p53 突變與結(jié)腸癌的研究進(jìn)展

劉 菲 劉 展

（1.湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院（湖南省人民醫(yī)院） 消化內(nèi)科，湖南 長(zhǎng)沙 410000；2.岳陽(yáng)職業(yè)技術(shù)學(xué)院 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部，湖南 岳陽(yáng) 414000）

結(jié)腸癌是常見(jiàn)的消化道腫瘤之一，也是導(dǎo)致人類(lèi)死亡的主要原因之一。流行病學(xué)研究顯示，因結(jié)腸癌和/或結(jié)腸癌相關(guān)并發(fā)癥導(dǎo)致的死亡約占所有腫瘤致死人數(shù)的10%左右[1]。預(yù)計(jì)到2035年，全球?qū)⑿略?50 萬(wàn)結(jié)腸癌患者[2]。在50 歲以下人群中，結(jié)腸癌發(fā)生率逐年增加，以直腸癌和左側(cè)結(jié)腸癌常見(jiàn)。盡管遺傳、生活方式改變、肥胖和環(huán)境因素可能與結(jié)腸癌發(fā)生有關(guān)，但導(dǎo)致結(jié)腸癌發(fā)生率顯著增長(zhǎng)的原因仍不明確。

研究顯示，抑癌或促癌基因發(fā)生突變后不斷積累會(huì)導(dǎo)致結(jié)腸癌的發(fā)生和惡性進(jìn)展。TP53/Trp53（人/小鼠p53 基因）編碼的抑癌基因p53在多種腫瘤發(fā)生和發(fā)展中具有重要的作用。p53除了具有抑癌作用之外，當(dāng)p53 在DNA 綁定結(jié)構(gòu)域發(fā)生錯(cuò)義突變時(shí)，p53 會(huì)突變成促癌基因。但值得注意的是，p53 突變成促癌基因有以下兩種方式，一種是錯(cuò)義突變的過(guò)程中發(fā)生原有野生型p53 功能的缺失，另外一種錯(cuò)義突變的發(fā)生增加了具有促癌功能的基因。近年來(lái)的臨床和基礎(chǔ)研究顯示，p53 的錯(cuò)義突變?cè)谀[瘤的發(fā)生和發(fā)展的作用十分復(fù)雜，本文就近幾年來(lái)p53 突變（包括獲得致癌性突變和丟失野生型功能突變）在結(jié)腸癌中作用的臨床和基礎(chǔ)研究結(jié)果進(jìn)行綜述。

1 結(jié)腸癌的可能發(fā)生機(jī)制

1.1 結(jié)腸癌與突變基因

大部分的結(jié)腸癌都從息肉發(fā)展而來(lái)。通常從腸腺窩異常增生開(kāi)始，逐漸發(fā)展成贅生性的增生（息肉），到最終發(fā)展為結(jié)腸癌并轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)其他器官，這一過(guò)程大致需要10-15 年。而這一過(guò)程被稱(chēng)為多步驟的腫瘤發(fā)生，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展的過(guò)程中每一個(gè)步驟都與特定的抑癌基因或促癌基因的突變有關(guān)[3]。近年來(lái)全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome-wide associated studies,GWAS）鑒 定出一些與結(jié)腸癌密切相關(guān)的突變基因，其中包括APC、KRAS、SMAD4 以 及TP53，這些突變基因與80%左右的結(jié)腸癌相關(guān)[4]。研究發(fā)現(xiàn)，包括APC、KRAS、SMAD4 以及TP53 在內(nèi)的基因突變與獲得干細(xì)胞特性、細(xì)胞增殖能力增強(qiáng)、分化能力抑制以及DNA 完整性維持能力受損密切相關(guān)，而這些改變是腫瘤細(xì)胞的特有標(biāo)志，并且是腫瘤細(xì)胞信號(hào)通路中關(guān)鍵調(diào)控基因[5]。另外，在除結(jié)腸癌外的多種腫瘤中，同樣也發(fā)現(xiàn)了由包括APC、KRAS、SMAD4 以及TP53 在內(nèi)的基因突變導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路改變，提示這些基因發(fā)生突變引起的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路改變是關(guān)鍵的促癌信號(hào)，與腫瘤的類(lèi)型無(wú)關(guān)[6]。

