)定或繼續(xù)進(jìn)步。進(jìn)步：貧血和出血明顯好轉(zhuǎn)，不需要輸血；血紅蛋白較治療前增加30 g/L以上，并能維持3個月以上。無效：經(jīng)正規(guī)治療無明顯進(jìn)步。本研究將基本治愈、緩解和進(jìn)步計入總有效[4]。

1.3.2觀察指標(biāo) 治療前后對患者常規(guī)檢查，采用流式細(xì)胞儀檢測外周血象和淋巴細(xì)胞亞群，觀察兩組治療前后血紅蛋白、血小板、白細(xì)胞計數(shù)等，淋巴細(xì)胞亞群主要檢測CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3+CD56+細(xì)胞及CD4+/CD8+比值。依據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)（第3版）》[2]，同時參考2007年全國小兒血液與腫瘤學(xué)術(shù)會議提出的《小兒再生障礙性貧血診療建議》[5]制定本研究療效標(biāo)準(zhǔn)。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患兒臨床效果的比較

治療6個月后，治療組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.136，P<0.05）（表1）。

2.2兩組患兒治療前后外周血象的比較

治療前治療組和對照組患兒的Hb、WBC、PLT水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后治療組和對照組患兒的Hb、WBC、PLT水平均比治療前所有提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且治療組各指標(biāo)水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.3兩組患兒治療前后外周血液淋巴細(xì)胞亞群的比較

治療前兩組患兒的CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3+CD56+細(xì)胞及CD4+/CD8+比值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），且以上指標(biāo)均低于正常健康值，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后兩組患兒的各項指標(biāo)均有所改善并恢復(fù)到正常水平，與同組治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），與正常健康值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），且治療組各指標(biāo)水平優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

3討論

再障是化學(xué)、物理、生物等多種原因所導(dǎo)致的骨髓造血功能衰竭和全血細(xì)胞減少性疾病，其主要臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性貧血、出血和反復(fù)感染。其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，現(xiàn)代相關(guān)研究普遍認(rèn)為，Th1細(xì)胞和CD8+細(xì)胞過度增值活化分泌細(xì)胞因子損傷造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞，同時間充質(zhì)干細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞及早期造血生長因子水平的下降使機(jī)體免疫調(diào)節(jié)和支持造血的能力下降所致[6-7]。多數(shù)再障患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群的結(jié)構(gòu)分布出現(xiàn)異常，王成紅等[8]研究表明，再障患者的CD4+、CD4+/CD8+水平明顯低于健康人員的平均值，CD8+顯著高于正常健康值，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，認(rèn)為再障患者在發(fā)病過程中同時有細(xì)胞免疫功能障礙和體液免疫機(jī)制異常，而且其變化與疾病緩急程度呈正相關(guān)。張婧瑤等[9]等研究結(jié)果顯示再障患者T細(xì)胞亞群比值失衡，與正常對照組比較，Tc1、Tc1/Tc2、CD3+CD8+CD28+、CD8+CD45+RO+顯著升高，CD8+過表達(dá)，T細(xì)胞活化比例增加，引發(fā)細(xì)胞凋亡亢進(jìn)而導(dǎo)致骨髓衰竭。本研究結(jié)果顯示與正常健康值比較，治療前CD3+CD4+、CD3+CD56+細(xì)胞及CD4+CD8+比值顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

目前對再障的治療策略主要是造血干細(xì)胞移植免疫重建、免疫治療或者雄激素治療，在我國由于經(jīng)濟(jì)原因和大部分患者難以找到合適的HLA相匹配的貢獻(xiàn)者，免疫抑制療法成為再障患兒的首選治療方法。再者根據(jù)歐洲骨髓移植協(xié)作組織的研究數(shù)據(jù)表明，HLA相匹配的再障患者移植5年生存率為80%，目前聯(lián)合應(yīng)用抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白和環(huán)孢素免疫抑制劑治療總體生存率約為75%，可見兩者療效差異并不明顯[10]。國內(nèi)報告的抗胸腺球蛋白聯(lián)合環(huán)孢素治療兒童再障有效率為75%～80%[11]，本研究結(jié)果對照組總有效率為70%。盡管免疫抑制療法對再障的治療取得了很大的進(jìn)步，但是目前仍有相當(dāng)一部分患兒對免疫抑制療法反應(yīng)不佳，有學(xué)者從中醫(yī)中藥角度聯(lián)合用藥取得良好效果，中醫(yī)認(rèn)為再障屬于中醫(yī)學(xué)“虛勞”“血證”等范疇，脾腎虧虛，腎精虧虛，為再障發(fā)病的主要病機(jī)，所以治療上宜以補腎健脾、益氣養(yǎng)血為主要原則，補腎益髓方由此而成。古語有云“治病必求于本”，補腎益髓方以補腎健脾為基本原則，取無比山藥丸補腎健脾之功，輔以歸脾湯以健脾益氣，二至丸以補腎滋陰，三方化裁，結(jié)合慢性再障以氣血虧虛為主要表現(xiàn)的特點，加用生曬參及阿膠以增強(qiáng)補氣補血之功效。方中生曬參大補久虛之元氣，阿膠滋陰補血，氣血同補，共為君藥；山藥補脾養(yǎng)胃、補腎攝精，當(dāng)歸養(yǎng)血填精益髓；黃芪益氣健脾補中，女貞子滋腎陰益精，共為臣藥；佐以白術(shù)、茯苓健脾化濕，山茱萸、菟絲子補腎固精，熟地、墨旱蓮滋腎陰，枸杞子、巴戟天溫腎陽；使以牛膝引藥入腎，同時兼具補腎健骨之功，全方共湊補腎健脾，益氣養(yǎng)血之功效。孫風(fēng)等[12]應(yīng)用中藥補髓生血顆粒來治療再障，結(jié)果顯示治療后慢性再障患者Th17細(xì)胞、IL-23和IL-23p19 mRNA表達(dá)水平較治療前均下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），補髓生血顆粒通過下調(diào)Th17細(xì)胞、IL-23和IL-23p19 mRNA表達(dá)水平以調(diào)整異常的免疫反應(yīng)，進(jìn)而恢復(fù)骨髓的造血功能，以達(dá)到治療慢性再障的目的。王林中等[13]運用扶正補血顆粒聯(lián)合免疫抑制療法治療再障患者44例，結(jié)果顯示可以促進(jìn)患兒造血功能恢復(fù)，降低免疫因子水平，療效優(yōu)于單獨采用免疫抑制劑。還有運用雄激素聯(lián)合免疫抑制劑[14]、臍血移植聯(lián)合免疫抑制劑[15-16]、常規(guī)用藥聯(lián)合免疫抑制劑[17]治療再障均取得了一定效果。本研究運用了免疫抑制劑聯(lián)合補腎益髓方，中西醫(yī)結(jié)合之方法，結(jié)果提示治療組患兒的臨床效果、外周血象變化及外周血液淋巴細(xì)胞亞群水平等方面均優(yōu)于對照組，可見補腎益髓方不僅可以提高再障患兒的臨床療效，還有利于降低免疫細(xì)胞水平。

