顧方韻++高金金++侯麗輝

[摘要]多囊卵巢綜合征（PCOS）是最常見(jiàn)的女性內(nèi)分泌失調(diào)疾病，是導(dǎo)致育齡婦女月經(jīng)失調(diào)和不孕的常見(jiàn)原因，遺傳和內(nèi)分泌因素在PCOS發(fā)病中起關(guān)鍵作用。PCOS患者低孕酮水平使得免疫系統(tǒng)過(guò)度刺激導(dǎo)致產(chǎn)生更多的雌激素，繼而產(chǎn)生多種自身抗體。在PCOS患者中發(fā)現(xiàn)不同的抗體，例如抗核抗體（ANA）、抗卵巢抗體、抗精子抗體、抗胰島細(xì)胞抗體、抗甲狀腺抗體，這些抗體可能會(huì)影響患者的長(zhǎng)期治療，因此，PCOS患者本身不同的抗體水平為疾病的個(gè)性化治療帶來(lái)了新的啟示。

[關(guān)鍵詞]多囊卵巢綜合征；自身免疫性疾??；研究進(jìn)展

[中圖分類號(hào)] R711.75 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）02（a）-0023-04

[Abstract]Polycystic ovary syndrome （PCOS） is the most common female endocrine disorders disease，is a common cause of menstrual disorders and infertility in women of childbearing age.Genetic and endocrine factors play a key role in the pathogenesis of PCOS.Low progesterone levels in patients with PCOS lead to overstimulation of the immune system to produce more estrogen，resulting in a variety of autoantibodies.Different antibodies have been found in PCOS patients，for example，antinuclear antibodies （ANA），anti-thyroid antibodies，anti-sperm antibodies，anti-ovarian antibodies，anti-islet cell antibodies，but these antibodies could affect the long-term treatment of these patients，therefore，different levels of antibodies in patients with PCOS have brought new insights into the personalized treatment of diseases.

[Key words]Polycystic ovary syndrome；Autoimmune disease；Research progress

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是一種內(nèi)分泌代謝性疾病，臨床癥狀主要表現(xiàn)為胰島素抵抗、高雄激素血癥、排卵稀發(fā)或排卵中止等，至今尚未明確其具體病因。育齡女性月經(jīng)紊亂和婦女不孕的常見(jiàn)致病因素即為PCOS，發(fā)病率為5%～10%，嚴(yán)重影響婦女的生殖健康[1]。最近的研究顯示，PCOS患者異常的卵巢功能可能是因自身免疫而引起，提示患者自身產(chǎn)生的抗體，如抗卵巢抗體（anti-ovary antibody，AOAb）、抗精子抗體（anti-sperm antibody，ASAb）、抗胰島細(xì)胞抗體、抗甲狀腺抗體等，可能與PCOS的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[2]。本文將就此進(jìn)行綜述。

1自身免疫性疾病概述

自身免疫包括生理性和病理性自身免疫，是指針對(duì)機(jī)體自身組織細(xì)胞而產(chǎn)生的由機(jī)體免疫系統(tǒng)引發(fā)的免疫應(yīng)答現(xiàn)象。免疫耐受是指機(jī)體通常能“自我識(shí)別”其自身組織抗原，其產(chǎn)生的免疫應(yīng)答反應(yīng)通常較弱或者無(wú)免疫應(yīng)答產(chǎn)生的現(xiàn)象。當(dāng)某種病因損害了機(jī)體的自身耐受后會(huì)進(jìn)一步喪失其自身抗原的耐受性，導(dǎo)致其自身變異或交叉抗原、誘因接觸生理量超標(biāo)的隔離部位抗原、生理量自身抗原發(fā)生自免反應(yīng)，損傷其免疫系統(tǒng)，這種疾病被稱為自身免疫性疾病。該病譜型范圍廣泛，自身抗體多樣化。目前，與PCOS相關(guān)的自身抗體包括以下兩個(gè)方面。①非器官特異性自身抗體：包括抗磷脂抗體（APA）、抗DNA抗體、抗核抗體（ANA）等多種組織中都含有的抗體；②器官特異性自身抗體：包括ASAb、AOAb和抗甲狀腺抗體、抗平滑肌抗體等只存在于某些器官組織中的抗體。甲狀腺疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等與自身免疫過(guò)程密切相關(guān)。在婦產(chǎn)科，子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、子癇前期、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、惡性腫瘤、卵巢疾病如卵巢早衰等疾病也被證實(shí)與自身免疫相關(guān)聯(lián)[3]。

