從藥品質(zhì)量控制到制劑創(chuàng)新：新的機(jī)遇與挑戰(zhàn)

王霞

進(jìn)入21世紀(jì)，我們的醫(yī)藥工業(yè)整體發(fā)展形勢(shì)喜人。據(jù)中國(guó)藥學(xué)會(huì)不完全統(tǒng)計(jì)，我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)產(chǎn)值已超過GDP的4%，可見醫(yī)藥產(chǎn)品除了治病救人，也在國(guó)民經(jīng)濟(jì)發(fā)展中占有重要的位置，藥政管理部門也分別從藥品質(zhì)量管理、制劑創(chuàng)新以及新分子實(shí)體發(fā)現(xiàn)等不同層次加強(qiáng)了管理。近日，本刊記者就關(guān)于從藥品質(zhì)量控制到制劑創(chuàng)新面臨的新的機(jī)遇與挑戰(zhàn)等話題，采訪了哈爾濱醫(yī)科大學(xué)大慶校區(qū)藥學(xué)院副院長(zhǎng)、藥劑教研室主任彭海生教授。

從產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整看待一致性評(píng)價(jià)

藥品作為特殊商品，其有效性與安全性同樣重要，不可偏廢。據(jù)了解，目前固體制劑的一致性評(píng)價(jià)已經(jīng)取得共識(shí)，藥品生產(chǎn)企業(yè)已由觀望轉(zhuǎn)為積極作為，積極配合政策的落實(shí)。近年來，國(guó)內(nèi)的藥物研發(fā)能力取得較大進(jìn)步，對(duì)藥品質(zhì)量控制的水平不斷提高。率先出臺(tái)的政策當(dāng)然是從應(yīng)用面廣、出現(xiàn)問題多的固體制劑入手。行業(yè)大數(shù)據(jù)表明，固體制劑在不同企業(yè)、不同批次間指標(biāo)參數(shù)波動(dòng)較大，療效與安全性難以保證。因此，國(guó)家食品藥品管理部門明確要求那些“相同企業(yè)、不同批次”“不同企業(yè)、不同批次”的口服固體制劑要在三個(gè)水平上達(dá)到一致，即藥學(xué)等效、生物學(xué)等效及臨床療效等效。

彭海生教授對(duì)此介紹說，三個(gè)層次各不相同。對(duì)于生產(chǎn)企業(yè)而言，最為容易實(shí)現(xiàn)的是藥學(xué)等效。即便是最容易的藥學(xué)等效，也存在諸多挑戰(zhàn)。它受到包括活性物質(zhì)（API）的純度、晶型及有關(guān)物質(zhì)種類及殘留量、所選輔料的純度、雜質(zhì)含量、制劑工藝參數(shù)及成型設(shè)備的影響。因此，簡(jiǎn)單的藥學(xué)等效要基于藥企、輔料生產(chǎn)廠家、制劑設(shè)備等諸多因素的限制。最難的臨床等效就必須考慮到患者的個(gè)體因素，雖然不能過于悲觀地說每個(gè)患者情況各不相同，但可以明確的是，患者遺傳背景、體征、病情存在差異，這給臨床等效評(píng)價(jià)帶來了一定的挑戰(zhàn)。有很大比例的病人需要聯(lián)合用藥，這進(jìn)一步增強(qiáng)了評(píng)價(jià)的困難。一致性評(píng)價(jià)將會(huì)帶動(dòng)原料藥生產(chǎn)企業(yè)、輔料生產(chǎn)廠家以及制劑設(shè)備公司加大投入，推陳出新，共同完成口服固體制劑一致性的目標(biāo)。

他還認(rèn)為，從群眾的角度講，一致性是個(gè)起碼的要求，但對(duì)企業(yè)而言，卻是巨大的投入。從發(fā)展的角度看，這又是不得不為的、時(shí)代發(fā)展的必然趨勢(shì)，總不能讓老百姓稀里糊涂地吃些不治病的糖丸安慰自己吧。在國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)如此激烈的今天，簡(jiǎn)單依賴鋪天蓋地的廣告進(jìn)行夸大其詞的宣傳，儼然已成為過去；遵照規(guī)律、實(shí)事求是，才符合事物發(fā)展規(guī)律。

