早發(fā)型重度子癇前期發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

何玉娥

[摘要]早發(fā)型重度子癇前期發(fā)病早、病情重、進(jìn)展快、母體并發(fā)癥、圍生兒病死率高，發(fā)病越早，妊娠結(jié)局越差，眾多學(xué)者對(duì)其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行大量研究，期望能針對(duì)發(fā)病機(jī)制制定出應(yīng)對(duì)治療措施、控制病情發(fā)展。結(jié)合實(shí)際情況，本文對(duì)早發(fā)型重度子癇前期發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展情況作簡要綜述。

[關(guān)鍵詞]早發(fā)型；重度子癇前期；發(fā)病機(jī)制；研究進(jìn)展

[中圖分類號(hào)] R714.24+5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）02（a）-0020-03

Research progress on the pathogenesis of early-onset severe preeclampsia

HE Yu-e

Department of Obstetrics，People′s Hospital of Hezhou City in Guangxi Zhuang Autonomous Region，Hezhou 542800，China

[Abstract]Early onset severe preeclampsia is featured by early onset，severe condition，rapid progression，and high incidence of maternal complications and fatality rate in perinatal infants，the earlier the onset of it，the pregnancy outcome becomes poorer.Many scholars did quite a lot research on its pathomechanism in order to draft the corresponding measure targeted on the pathogenesis and control the development of disease.Together with the actual situation，the paper briefly reviews the pathomechanism of EOSP.

[Key words]Early onset；Severe preeclampsia；Pathogenesis；Research progress

早發(fā)型重度子癇前期（EOSP）為懷孕期間特有疾病，其為造成孕產(chǎn)婦和圍生兒死亡的關(guān)鍵性因素，屬特有性疾病。目前關(guān)于EOSP概念國內(nèi)外界定不一，國內(nèi)多數(shù)學(xué)者以發(fā)病孕齡≤34周為EOSP，孕齡>34周為晚發(fā)型[1]。EOSP臨床表現(xiàn)常伴有母體腦、心、肝、腎以及胎盤功多器官損害，特點(diǎn)是發(fā)病早、病情重、進(jìn)展快，因此其病因成為國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注熱點(diǎn)[2]。

1胎盤-子宮血管重鑄不足、胎盤淺著床

1.1正?！把苤罔T”過程

正常妊娠時(shí)，滋養(yǎng)細(xì)胞浸入子宮蛻膜，與螺旋動(dòng)脈接觸，螺旋動(dòng)脈終末端被滋養(yǎng)細(xì)胞突破，滋養(yǎng)細(xì)胞進(jìn)入血管壁中，并逆行擴(kuò)張至蛻膜-子宮交界處。在細(xì)胞浸潤的環(huán)境下，螺旋狀動(dòng)脈會(huì)直接替代血管內(nèi)皮，纖維樣組織逐漸替代血管肌肉彈性層。完成螺旋動(dòng)脈“血管重鑄”，以致血管腔擴(kuò)大，阻力下降，提高胎盤血液灌流量。通過子宮胎盤循環(huán)的終末動(dòng)脈-子宮螺旋動(dòng)脈可直接運(yùn)送血液到胎盤絨毛。