2 PCOS患者產(chǎn)生自身抗體機(jī)制

雌激素和孕激素的水平失衡是PCOS患者的一個(gè)重要特征，這可能是自身免疫抗體產(chǎn)生的誘因[4]。單獨(dú)的雌激素和孕激素對(duì)自身免疫性疾病產(chǎn)生不同影響。雌激素可通過(guò)對(duì)Th2細(xì)胞增加表達(dá)IL-4、單核細(xì)胞表達(dá)IL-1、T細(xì)胞表達(dá)IL-6和Th1細(xì)胞表達(dá)γ干擾素的上調(diào)，增強(qiáng)其自身免疫反應(yīng)[5]。其還分別通過(guò)對(duì)細(xì)胞因子TNF-α mRNA水平和TGFβ2 mRNA水平的升高和降低，相應(yīng)地產(chǎn)生促進(jìn)和抑制作用。孕激素有顯著的免疫抑制特性，其調(diào)控是基于孕激素核受體（NPR）和孕激素膜受體（MPR）在不同免疫細(xì)胞中的表達(dá)。孕激素促進(jìn)人體的Th2細(xì)胞發(fā)育，拮抗出現(xiàn)Th1細(xì)胞，從而有助于Th2的免疫反應(yīng)，但對(duì)Th1的應(yīng)答產(chǎn)生抑制作用；促進(jìn)合成B細(xì)胞的抗體，使得NK細(xì)胞被抑制，減弱了單核細(xì)胞的活性[6]。健康婦女排卵后孕激素水平升高，雌激素免疫刺激活性受到抑制，而PCOS患者由于稀發(fā)排卵或無(wú)排卵，導(dǎo)致孕激素水平低，雌激素和孕激素不平衡導(dǎo)致過(guò)度刺激免疫系統(tǒng)，引起自身免疫耐受終止，從而導(dǎo)致PCOS患者自身抗體的產(chǎn)生及病情的發(fā)展。

高雄激素血癥是PCOS的另一個(gè)重要特征，而自身免疫抗體的出現(xiàn)也可能是這一特征誘導(dǎo)作用的結(jié)果[7]。雌激素水平過(guò)高能加快體內(nèi)體液免疫的發(fā)生，雄激素可作用的免疫細(xì)胞有輔助細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞/抑制性細(xì)胞和B細(xì)胞[8]，其作用包括增加血液中的淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)T細(xì)胞功能，提高淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化能力，影響中性粒細(xì)胞的定向遷移和增加吞噬細(xì)胞吞噬的能力。雄激素也可通過(guò)影響細(xì)胞的細(xì)胞因子合成來(lái)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，自身免疫反應(yīng)與細(xì)胞因子間的復(fù)雜作用密切相關(guān)，其中睪酮可以使通過(guò)脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的IL-6增加7%～8%，而IL-6在自身免疫反應(yīng)過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用[9]。

PCOS患者的并發(fā)癥和體征也可能是其產(chǎn)生自身免疫性抗體的原因，如PCOS患者常見(jiàn)的并發(fā)癥抑郁癥[10]。有研究報(bào)道，抑郁狀態(tài)可影響機(jī)體免疫系統(tǒng)，引起免疫激活[11]。過(guò)量的腹部脂肪、中心性肥胖也可能是PCOS患者血清IL-6升高的原因[12]。