精準(zhǔn)醫(yī)療需要依托制劑創(chuàng)新

隨著精準(zhǔn)醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，人們也逐漸認(rèn)識(shí)到靶向制劑的重要性，其觀念已由過去的簡(jiǎn)單重視發(fā)現(xiàn)新的活性分子轉(zhuǎn)變到給藥系統(tǒng)的研制工作中來。“十二·五”期間，國(guó)家根據(jù)科技的發(fā)展，提出了促進(jìn)生命科學(xué)各領(lǐng)域進(jìn)一步融合，加速利用生物技術(shù)與信息、材料、大數(shù)據(jù)分析等先進(jìn)手段助力藥物研發(fā)，為靶向藥物、細(xì)胞制劑、成像診斷、器械的研發(fā)提供支撐。靶向藥物已由基礎(chǔ)研究變成了現(xiàn)實(shí)產(chǎn)品，走進(jìn)了臨床應(yīng)用。然而，即便是靶向性非常明確的抗體藥物，在適應(yīng)癥方面也沒達(dá)到盡善盡美，藥物不良反應(yīng)依然嚴(yán)重存在。

彭海生教授表示，當(dāng)前，理想的藥物制劑還存在很大的發(fā)展空間，科研人員在起效時(shí)間、有效時(shí)程、釋藥空間（位置）上探索提升制劑創(chuàng)新的可行性。在起效時(shí)間上，又根據(jù)病情需要分為速效、延遲及擇時(shí)釋放。急救藥物需要快速釋放藥物，縮短藥物入血時(shí)間、及早達(dá)到治療濃度成為首要目的。通過優(yōu)選水溶性好、崩解快的輔料，采用先進(jìn)工藝進(jìn)行制劑成型可以加速藥物的溶解，縮短藥物發(fā)揮療效的時(shí)間，分散片主要是在釋藥速度方面做文章。考慮到一些疾病發(fā)生部位不在上消化道，而口服藥物又必須途經(jīng)胃及十二指腸，包衣輔料（如丙烯酸酯類）的出現(xiàn)為此鋪平了道路。

“除了考慮制劑本身的因素外，機(jī)體因素也是藥物制劑設(shè)計(jì)必須考慮的因素。以脂質(zhì)體為例，第一代普通脂質(zhì)體由于受到網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的清除作用，難以發(fā)揮療效?！?彭海生教授解釋說，為此，研究人員在脂質(zhì)體表面進(jìn)行了聚乙二醇（PEG）的修飾，延長(zhǎng)了藥物在體內(nèi)存在的時(shí)間，克服了巨噬細(xì)胞的吞噬清除作用，發(fā)揮了長(zhǎng)效作用，創(chuàng)造出一種長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體。該類納米制劑需要合成磷脂作為輔料，目前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)脂質(zhì)體企業(yè)主要依賴進(jìn)口，國(guó)內(nèi)尚無企業(yè)注冊(cè)該類輔料，市場(chǎng)嚴(yán)重依賴進(jìn)口，這嚴(yán)重制約了下一代靶向脂質(zhì)體的研發(fā)，它影響的不只是現(xiàn)有產(chǎn)品的生產(chǎn)，同樣制約著產(chǎn)業(yè)向更高水平發(fā)展。在二代脂質(zhì)體的生產(chǎn)過程中所需功能磷脂外，作為起始原料的功能性聚乙二醇同樣非常重要，市場(chǎng)也未見有藥用輔料批文的功能性聚乙二醇銷售。當(dāng)下開始實(shí)施的藥用輔料關(guān)聯(lián)審評(píng)，對(duì)于報(bào)批企業(yè)而言則進(jìn)一步提高了輔料的研發(fā)難度，盡管在安全性方面有了新的提高。