1.2 EOSP“血管重鑄”過程

EOSP胎盤子宮血管重鑄不足，導(dǎo)致胎盤缺血，影響胎兒發(fā)育。國外學(xué)者對(duì)胎盤著床位置全子宮形態(tài)學(xué)情況加以研究，結(jié)果證實(shí)，罹患早發(fā)型子癇前期者的胎盤凋亡速率顯著上升，滋養(yǎng)細(xì)胞侵入數(shù)量不夠，會(huì)對(duì)胎盤血管重塑造成影響，進(jìn)而引致胎兒缺氧，在這種情況下，滋養(yǎng)細(xì)胞加速凋亡，胎盤著床較淺，螺旋小動(dòng)脈狹窄，血管內(nèi)壁損傷，內(nèi)皮生長因子、胎盤生長因子異常，引發(fā)子癇前期。李志杰等[3]研究測定孕婦胎盤組織和血清合體滋養(yǎng)細(xì)胞層微絨毛膜（STBM）在重度子癇前期的表達(dá)情況，揭示孕婦血清的STBM源于胎盤組織細(xì)胞凋亡。該疾病患者的胎盤以及血清中STBM水平上升，證實(shí)其胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞在早期嚴(yán)重凋亡，重度子癇前期血清和胎盤中STBM水平升高，EOSP孕婦血清和胎盤中STBM水平異常升高，表明EOSP胎盤的合體滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡早且嚴(yán)重，“血管重鑄”嚴(yán)重不足。Caniggia等[4]通過臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，之所以出現(xiàn)先兆性子癇，其原因和氧氣供應(yīng)不足或滋養(yǎng)層細(xì)胞對(duì)于氧分子提升敏感度削弱存在關(guān)聯(lián)性，在這種情況下，正常轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β3）下調(diào)受到影響，令滋養(yǎng)層無法正常的入侵和延伸，進(jìn)而引致淺著床現(xiàn)象出現(xiàn)，最后發(fā)展為子癇，滋養(yǎng)細(xì)胞缺少血液供應(yīng)和氧氣供應(yīng)，其為該疾病發(fā)病的原因之一，內(nèi)皮細(xì)胞受損是引發(fā)子癇前期的通路之一和重要組成部分。STBM主要源自胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡，壞死脫落的STBM被認(rèn)為是損傷全身血管內(nèi)皮的毒性因子[5]。重度子癇前期時(shí)，滋養(yǎng)細(xì)胞缺血缺氧可能是重度子癇前期發(fā)病的起始病因，而內(nèi)皮細(xì)胞損傷是導(dǎo)致子癇前期的最終通路和重要環(huán)節(jié)。STBM胎盤所釋放的有害因子會(huì)進(jìn)入到母體循環(huán)之中，進(jìn)而對(duì)其血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷，并影響其功能發(fā)揮，形成惡性循環(huán)。近期研究[6]發(fā)現(xiàn)，正常晚期妊娠和子癇前期含有滋養(yǎng)細(xì)胞表達(dá)的腫瘤轉(zhuǎn)移因的 kiss-1 mRNA及其蛋白表達(dá)，隨著患者病情的不斷加重，kiss-1表達(dá)量有所上升，表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-9）逐漸下降，研究表明kiss-1可在基因水平上抑制 MMP-9的轉(zhuǎn)錄和活性，在子癇前期發(fā)生兩者表達(dá)失衡，EOSP kiss-1 mRNA表達(dá)顯著高于晚發(fā)型，與滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤能力下降和新生兒預(yù)后密切相關(guān)。劉大艷等[7]的研究在6%氧濃度下體外培養(yǎng)代謝過程中的犬尿氨酸和色氨酸，證實(shí)胎盤絨毛組織代謝物質(zhì)內(nèi)中犬尿氨酸的濃度顯著升高于晚發(fā)型，表明早發(fā)型與晚發(fā)型重度子癇前期的發(fā)病機(jī)制可能不同。

2凝血功能改變

2.1凝血功能指標(biāo)極其作用

臨床評(píng)估患者凝血功能包括病患凝血功能包含國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），凝血酶原時(shí)間（PT），APT、凝血時(shí)間（TT）、抗凝血活酶Ⅲ（A-Ⅲ）活性、FIB、血小板計(jì)數(shù)。血漿內(nèi)數(shù)量最多的凝血因子為纖維蛋白原，其在酶的作用下轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，這種物質(zhì)會(huì)提升血液黏稠度，令機(jī)體血液處于高凝狀態(tài)。通過FIB的連接使血小板聚集，成為血栓。血液若處于高凝狀態(tài)，其PT，APT以及TT時(shí)間顯著減少，纖維蛋白原含量上升。在正常情況下，孕期的凝血因子Ⅱ-X含量比非孕期要高，血小板計(jì)數(shù)無顯著變化。令PT和APTT輕度下降，纖維蛋白原水平比非孕期提升50%，纖溶酶原水平上升，纖溶活性下降，優(yōu)球蛋白溶解時(shí)長顯著加長，使妊娠女性血液處于高凝狀態(tài)，其也被稱之為血栓前狀態(tài)[8]。

2.2重度子癇者凝血指標(biāo)/功能改變情況

重度子癇前期血液存在止血、凝血和抗凝、纖溶系統(tǒng)失衡狀態(tài)，表現(xiàn)內(nèi)源性和外源性凝血功能均增強(qiáng)，抗凝血功能減弱，凝血功能提升。內(nèi)源性凝血因子含量明顯比正常孕婦高?？鼓鞍缀繀s減少或結(jié)構(gòu)異常，纖溶因子含量減低或活性減弱；血小板和白細(xì)胞被激活或功能亢進(jìn)；血管內(nèi)皮細(xì)胞受損或受刺激。EOSP處于過高凝狀態(tài)，研究表明重度子癇前期早發(fā)型患者的抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）含量明顯低于晚發(fā)型[9]，其降低幅度與病情嚴(yán)重程度成正比，而FIB及栓溶二聚體（D-Dimer）明顯高于晚發(fā)型，凝血四項(xiàng)PT明顯縮短。內(nèi)皮細(xì)胞缺失完整性，該物質(zhì)分泌與合成等系列性抗凝血以及凝血因子發(fā)生顯著變化，例如TF數(shù)量顯著提升和相關(guān)性血友病因子（vWF）分泌增加啟動(dòng)外源性凝血途徑，前列環(huán)素/血栓烷素（PGI2/TXA2）比例失調(diào)激活血小板、使血小板黏附與暴露的膠原上并聚集形成血栓，AT-Ⅲ和tPA分泌減少、抗凝活性下降、使血液處于病理性高凝狀態(tài)，機(jī)體具血栓形成傾向[10]。高水平同型半胱氨酸會(huì)令血管內(nèi)皮受損，促進(jìn)血小板凝集，活化凝血活酶，削弱纖維作用，提升血栓形成概率[11]。在此同時(shí)推進(jìn)血管痙攣進(jìn)展情況，凝血功能異常，引致繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)。張常樂等[12]研究顯示早發(fā)型子癇前期患者血清同型半胱氨酸明顯增高，隨著患者疾病進(jìn)展，高凝狀態(tài)持續(xù)存在，血漿內(nèi)D-二聚體和同型半胱氨酸水平顯著提升，兩者之間存在正比關(guān)系。