3 PCOS與自身免疫抗體

3.1 PCOS和ANA

ANA是對(duì)細(xì)胞核抗原具有不同特異性的自身抗體的總稱，針對(duì)身體任何器官、組織的自身免疫反應(yīng)均有可能產(chǎn)生ANA，自身抗體有助于疾病發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的判斷，對(duì)于該病的治療具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。ANA按靶抗原分子的分布及理化性質(zhì)的不同，可分為以下幾種。①抗DNA抗體：包括抗單鏈和抗雙鏈DNA抗體，前者為變性抗體，后者為天然抗體。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷中，抗雙鏈DNA抗體的特異性較強(qiáng)，在臨床上可作為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的敏感性指標(biāo)來(lái)指示其活動(dòng)性及預(yù)后。②抗組蛋白抗體：染色質(zhì)及核小體的結(jié)構(gòu)中都包含有組蛋白成分，后者可以在多種自身免疫性結(jié)締組織病中出現(xiàn)。③抗非組蛋白抗體：對(duì)診斷彌漫性結(jié)締組織病有重要意義的抗ENA抗體，是與雷諾現(xiàn)象、皮膚硬化等密切相關(guān)的抗著絲點(diǎn)抗體。④抗核仁抗體：與系統(tǒng)性硬化癥有關(guān)。⑤抗其他細(xì)胞成分抗體：如溶酶體、紡錘體、Vimentin等抗體。

鈕玉潔[13]的研究顯示，與對(duì)照組相比，PCOS患者在抗雙鏈DNA抗體和血清抗組蛋白抗體方面具有顯著差異，在ANA、抗核小體抗體、抗Sm抗體方面無(wú)顯著差異。Hefler-Frischmuth等[14]將109例PCOS患者與年齡匹配的109例健康女性的血清標(biāo)志物進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)PCOS患者抗組蛋白和血清抗雙鏈DNA抗體顯著升高。向躍蕓[15]的研究顯示，PCOS患者血清中ANA和抗雙鏈DNA抗體水平升高，這與Elguindy等[16]的研究結(jié)果一致。

3.2 PCOS與抗甲狀腺抗體

女性生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)與甲狀腺功能有關(guān)，2%～4%的育齡期女性會(huì)出現(xiàn)甲狀腺功能減退[17]，甲狀腺功能減退者可出現(xiàn)與PCOS相同或相似的臨床表現(xiàn)，如高雄激素血癥和稀發(fā)排卵，并且發(fā)生肥胖、糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)增高。甲狀腺功能減退最常見(jiàn)的致病因素即自身免疫性甲狀腺?。╝utoimmune thyroiditis disease，AITD）。AITD患者存在一個(gè)或多個(gè)甲狀腺自身抗體，其診斷可以通過(guò)促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）這三種甲狀腺抗體指標(biāo)進(jìn)行。

Garelli等[18]的研究顯示，約27%的PCOS患者會(huì)出現(xiàn)AITD，其發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)正常對(duì)照組的8%（P<0.001）；PCOS合并AITD患者中，伴有甲狀腺機(jī)能減退癥患者的比例大約為43%。德國(guó)有研究發(fā)現(xiàn)，PCOS組和對(duì)照組在年齡無(wú)明顯差異的情況下，前者的AITD患病率為后者的3倍，175例PCOS患者中確診為有甲狀腺自身抗體機(jī)和AITD患者的比例分別為26.9%、20.6%，診斷為Graves病的患者有2例[19]。Sirmans等[20]的研究顯示，168例對(duì)照組和175例PCOS組女性患者都保持正常的甲狀腺激素水平，但與對(duì)照組相比，PCOS組的TGAb、TPOAb、TSH水平明顯較高（P<0.05）。夏舟嵐等[21]的研究與Du等[22]的分析顯示相同結(jié)果，PCOS患者中AITD發(fā)生率、TSH水平、TPOAb陽(yáng)性率、TgAb陽(yáng)性率均顯著高于對(duì)照組；Kachuei等[23]的研究顯示，同對(duì)照組相比，PCOS組TPOAb水平在PCOS組中有明顯升高趨勢(shì)（P<0.05），但TgAb水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，AITD的發(fā)生率升高。