綜上所述，免疫抑制劑聯(lián)合中藥補腎益髓方治療兒童再障，可以有效地調(diào)節(jié)患兒機(jī)體免疫系統(tǒng)，促進(jìn)骨髓造血功能的恢復(fù)，臨床療效優(yōu)于單獨使用免疫抑制劑。進(jìn)一步評估中西醫(yī)結(jié)合治療再障的臨床效果，需要大樣本多中心研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1]張宇，張翔，葉寶東，等.再生障礙性貧血中醫(yī)證治思路概述[J].中醫(yī)雜志，2014，55（1）：73-75.

[2]張之南，沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)-第3版[M].北京：科學(xué)出版社，2007.

[3]陸再英，鐘南山.內(nèi)科學(xué)[M].7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2012.

[4]陳鮮琳，毛選教.補腎活血通絡(luò)方聯(lián)合免疫抑制劑治療兒童再生障礙性貧血臨床觀察及對免疫因子的影響研究[J].中醫(yī)兒科學(xué)雜志，2016，12（4）：38-41.

[5]謝曉恬，應(yīng)大明.小兒再生障礙性貧血診療建議（討論稿）[A]//全國小兒血液與腫瘤學(xué)術(shù)會議[C].2007.

[6]王西閣，曹祎明，王曉格.CD4+CD25int/highCD127low調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在再生障礙性貧血換種的檢測及意義[J].中國當(dāng)代兒科雜志，2011，13（4）：292-295.

[7]趙芬英，徐曉軍，宋華，等.兒童再生障礙性貧血免疫抑制劑治療療效及相關(guān)因素分析[J].中國當(dāng)代兒科雜志，2012， 14（8）：567-570.

[8]王成紅，姚晨姣，唐雪元，等.再障患者血清IL-2、TNF-α、IFN-γ和外周血T淋巴細(xì)胞亞群變化研究[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2012，12（36）：7077-7079.

[9]張婧瑤，許紅志，尹冬梅，等.再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征、急性髓系白血病患者CD8+T細(xì)胞亞群的變化及臨床意義[J].中國實驗血液學(xué)雜志，2013，21（1）：203-208.

[10]Passweg JR，Marsh JC.Aplastic anemia：first-line treatment by immunosuppression and sibling marrow transplantation[J].Hematology，2010，2010（1）：36-42.

[11]王穎超，殷楚云，馮磊，等.免疫抑制療法治療兒童再生障礙性貧血療效分析[J].中國當(dāng)代兒科雜志，2012，14（1）：33-37.

[12]孫風(fēng)，雍彥禮，王金環(huán)，等.補髓生血顆粒治療慢性再生障礙性貧血的療效及對Th17細(xì)胞和IL-23的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016，36（7）：885-886.

[13]王林中，王莉，皮巧娟.扶正補血顆粒聯(lián)合免疫抑制療法治療兒童再生障礙性貧血患者的免疫因子變化及臨床療效研究[J].中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志（電子版），2016，11（2）：32-36.

[14]席壯新，吳天勤.雄激素聯(lián)合免疫抑制劑治療再生障礙性貧血患者的價值分析[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2014，20（11）：1512-1514.

[15]余喆，周芳，劉希民，等.免疫抑制劑聯(lián)合臍血治療重型再生障礙性貧血的機(jī)制及臨床研究[J].臨床血液學(xué)雜志，2014，27（9）：770-775.

[16]宗晶，邵琰.免疫抑制劑聯(lián)合臍血治療兒童再生障礙性貧血的護(hù)理[J].護(hù)理研究，2014，28（9B）：3300-3301.

[17]汪靖，張利華，熊蓓.聯(lián)合免疫抑制治療兒童難治型再生障礙性貧血的療效觀察[J].河北醫(yī)藥，2014，36（1）：67-68.

（收稿日期：2016-12-23 本文編輯：任 念）