1.2 突變基因與多步驟腫瘤發(fā)生

近年來(lái)由于正常腸道干細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的發(fā)展，使得能夠在體外培養(yǎng)的條件下模擬體內(nèi)環(huán)境，證實(shí)這些突變基因在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中的作用。研究證實(shí)在體外培養(yǎng)的正常腸道類(lèi)器官通過(guò)轉(zhuǎn)基因技術(shù)誘導(dǎo)結(jié)腸癌發(fā)生相關(guān)的APC、KRAS、SMAD4以及TP53 中的4 個(gè)基因或5 個(gè)基因發(fā)生突變，誘導(dǎo)系膜細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換，再將這些發(fā)生表型轉(zhuǎn)換的類(lèi)器官移植到正常的小鼠皮下，可以導(dǎo)致結(jié)腸癌的發(fā)生。這些研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了多步驟腫瘤發(fā)生這一概念，盡管還存在著其他導(dǎo)致腫瘤形成的可能機(jī)制存在，例如表觀(guān)遺傳的改變等[7]。

2 p53 突變與人結(jié)腸癌

2.1 p53 突變導(dǎo)致結(jié)腸癌的可能原因

研究顯示p53 種系突變與家族性癌癥綜合征李-佛美尼綜合征（Li-Fraumeni syndrome）密切相關(guān)，李-佛美尼綜合征是一種伴發(fā)多種起源于不同器官癌癥的臨床綜合征，提示p53 在多種癌癥等發(fā)生中均起著抑癌等作用。與之一致的是，在胰腺癌中p53 突變是最常見(jiàn)的致癌突變，占到所有突變基因的43%[8]。在非高突變型結(jié)腸癌中，p53 的突變率大約在55%-60%之間，是這一類(lèi)型的結(jié)腸癌中突變率第2 位的基因，突變率占第1位的是APC 基因，其突變率達(dá)到了80%以上，但在高突變型結(jié)腸癌中，TP53 的突變率大致在20%左右[9]。

研究顯示，p53 發(fā)生突變與多種癌癥的預(yù)后不佳密切相關(guān)，這其中就包括結(jié)腸癌。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)結(jié)腸癌發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)，p53 的突變率會(huì)增加至80%以上。另外，p53 的突變并不發(fā)生在結(jié)腸瘤樣息肉階段，在此階段p53 的突變率大致在15%-30%左右[10]。這些結(jié)果提示p53 突變可能在結(jié)腸癌的中晚期起著促癌作用，例如從結(jié)腸腺瘤到結(jié)腸腺癌的轉(zhuǎn)變，以及結(jié)腸癌的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。

包括DNA 損傷、端粒酶丟失、低氧以及營(yíng)養(yǎng)缺乏在內(nèi)的細(xì)胞應(yīng)激和促癌信號(hào)通路的激活、p53活化等會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯、衰老和細(xì)胞凋亡。而這些細(xì)胞應(yīng)激性反應(yīng)都受到p53 調(diào)控的下游基因調(diào)控，例如p53 下游的p21、Tiger、PAI-1 基因。當(dāng)p53 失去轉(zhuǎn)錄活性的時(shí)候，會(huì)導(dǎo)致這些受到p53 調(diào)控的基因過(guò)度激活，而這可能是p53 突變導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的可能原因之一。