3.3 PCOS與其他自身免疫抗體

AOAb是一種以卵巢的卵母細(xì)胞、顆粒細(xì)胞、黃體細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞等胞質(zhì)成分為靶抗原的自身抗體。據(jù)報(bào)道，不孕癥婦女中AOAb的陽(yáng)性率為59.17%[24]，提示AOAb與不孕癥密切相關(guān)；而在PCOS研究中也發(fā)現(xiàn)了抗卵巢抗體的產(chǎn)生[25]。AOAb中有多種抗體成分，其對(duì)卵巢功能有多方面影響，包括使顆粒細(xì)胞變性壞死、卵泡內(nèi)膜細(xì)胞和黃體細(xì)胞內(nèi)固醇類物質(zhì)代謝障礙導(dǎo)致卵細(xì)胞內(nèi)類醋滴樣空泡增多等，影響雌、孕激素的產(chǎn)生，從而引起PCOS患者病情的發(fā)生或進(jìn)展。部分PCOS患者出現(xiàn)AOAb可能是由于其伴有1型糖尿病所引起，其也屬于自身免疫性疾病，卵巢的自身免疫功能和月經(jīng)都受其影響。但是，目前學(xué)術(shù)界并沒(méi)有確定AOAb與PCOS之間的因果關(guān)系。此外，報(bào)道顯示，PCOS患者中抗胰島細(xì)胞抗體檢出率達(dá)83%，抗胰島細(xì)胞抗體可用于檢測(cè)1型糖尿病[26]。李潭等[27]對(duì)166名PCOS不孕婦女與169名非PCOS不孕婦女進(jìn)行對(duì)比觀察，結(jié)果顯示，PCOS不孕癥婦女的ASAb、AOAb陽(yáng)性率高于非PCOS不孕婦女。

綜上所述，PCOS屬于一種慢性內(nèi)分泌紊亂綜合征，其涉及的器官和系統(tǒng)較多，且傳統(tǒng)婦科內(nèi)分泌范圍已經(jīng)難以覆蓋PCOS復(fù)雜的激素環(huán)境。目前，尚未明確自身免疫與PCOS疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后之間的相互作用關(guān)系，但PCOS患者自身抗體水平的不同，使其在臨床上通常被分為以下兩類：①PCOS合并其他確定診斷的自身免疫性疾病的相關(guān)癥狀，這類患者在治療方面首選專門治療相關(guān)疾病的科室，但患者受孕能力是否能通過(guò)這種治療加以改善還不能確定；②PCOS合并無(wú)自身免疫性疾病癥狀但伴隨自身抗體水平升高，這類患者不僅要做好相關(guān)自身免疫性疾病的預(yù)防工作，也要思考干預(yù)自身免疫反應(yīng)的相關(guān)措施是否對(duì)受孕能力有積極的改善效果。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Chen ZJ，Shi Y.Polycystic ovary syndrome[J].Front Med，2010，4（3）：280.

[2]Petríková J，Lazúrová I，Yehuda S.Polycystic ovary syndromeand autoimmunity[J].Eur J Intern Med，2010，21（5）：369.

[3]Petríková J，Lazúrová I.Ovarian failure and polycystic ovary syndrome[J].Autoimburekmun Rev，2012，11（7）：471-478.

[4]Escobar-Morreale HF，Luque-Ramrez M，Gonzalez F.Circulating inflammatory markers in polycystic ovary syndrome：a systematic review and meta analysis[J].Fertil Steril，2011，95（3）：1048-1058.

[5]Singh M，Chaudhry P，Asselin E.Bridging endometrial receptivityand implantation：network of hormones，cytokines，and growth factors[J].J Endocrinol，2011，210（1）：5-14.

[6]馬甜.孕激素在自身免疫疾病中的免疫調(diào)節(jié)作用[J].微生物學(xué)免疫學(xué)進(jìn)展，2015，43（2）：49-52.

[7]Nawrocka-Rutkowska J，Ciecwiez S，Marciniak A，et al.Insulin resietance assessment in patients with polycystic ovary syndrome using different diagnostic criteria impact of metformin treatment[J].Ann Agric Environ Med，2013，20（3）：528-532.