3 遺傳基因表達(dá)

近年隨著分子生物學(xué)研究的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)EOSP與基因的異常表達(dá)及其多態(tài)性相關(guān)，如與血管活性物質(zhì)失衡、血管內(nèi)皮損傷相關(guān)基因有內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）基因、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）基因、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）基因，凝血因子V Leiden（FVL）基因、凝血酶原（PT）基因、亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因、纖溶酶原激活物抑制劑（PAI-1）基因等凝血功能相關(guān)基因的突變相關(guān)，其他因子如蛋白S、蛋白C缺乏也與EOSP有關(guān)。Gerhardt 等[13]研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素原（AGT）基因多態(tài)性與EOSP相關(guān)，攜帶有AGT基因TT型的婦女易發(fā)生早發(fā)型重度PT基因G20210A突變導(dǎo)致PT濃度與活性增高，研究發(fā)現(xiàn)G20210A變異攜帶者的子癇前期的發(fā)病時(shí)間明顯提早；PAI-1水平上升，過度抑制纖溶酶原激活，導(dǎo)致絨毛及螺旋小動(dòng)脈內(nèi)血栓形成。子癇前期孕婦PAI-1基因突變發(fā)生率明顯升高[14]。APTT、PT縮短明顯，纖維蛋白原增加，凝血功能亢進(jìn)，血液呈過高凝狀態(tài)，纖溶活性降低，D-二聚體增加，血栓形成傾向增加。

4免疫因素相關(guān)

相關(guān)研究不斷地深入，有學(xué)者指出，就臨床表現(xiàn)上來看，該疾病和多種自身免疫系統(tǒng)疾病存在相似之處，如血小板減少、微血管病性溶血、血栓形成、神經(jīng)精神系統(tǒng)的損傷等，得出EOSP的發(fā)病與免疫相關(guān)的基因如人類白細(xì)胞抗原（HLA）基因、腫瘤壞死因子α（TNF-α）基因、Toll樣受體4（TLR4）和NOD2基因。楊孜[15]研究顯示抗磷脂抗體綜合征（APS）是早發(fā)型重子痛前期發(fā)病的基礎(chǔ)，APA包括抗心磷脂抗體（ACA）和狼瘡凝血因子（LA），其中ACA能夠全面抑制前列環(huán)素合成，令血栓素與其比例失衡[16]，降低蛋白C活性程度，降低并結(jié)合抗凝血酶Ⅲ功效，誘導(dǎo)內(nèi)皮VCAM-1，ICAM-1等黏附性蛋白表達(dá)，進(jìn)而引發(fā)血栓。有研究證實(shí)[17]，該疾病的發(fā)生和APS和抗磷脂抗體存在較強(qiáng)關(guān)聯(lián)性。Schemata等[18]證實(shí)疾病 ACA-IgM 滴度和抗磷脂抗體陽性情況顯著比晚發(fā)型高。肖海燕等[19]的研究發(fā)現(xiàn)子癇前期，胎盤早剝和早產(chǎn)與APS相關(guān)，ACA在孕晚期/孕中期與LDL發(fā)生交叉性反應(yīng)，進(jìn)而引致血管內(nèi)皮受損，引發(fā)代謝綜合征。其與β2-GPI相互結(jié)合，全面抑制抗凝活性，進(jìn)而加速血栓形成，最終引致疾病發(fā)生。研究表明早發(fā)組抗凝血酶活性顯著低于晚發(fā)型，抗凝血酶及二聚體顯著異于晚發(fā)型，得出抗磷脂抗體綜合征與EOSP發(fā)病密切相關(guān)，臨床上孕婦的病理妊娠表現(xiàn)是多樣化的，不限于早產(chǎn)、流產(chǎn)，還可出現(xiàn)子癇前期、胎兒生長受限等。

綜上所述， EOSP是嚴(yán)重的妊娠期特有疾病，有嚴(yán)重的并發(fā)癥，發(fā)病機(jī)制有多元性、復(fù)雜性、內(nèi)皮損害、凝血機(jī)制障礙、胎盤損害因素、遺傳性凝血因子突變與早發(fā)型子癇前期的發(fā)生發(fā)展和并發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥密切相關(guān)。不良結(jié)局就是血管缺血缺氧、靶器官關(guān)注不足、多臟器功能損害。

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（收稿日期：2016-12-14 本文編輯：顧雪菲）