2.2 p53 錯(cuò)義突變與結(jié)腸癌的發(fā)生和發(fā)展

研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤細(xì)胞中約74%左右的TP53突變?yōu)殄e(cuò)義突變，即在DNA 綁定結(jié)構(gòu)域內(nèi)發(fā)生氨基酸替換，其中替換發(fā)生頻率最高的氨基酸殘基是R175、G245、R248、R249、R273 和R282[11]。在正常情況下，p53 在空間上的結(jié)構(gòu)為一個(gè)四聚體，而發(fā)生突變后，將破壞這一結(jié)果，影響其正常的功能。研究顯示，當(dāng)p53 錯(cuò)義突變發(fā)生在小鼠R173H 位點(diǎn)時(shí)（人相對(duì)應(yīng)的位點(diǎn)為R175H）會(huì)減弱抗癌治療恢復(fù)的野生型p53 的功能[11]。但是，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，在這些頻率最高位點(diǎn)的TP53錯(cuò)義突變導(dǎo)致的促癌作用可能通過(guò)獲得某些功能所引起，盡管每一個(gè)位點(diǎn)發(fā)生的錯(cuò)義突變?cè)谀[瘤的發(fā)生中均有其特定的作用。此外，這些TP53 的錯(cuò)義突變與結(jié)腸癌的預(yù)后成明顯的正相關(guān)，提示當(dāng)p53 發(fā)生錯(cuò)義突變獲得某些功能時(shí)在腫瘤的進(jìn)展中可能起著重要的作用。需要注意的是，在非高頻率突變型結(jié)腸癌中，超過(guò)80%的腫瘤通過(guò)雜合攜帶p53 錯(cuò)義突變而喪失其原本的野生型功能[12]。綜上所述，這些結(jié)果提示p53 在最常見(jiàn)的位點(diǎn)發(fā)生錯(cuò)義突變導(dǎo)致其獲得某些功能，促進(jìn)結(jié)腸腺瘤向結(jié)腸腺癌的轉(zhuǎn)變，而額外的雜合錯(cuò)義突變導(dǎo)致的p53 功能喪失在腫瘤發(fā)生晚期會(huì)導(dǎo)致更惡性的表現(xiàn)。

在小鼠中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)兩種與腫瘤發(fā)生相關(guān)的可以獲得功能性的p53 錯(cuò)義突變。過(guò)表達(dá)R172H或R270H 突變（人相對(duì)應(yīng)的位點(diǎn)為R175H 和R273H）的Trp53 轉(zhuǎn)基因小鼠會(huì)自發(fā)腸道和肺部腫瘤，其機(jī)制與p53 在細(xì)胞核內(nèi)聚集相關(guān)，但敲除p53 基因不會(huì)發(fā)生自發(fā)性腫瘤。除此之外，還發(fā)現(xiàn)了其他一些與p53 錯(cuò)義突變導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的機(jī)制。例如，發(fā)現(xiàn)p53 突變通過(guò)促進(jìn)Rub 耦合蛋白與整合素蛋白以及肝生長(zhǎng)因子受體結(jié)合，導(dǎo)致EGFR/整合素信號(hào)通路和肝生長(zhǎng)因子信號(hào)通路的激活，引起腫瘤細(xì)胞侵襲和遷移能力增強(qiáng)[12]。p53 突變還可以通過(guò)結(jié)合p63 和p73，加速轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）介導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)移以及PDGFβ 信號(hào)通路。p53 突變?cè)黾痈杉?xì)胞池和腸內(nèi)皮細(xì)胞的數(shù)量，而這可能導(dǎo)致腫瘤增生能力增強(qiáng)。

近年來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)p53 突變同樣可以通過(guò)表觀(guān)遺傳改變介導(dǎo)大量的基因表達(dá)異常，這其中包括促癌基因。當(dāng)p53 發(fā)生錯(cuò)義突變時(shí)（包括發(fā)生在R175H 和R273H 的錯(cuò)義突變），可以通過(guò)與SWI/SN 染色質(zhì)重構(gòu)復(fù)合體結(jié)合或者促進(jìn)MLL1、MLL2 和MOZ 甲基化和乙?；M蛋白，進(jìn)一步通過(guò)表達(dá)遺傳促進(jìn)啟動(dòng)子的激活導(dǎo)致整個(gè)基因組轉(zhuǎn)錄異常。這些結(jié)果提示在p53 突變高頻位點(diǎn)發(fā)生突變，可以通過(guò)調(diào)整整個(gè)染色體的穩(wěn)態(tài)導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄的激活，上調(diào)促癌基因的表達(dá)導(dǎo)致結(jié)腸癌的發(fā)生。