[8]Benten WP，Stephan C，Wunderlich F.B cell express intracellular but not surface receptors for testosterone and estradiol[J].Steroids，2002，67（7）：647-654.

[9]Oner H，Ozan E.Effects of gonadal hormones on thumus gland after bilateral ovaral ovariectomy and orchidectomy in rats[J].Arch Androl，2002，48（2）：115-126.

[10]Deeks AA，Gibson-Helm ME，Paul E，et al.Is having polycystic ovary syndrome a predictor of poor psychological function including anxiety and depression？[J].Hum Reprod，2011，26（6）：1399-1407.

[11]范長(zhǎng)河，謝光榮，陳鳳華，等.抑郁癥患者血清炎癥細(xì)胞因子和急性期反應(yīng)蛋白水平及其意義[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志，2010，26（5）：272-274.

[12]González F，Kirwan JP，Rote NS，et al.Evidence of mononuclear cell preactivation in the fasting state in polycystic ovary syndrome[J].Am J Obstet Gynecol，2014，211（6）：635.

[13]鈕玉潔.多囊卵巢綜合征患者血清自身抗體研究[J].中國(guó)婦幼保健，2012，27（21）：3286-3288.

[14]Hefler-Frischmuth K，Walch K，Huebl W，et al.Serologic markers of autoimmunity in women with polycystic ovary syndrome[J].Fertil Steril，2010，93（7）：2291-2294.

[15]向躍蕓.育齡期多囊卵巢綜合征患者血清自身抗體研究[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2014，35（20）：2773-2774.

[16]Elguindy A，Hussein M，El-Sham R.Early clomiphene citrate for induction of ovulation in women with polycystic ovary syndrome a randomized controlled trial[J].J Am Sci，2013，9（12）：418-422.

[17]Bjoro T，Holmen J，Kruger O，et al.Prevalence of thyroid disease，thyroid dysfunction and thyroid peroxidase antibodies in a large，unselected population.The Health Study of Nord-Trondelag（HUNT）[J].Eur J Endocrinol，2000，143（5）：639-647.

[18]Garelli S，Masiero S，Plebani M，et al.High prevalence of chronic thyroiditis in patients with polycystic ovary syndrome[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2013，169（2）：248-251.

[19]Speroff L，F(xiàn)ritz MA.Clinical gynecologic endocrinology and infertility[M].7th ed.Philadelphia：Lippincott Williams & Wilkins，2004：465-499.

[20]Sirmans SM，Pate KA.Epidemiology，diagnosis，and management of polycystic ovary syndrome[J].Clin Epidemiol，2014， 6（1）：1-13.

[21]夏舟嵐，陸月紅，馬英英，等.自身免疫性甲狀腺炎與排卵障礙相關(guān)性研究[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2015， 31（3）：239-241.

[22]Du D，Li X.The relationship between thyroiditis and polycystic ovary syndrome：a meta-analysis[J].Int J Clin Exp Med，2013，6（10）：880-889.

[23]Kachuei M，Jafari F，Kachuei A，et al.Prevalence of autoimmune thyroiditis in patients with polycystic ovary syndrome[J].Arch Gynecol Obstet，2012，285（3）：853-856.

[24]Narayanan M，Murthy PS，Munaf SA，et al.Antiovarian antibodies and their effect on the outcome of assisted reproduction[J].J Assist Reprod Genet，1995，12（9）：599-605.

[25]Luborsky JL，Shatavi S，Adamczyk P，et al.Polycystic ovary syndrome and ovarian autoimmunity-assessment of ovarian an-tibodies by EIA[J].J Reprod Immunol，1999，42（1）：79-84.

[26]Lebovitz HE.Adjunct therapy for type 1 diabetes mellitus[J].Nat Rev Endocrinol，2010，6（6）：326-334.

[27]李潭，朱益紅，張嶸，等.多囊卵巢綜合征合并不孕癥婦女致不孕因素檢查結(jié)果分析[J].中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志，2009，17（6）：101-103.

（收稿日期：2016-12-19 本文編輯：祁海文）