同時(shí)彭海生教授也指出，二代脂質(zhì)體僅僅解決了循環(huán)中存在時(shí)間長(zhǎng)短的問題，而更多的靶向機(jī)制卻未曾觸及。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，包括脂質(zhì)體在內(nèi)的第三代納米制劑將接近于臨床應(yīng)用。在進(jìn)入臨床應(yīng)用之前，需要回答的問題還非常多。比如，實(shí)現(xiàn)靶向制劑的機(jī)制是什么，不同的設(shè)計(jì)理念所需證明的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)問題又各不相同。不同的給藥途徑納米制劑面臨的科學(xué)問題也各不相同。四川大學(xué)的黃園教授設(shè)計(jì)了一種納米制劑，并在中國(guó)藥學(xué)會(huì)主辦的中國(guó)藥物制劑大會(huì)上報(bào)告了該制劑按照先后時(shí)間順序依次跨越親水性的胃腸道黏膜屏障和親脂性的腸上皮屏障，促進(jìn)了藥物的吸收利用；同樣，北京大學(xué)藥學(xué)部的張煊教授根據(jù)細(xì)胞攝取機(jī)制構(gòu)建了環(huán)境響應(yīng)的可伸縮折疊的雙靶納米載體，實(shí)現(xiàn)了高靶向、高攝取的目的。針對(duì)腫瘤耐藥機(jī)制，中國(guó)藥劑學(xué)委員會(huì)副主任委員呂萬良教授課題組一直致力于探索腫瘤耐藥形成機(jī)制，并針對(duì)靶點(diǎn)需要利用合理復(fù)方納米制劑，實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤多藥耐藥的目的，多篇高質(zhì)量的SCI文章發(fā)表在國(guó)際高水平雜志上，獲得了行業(yè)的普遍認(rèn)可。北京大學(xué)的張強(qiáng)教授，四川大學(xué)的何勤教授，復(fù)旦大學(xué)的陸偉躍教授、蔣新國(guó)教授、蔣晨教授等在提高難溶性藥物溶解度、藥物跨越組織屏障、藥物分子靶向機(jī)制等方面做出了貢獻(xiàn)，促進(jìn)了精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展。

納米技術(shù)促進(jìn)視蹤、

診斷、治療一體化

可視化，特別是微觀可視化一直是研究人員努力追求的目標(biāo)。原位腫瘤患者手術(shù)治療后復(fù)發(fā)的主要因素是腫瘤生長(zhǎng)邊界不清，難以實(shí)現(xiàn)全部切除，殘余的腫瘤細(xì)胞術(shù)后繼續(xù)惡變所致。臨床醫(yī)生特別希望能在可視情況下進(jìn)行腫瘤組織的摘除，以控制腫瘤的復(fù)發(fā)。這就需要有能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞的發(fā)光藥物，構(gòu)建清晰的腫瘤邊緣輪廓，輔助臨床醫(yī)生進(jìn)行手術(shù)。從治療的角度而言，人們也希望知道藥物分子到底在哪里，他的空間位置是否影響其療效發(fā)揮。過去人們以血中藥物濃度進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)房室模型分析，由于模型過于簡(jiǎn)單，擬合結(jié)果對(duì)臨床療效相關(guān)性有待加強(qiáng)，不能指明藥物分子的體內(nèi)行走路線，不利于新藥、制劑的創(chuàng)新研究。

彭海生教授介紹說，利用納米技術(shù)開展診療一體化是一個(gè)理想的方向。于是科學(xué)家們采用納米化技術(shù)試圖將熒光染料、金屬納米顆粒、量子點(diǎn)以及放射性核素等與藥物包裹到一個(gè)納米顆粒中，利用多種模式成像技術(shù)監(jiān)測(cè)藥物在體內(nèi)、細(xì)胞內(nèi)的行走路線進(jìn)行動(dòng)態(tài)分析。組織水平上，觀察藥物在疾病器官的分布、滯留時(shí)間，以此判斷藥物的體內(nèi)代謝行為；細(xì)胞水平上，監(jiān)測(cè)藥物在亞細(xì)胞器的分布與代謝動(dòng)力學(xué)規(guī)律。為此，還專門形成了一個(gè)高水平的SCI收錄期刊（Theranostics）報(bào)道研究人員在此方面取得的進(jìn)展。一些基礎(chǔ)研究的設(shè)備如Micro CT、小動(dòng)物光學(xué)成像系統(tǒng)、小動(dòng)物光聲系統(tǒng)等投入應(yīng)用，從形態(tài)結(jié)構(gòu)、流體到組織功能成像，步步深入。

“人們常說眼見為實(shí)，但成像結(jié)果的通病就是眼見未必是實(shí)，結(jié)果往往被單一的成像結(jié)果所掩蓋?！?彭海生教授解釋說，有時(shí)為了防止出現(xiàn)假陽性結(jié)果，往往需要多種成像技術(shù)同時(shí)應(yīng)用。多模式成像技術(shù)可以克服單一成像的弱點(diǎn)，是當(dāng)下的研究重點(diǎn)。2017年，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院的申寶忠教授帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)獲得了重大儀器專項(xiàng)支持，項(xiàng)目重點(diǎn)研究多種模式成像設(shè)備的研發(fā)，項(xiàng)目資助8500萬元，可見國(guó)家對(duì)診療領(lǐng)域的重視與扶持力度。通常而言，科學(xué)家希望納米載體粒度小，但是納米級(jí)別的顆粒載藥能力有限，同時(shí)由于納米材料的尺寸特征所限，光學(xué)分辨率限制了微觀領(lǐng)域的觀察，特別是納米制劑在細(xì)胞、細(xì)胞器水平的行為，往往得到一些似是而非的結(jié)果。在大體水平上，面臨的困難就是組織穿透能力問題。光學(xué)信號(hào)穿透組織后發(fā)生的衰減（包括散射和衍射）導(dǎo)致應(yīng)用受限，降低信號(hào)精度和觀察深度，基礎(chǔ)研究多以鼠等小動(dòng)物進(jìn)行就是這個(gè)原因。