2.3 p53 突變丟失野生型功能與結(jié)腸癌

APC 基因突變激活Wnt 信號(hào)通路在結(jié)腸癌的發(fā)生和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。在正常的腸系膜上皮細(xì)胞中，來(lái)源于基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的Wnt 的配體刺激Wnt 上的卷曲受體，破壞APC、β-連環(huán)蛋白和GSK3β 復(fù)合體，導(dǎo)致β-連環(huán)蛋白的降解減少。因此，Wnt 信號(hào)通路維持β-連環(huán)蛋白的穩(wěn)定性，促進(jìn)其向細(xì)胞核內(nèi)的聚集，與TCF形成復(fù)合體，進(jìn)一步促進(jìn)Wnt 信號(hào)通路下游基因的表達(dá)，以維持干細(xì)胞的正常數(shù)量和功能[13]。因此，APC 基因突變通過(guò)過(guò)度持續(xù)激活腸上皮細(xì)胞內(nèi)Wnt 信號(hào)通路促進(jìn)腸道癌癥的發(fā)生和發(fā)展。

在使用藥物（APCmin）或者基因敲除（APCΔ716）誘導(dǎo)APC 基因的小鼠模型中，持續(xù)激活Wnt 信號(hào)通路，會(huì)導(dǎo)致小鼠自發(fā)形成多發(fā)性腸息肉。為研究p53 突變引起的野生型p53 功能缺失在結(jié)腸癌發(fā)生、發(fā)展中的作用，研究者們構(gòu)建了一些突變小鼠。在以c57bl/6 和129 雜合的基因背景APCmin 小鼠中加入無(wú)效等位基因的p53并沒(méi)有導(dǎo)致結(jié)腸癌的進(jìn)展加重[14]。有趣的是，APCminTrp53-/-基因背景為純c57bl/6 小鼠時(shí)，結(jié)腸腫瘤的侵襲能力減弱。這些研究結(jié)果提示，p53突變引起的野生型p53 功能缺失在結(jié)腸癌早期的侵襲、轉(zhuǎn)移中可能不起重要的作用，同時(shí)小鼠基因背景不一致也會(huì)導(dǎo)致結(jié)果不同。

2.4 p53 錯(cuò)義突變?cè)诮Y(jié)腸癌進(jìn)展中的作用

在純合子Trp53R270H/R270H小鼠中，p53 持續(xù)在細(xì)胞核內(nèi)聚集。來(lái)源于APCΔ716 小鼠的類(lèi)器官由于Wnt 信號(hào)通路的持續(xù)激活和分化障礙，其大體形態(tài)表現(xiàn)為橢圓形，但是當(dāng)p53 缺失時(shí)，這一表型不發(fā)生改變[15]。相反，來(lái)源于純合子Trp53R270H/R270H小鼠的類(lèi)器官則表現(xiàn)出與Trp53 缺失小鼠完全不同的表型改變。這種腫瘤的腺狀結(jié)構(gòu)與Wnt 信號(hào)通路激活的程度有關(guān)。這些與p53 R270H 位點(diǎn)突變的蛋白表達(dá)水平相關(guān)的腫瘤表型可以通過(guò)使用異羥肟酸顯著抑制，異羥肟酸是一種組蛋白脫乙酰酶抑制劑，其通過(guò)Mdm2 介導(dǎo)的泛素化促進(jìn)降解發(fā)生突變的p53 蛋白。

另外，與皮下移植來(lái)源于APCΔ716Trp53Null小鼠的類(lèi)瘤組織相比，移植APCΔ716Trp53R270H/R270H小鼠的類(lèi)瘤組織表現(xiàn)出更嚴(yán)重的侵襲表型，例如上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程中細(xì)胞的形態(tài)表現(xiàn)出更多的分支和細(xì)胞外有大量的纖維環(huán)境和活化的成纖維細(xì)胞。當(dāng)p53 發(fā)生突變的位點(diǎn)在R273H 時(shí)，腫瘤組織也表現(xiàn)出同樣的形態(tài)，即在腫瘤組織周?chē)嬖诖罅康募?xì)胞分支[16]。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤外環(huán)境中存在大量的纖維，可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的發(fā)生。另外，結(jié)腸癌周?chē)写罅康淖冃岳w維基質(zhì)，與侵襲能力增強(qiáng)和預(yù)后不佳呈正相關(guān)。因此，p53發(fā)生錯(cuò)義突變促進(jìn)結(jié)腸癌侵襲能力增強(qiáng)的機(jī)制可能與形成復(fù)雜的囊性結(jié)構(gòu)，獲得浸潤(rùn)能力以及誘導(dǎo)形成纖維基質(zhì)形成相關(guān)。

2.5 p53 突變與炎癥信號(hào)通路激活

大量的流行病學(xué)和基因組學(xué)研究證實(shí)，炎癥反應(yīng)會(huì)促進(jìn)結(jié)腸癌的發(fā)生和發(fā)展，提示炎癥可能是結(jié)腸癌治療的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。在腫瘤微環(huán)境中，有大量的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和激活，這些巨噬細(xì)胞被稱(chēng)為腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞，表達(dá)CSF-1 和CCL2，而CSF-1 和CCL2 可能與腫瘤的侵襲和浸潤(rùn)有關(guān)[17]。另外，在化學(xué)刺激誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎-結(jié)腸癌模型中[18]，巨噬細(xì)胞會(huì)釋放大量的細(xì)胞因子刺激腫瘤細(xì)胞、激活NF-κB 和Stat3 信號(hào)通路。但是，NF-κB 信號(hào)通路在腫瘤細(xì)胞中激活的機(jī)制仍然沒(méi)有詳細(xì)闡明。研究發(fā)現(xiàn)，p53 錯(cuò)義突變可能在結(jié)腸癌中NF-κB信號(hào)通路的激活起著重要的作用。例如，當(dāng)p53 發(fā)生錯(cuò)義突變丟失其野生型的功能時(shí)，會(huì)加速化學(xué)刺激誘導(dǎo)結(jié)腸癌的發(fā)生和發(fā)展，以及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化增加[19]。其機(jī)制可能與Trp53功能障礙時(shí)，抑制閉合蛋白和密封蛋白的表達(dá)，導(dǎo)致上皮的屏障功能障礙有關(guān)。而細(xì)菌的產(chǎn)物，例如脂多糖，會(huì)滲透進(jìn)入結(jié)腸的固有層，導(dǎo)致結(jié)腸內(nèi)固有巨噬細(xì)胞的激活，進(jìn)一步導(dǎo)致NF-κB信號(hào)通路在腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞的激活[20]。

研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)R127H 位點(diǎn)發(fā)生p53 突變時(shí)，與化學(xué)刺激誘導(dǎo)的潰瘍型結(jié)腸炎小鼠模型中腸道炎癥持續(xù)激活有關(guān)，這會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致潰瘍相關(guān)的結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展[21]。TNF-α 激活的NF-κB 信號(hào)通路會(huì)上調(diào)其下游靶基因在結(jié)腸上皮細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)。當(dāng)p53 發(fā)生錯(cuò)義突變時(shí)，NF-κB 結(jié)合下游靶基因啟動(dòng)子的時(shí)間延長(zhǎng)，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子的持續(xù)釋放。在人類(lèi)潰瘍相關(guān)的結(jié)腸癌中，TP53 突變是炎癥潰瘍中最常見(jiàn)的突變。因此，結(jié)腸潰瘍中發(fā)生p53 錯(cuò)義突變可能是導(dǎo)致結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展的原因之一，其機(jī)制可能與促進(jìn)炎癥反應(yīng)有關(guān)。