“對(duì)于患者而言，他們理解的靶向藥物是只殺敵人的，這實(shí)際是個(gè)夢(mèng)想，也是個(gè)誤區(qū)?！?彭海生教授進(jìn)一步指出，靶向性只是一個(gè)相對(duì)而言的概念，它永無止境?？茖W(xué)家依據(jù)已有的受體理論、抗體-抗原結(jié)合理論、酶-底物理論設(shè)計(jì)靶向制劑，取得了一些可喜的結(jié)果，但還不理想。因此，他們想到的是利用雙靶、多靶，進(jìn)一步提高靶向性。這就需要一個(gè)前提，目標(biāo)細(xì)胞需要具備雙靶、多靶的差異性物質(zhì)基礎(chǔ)，簡(jiǎn)單地羅列靶分子未必能實(shí)現(xiàn)設(shè)計(jì)者的初衷；而無論脂質(zhì)體、膠束或者其他納米載體，要想實(shí)現(xiàn)靶向性，載體表面靶分子修飾是一個(gè)需要共同面對(duì)的問題。這里就不得不談一下連接分子（Linker），常用的當(dāng)然是聚乙二醇分子。聚乙二醇分子具有親水性，起到抑制巨噬細(xì)胞清除作用的同時(shí)，又可以作為連接分子發(fā)揮功能。為簡(jiǎn)化科研，合成了一些具備點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)（Click Reaction）的功能性連接分子。他們將表面修飾限制在生物學(xué)可接受的范圍之內(nèi)，不過多影響細(xì)胞生理行為。但僅此一點(diǎn)，也還未見相對(duì)完善系統(tǒng)的研究報(bào)道。將來假如靶向納米載體進(jìn)入臨床應(yīng)用，構(gòu)建他們所需的各類輔料必須經(jīng)過系統(tǒng)研究，逐步獲得注冊(cè)、批準(zhǔn)應(yīng)用才可，那么最有希望的功能性聚乙二醇類輔料應(yīng)該放在首位，盡管現(xiàn)在政策還有些謹(jǐn)慎保守。

靶向制劑面臨的機(jī)遇與挑戰(zhàn)

彭海生教授表示，當(dāng)前，在已知基因背景的情況下，精準(zhǔn)醫(yī)療能夠做到有的放矢、日益精準(zhǔn)。作為治療的主要介質(zhì)，納米藥物必然大展身手。然而，在靶向納米制劑進(jìn)入臨床應(yīng)用前，有大量的科學(xué)問題需要回答。首先，納米藥物進(jìn)入機(jī)體后，有哪些意想不到的、尚未引起注意到的事件發(fā)生？對(duì)于機(jī)體的免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等等的影響是什么樣的？長(zhǎng)期靶組織蓄積會(huì)不會(huì)導(dǎo)致新的病變？其次，進(jìn)行靶向制劑優(yōu)化的原則是什么？如何設(shè)計(jì)載體的表面分子以增強(qiáng)靶向能力？多種靶分子間是否存在相互干涉？而且這種干涉是否會(huì)帶來新的問題，目前還未見相關(guān)報(bào)道。再次，科研人員一直在依據(jù)已有的受體理論等相關(guān)學(xué)說設(shè)計(jì)新的靶向制劑，也一定程度上解決了靶向性問題；但這種設(shè)計(jì)還是一種靜態(tài)設(shè)計(jì)，沒能考慮生物體的動(dòng)態(tài)因素，特別是未能將微觀的細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)、宏觀的機(jī)體網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)考慮進(jìn)來。簡(jiǎn)單地講，在給藥之前所有的假設(shè)還都成立，而在給藥之后由于宏觀調(diào)節(jié)、微觀反應(yīng)微環(huán)境發(fā)生了改變，靶向性、治療效果可能發(fā)生了尚未掌握的變化，如何將這些變化考慮到設(shè)計(jì)之中，也是一個(gè)挑戰(zhàn)。最后，盡管靶向制劑是人們夢(mèng)寐以求的方向，但從用藥經(jīng)濟(jì)學(xué)考慮靶向制劑，由于制備工藝復(fù)雜，考慮因素多，必然導(dǎo)致成本高昂，這對(duì)研發(fā)者、生產(chǎn)企業(yè)都負(fù)擔(dān)較大，而這一切必然由消費(fèi)者來承擔(dān)，不可避免地限制了普通消費(fèi)者的使用。因此，如何簡(jiǎn)化制備工藝條件，化繁為簡(jiǎn)則更是難能可貴的希望。