Nakayama[22]等人通過(guò)使用來(lái)自ApcΔ716Trp53+/+，ApcΔ716Trp53Null，和ApcΔ716Trp53R270H/R270H小鼠的結(jié)腸腫瘤組織進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組基因測(cè)序，發(fā)現(xiàn)大約有350 個(gè)基因特異性的在ApcΔ716Trp53R270H/R270H小鼠的結(jié)腸腫瘤組織中表達(dá)上調(diào)。進(jìn)一步通過(guò)生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)Wnt 信號(hào)通路和NF-κB信號(hào)通路在結(jié)腸癌組織中通過(guò)p53 突變R270 依賴(lài)性的方式激活。Nakayama 等人同樣發(fā)現(xiàn)啟動(dòng)子結(jié)合能力在ApcΔ716Trp53R270H/R270H小鼠的接觸腫瘤中顯著增強(qiáng)，提示p53 突變打開(kāi)了基因啟動(dòng)子的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致Wnt 信號(hào)通路和NF-κB 信號(hào)通路激活。p53 突變引起的Wnt 信號(hào)通路和NF-κB信號(hào)通路激活可能會(huì)維持腫瘤細(xì)胞的干細(xì)胞特性或未分化狀態(tài)。

3 小結(jié)

深入研究結(jié)腸癌發(fā)生、發(fā)展的病理生理機(jī)制，對(duì)尋找新的潛在治療靶點(diǎn)具有極其重要的理論和現(xiàn)實(shí)意義，是目前結(jié)腸癌研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)和難點(diǎn)問(wèn)題。研究發(fā)現(xiàn)，促癌基因或抑癌基因表達(dá)和/或功能的異常在結(jié)腸癌的發(fā)生、發(fā)展以及化療藥物耐受和預(yù)后中起著重要的作用。隨著近年來(lái)包括腫瘤類(lèi)器官的培養(yǎng)技術(shù)在內(nèi)的生物技術(shù)和基因測(cè)序技術(shù)突飛猛進(jìn)的發(fā)展，人們能夠應(yīng)用多種敲基因或者轉(zhuǎn)基因小鼠模型來(lái)研究結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制。通過(guò)這些小鼠模型，研究者們發(fā)現(xiàn)持續(xù)存在的p53 錯(cuò)義突變，例如發(fā)生在R270H（人為R283H）位點(diǎn)的突變，在黏膜下層浸潤(rùn)，包括上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、腫瘤轉(zhuǎn)移中起著極其重要的作用。當(dāng)p53 錯(cuò)義突變合并其他基因突變時(shí)，腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移會(huì)更加厲害。盡管近年來(lái)報(bào)道了一些p53 導(dǎo)致癌癥發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，但是p53 突變導(dǎo)致的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變可能是導(dǎo)致促癌基因廣泛表達(dá)的最關(guān)鍵原因。在結(jié)腸癌細(xì)胞中，Apc 基因突變激活Wnt 信號(hào)通路，同時(shí)炎癥微環(huán)境也會(huì)導(dǎo)致NF-κB 信號(hào)通路的激活。另外，Wnt 信號(hào)通路和NF-κB 信號(hào)通路的相互作用會(huì)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的干細(xì)胞特性和未分化狀態(tài)。因此，p53 錯(cuò)義突變導(dǎo)致的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)打開(kāi)，導(dǎo)致Wnt 信號(hào)通路和NF-κB 信號(hào)通路處于持續(xù)激活狀態(tài)是導(dǎo)致結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制。

重要的是，p53 錯(cuò)義突變后在細(xì)胞核的聚集似乎是導(dǎo)致促癌基因表達(dá)和腫瘤發(fā)生的重要因素。盡管丟失野生型功能的p53 突變可能會(huì)導(dǎo)致p53穩(wěn)定性增加，但有研究顯示p53 突變的穩(wěn)定性以及在核內(nèi)聚集的能力仍然受到細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的調(diào)控。因此，需要進(jìn)一步研究p53 突變后的穩(wěn)定性以及其在核內(nèi)聚集調(diào)控的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路。目前對(duì)于結(jié)腸癌的治療一直未能找到十分有效的藥物，傳統(tǒng)的手術(shù)切除和化療藥物治療并沒(méi)有給結(jié)腸癌患者帶來(lái)明顯的獲益，因此，迫切需要尋找新的結(jié)腸癌潛在治療靶點(diǎn)，而這可以作為以后干預(yù)結(jié)腸癌的一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)。