彭海生教授還建議理工醫(yī)藥結(jié)合，促進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)療。他認(rèn)為制劑創(chuàng)新已經(jīng)嚴(yán)重依賴多學(xué)科的發(fā)展，精準(zhǔn)醫(yī)療同樣離不開制劑創(chuàng)新。他介紹說，由哈爾濱工業(yè)大學(xué)曹文武教授、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科主任田野教授發(fā)起的理工醫(yī)交叉學(xué)術(shù)會(huì)議已經(jīng)舉辦了8屆，最近一屆在2017年1月7日由哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬四院承辦，與會(huì)專家層級(jí)不斷提高，交流內(nèi)容也更為深入。會(huì)上報(bào)道了利用光、聲手段實(shí)現(xiàn)腫瘤、動(dòng)脈硬化斑塊的有效精準(zhǔn)治療。同時(shí)，廈門大學(xué)等不同高校、臨床醫(yī)生報(bào)告了儀器設(shè)備研發(fā)、光（聲）敏劑的研發(fā)進(jìn)展。一些臨床醫(yī)生也報(bào)道了光（聲）動(dòng)力治療的臨床病例，取得了意想不到的結(jié)果。遺憾的是，會(huì)議缺乏更多的藥學(xué)專家，還未見關(guān)注光（聲）敏劑作用機(jī)理的報(bào)道，對(duì)于聲敏劑的作用機(jī)制還處于假想階段，以致于無法設(shè)計(jì)、優(yōu)化新的臨床需要的光（聲）敏劑。盡管光（聲）治療在臨床治療腫瘤、動(dòng)脈硬化斑塊上獲得了較好效果，但是，光（聲）敏劑的體內(nèi)代謝規(guī)律意味著同樣會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)，依托定向暴露光、聲，可以減小不良反應(yīng)，但并不理想。因此，利用制劑技術(shù)開發(fā)靶向光（聲）敏劑特別值得深入研究。

專家簡(jiǎn)介

彭海生，神經(jīng)生物學(xué)博士，心血管藥理學(xué)、材料學(xué)博士后，藥劑學(xué)教授，碩士研究生導(dǎo)師，現(xiàn)任哈爾濱醫(yī)科大學(xué)大慶校區(qū)藥學(xué)院副書記、副院長(zhǎng)、藥劑教研室主任。系國(guó)家自然基金委員會(huì)評(píng)審專家、國(guó)際控釋協(xié)會(huì)會(huì)員、中國(guó)神經(jīng)科學(xué)會(huì)會(huì)員、教育部學(xué)位中心函審專家，黑龍江省重大項(xiàng)目評(píng)審專家、黑龍江省藥理學(xué)會(huì)會(huì)員，大慶市“十三·五”生物類、科技類規(guī)劃評(píng)審專家；2013年入選大慶市高端人才庫、大慶藥學(xué)會(huì)理事。曾先后到北京大學(xué)藥學(xué)院、美國(guó)艾奧瓦州立大訪問學(xué)習(xí)。主持國(guó)家自然基金、省自然重點(diǎn)基金課題17項(xiàng)，共發(fā)表科研論文65篇，其中26篇發(fā)表在SCI收錄雜志上，被引用大于500次?，F(xiàn)為多家國(guó)際期刊編委。先后獲伏立康唑、米格列奈等5項(xiàng)三類新藥臨床批件；其中鹽酸舍曲林已經(jīng)上市，合作企業(yè)獲得了良好的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。獲省市自然科學(xué)學(xué)術(shù)成果獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)9項(xiàng)；主（參）編《藥物制劑技術(shù)》等教材、著作5部。為多家國(guó)際期刊審稿人。獲哈醫(yī)大優(yōu)秀教師、大慶市火炬突擊手、哈醫(yī)大優(yōu)秀黨員、大慶市優(yōu)秀科技工作者、大慶市青年科技獎(jiǎng)等多項(xiàng)榮譽(yù)稱號(hào)。