管狀腸瘺非手術(shù)治療的研究進(jìn)展

王鑫宇，楊振濤，王國勝

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院結(jié)腸直腸外科，哈爾濱 150001)

腸外瘺是外科醫(yī)師面臨的最具挑戰(zhàn)性的疾病之一，死亡率高達(dá)10%[1]。其病因多為盆腹腔、腹膜后手術(shù)或創(chuàng)傷的繼發(fā)性病理改變，也可在炎性腸病、放射性腸炎、重癥胰腺炎、癌癥及一些先天性疾病中出現(xiàn)。外科手術(shù)是最常見的原因，占75%～85%[1-2]。自發(fā)性腸外瘺以惡性腫瘤和炎性腸病最常見。根據(jù)瘺管的形態(tài)可將腸外瘺分為唇狀腸瘺和管狀腸瘺。唇狀腸瘺是指腸管的黏膜外翻直接與皮膚接觸形成唇狀的瘺口，腸管瘺口與皮膚瘺口之間沒有竇道。唇狀腸瘺瘺口的輸出量大，外翻的腸黏膜不易愈合，瘺口的肉芽組織生長緩慢，非手術(shù)治療的愈合率較低，大多采用手術(shù)治療[3]。管狀腸瘺是指腸壁瘺口與腹壁外口之間有一段長短不一的彎曲或筆直的瘺道。管狀腸瘺的成因不同，如炎性腸病、創(chuàng)傷以及外科手術(shù)等，已往對管狀腸瘺的病理生理過程認(rèn)識不夠，主要以手術(shù)治療為主。手術(shù)治療存在創(chuàng)傷大、治療費(fèi)用較高等缺點(diǎn)，隨著非手術(shù)治療管狀腸瘺的研究不斷進(jìn)展，逐漸衍生出以非手術(shù)治療為核心的綜合治療手段。腸外瘺的成因不僅由瘺口感染、組織水腫等局部因素造成，還與患者本身營養(yǎng)狀態(tài)差、內(nèi)環(huán)境紊亂等全身因素有關(guān)。因此，腸外瘺的綜合治療是以全身治療(如營養(yǎng)支持、全身抗感染)為基礎(chǔ)，同時對于瘺口局部進(jìn)行非手術(shù)干預(yù)，如使用沖洗引流法保持瘺口清潔、對于經(jīng)久不愈的病損進(jìn)行生物膠封堵促進(jìn)愈合等?，F(xiàn)就管狀腸瘺的治療進(jìn)展予以綜述。

1 引流管沖洗在管狀腸瘺治療中的應(yīng)用

在管狀腸瘺形成早期，腸腔內(nèi)容物外溢，造成周圍組織感染，形成局部膿腫，逐漸形成局限性腹膜炎，壞死的組織及膿液不能及時排出，最終導(dǎo)致膿毒血癥甚至危及生命。盆腹腔手術(shù)特別是胃腸道手術(shù)后的患者，若有發(fā)熱、腹痛、局部腹膜炎體征，應(yīng)警惕腸瘺的發(fā)生。研究表明，管狀腸瘺的愈合情況與瘺口周圍組織的炎癥反應(yīng)程度密切相關(guān)，若炎癥反應(yīng)及感染在早期得到有效控制，壞死的組織及膿液得到充分引流，瘺口可逐漸縮小直至自愈[3]。因此，保持局部引流通暢在治療中起關(guān)鍵性作用。常用方法是從腸瘺外口插入或利用手術(shù)中留置的腹腔引流管注入造影劑，在X線引導(dǎo)下對造影劑的分布進(jìn)行動態(tài)觀察，明確瘺的部位、大小、瘺管的長度和走行，有無膿腔，調(diào)節(jié)引流管位置。也可選用水溶性造影劑進(jìn)行全消化道造影或灌腸造影，造影時發(fā)現(xiàn)造影劑外滲可明確腸瘺情況[3-5]。1970年以前對于管狀腸瘺的治療通常利用術(shù)中常規(guī)放置的硅膠引流管被動引流。由于管徑較小，易發(fā)生引流管堵塞引流，形成局部壞死、膿腫、感染物，同時腸液會腐蝕加重腸瘺甚至導(dǎo)致腹腔出血危及生命。

隨著雙套管沖洗在臨床的廣泛應(yīng)用，引流不徹底的問題得到了有效改善。雙套管主要由多孔外套管、負(fù)壓引流管、持續(xù)進(jìn)水管三部分組成。多孔外套管前端為盲端，避免因負(fù)壓吸引力過大造成腸壁二次損傷，壓力以150 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)左右為宜，管壁的多個側(cè)孔有利于外溢的腸內(nèi)容物及壞死組織引出。負(fù)壓及時吸走外溢腸內(nèi)容物，可在一定程度上減輕創(chuàng)面組織水腫，加速感染性竇道愈合[6-7]。進(jìn)水管的持續(xù)沖洗作用可以保持周圍清潔，防止壞死組織堵塞引流管。同時0.9%氯化鈉溶液為細(xì)胞生長提供了適宜的環(huán)境，有利于竇道愈合[8-9]。陳祥珍和廖麗[4]研究發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)的引流管相比，使用雙套管沖洗治療管狀腸瘺可明顯改善引流不暢和堵管的問題，縮短住院時間，減少住院費(fèi)用，同時較使用傳統(tǒng)引流管組引流量明顯減少，患者的各項指標(biāo)明顯改善。李樂等[5]的研究同樣支持這一觀點(diǎn)，管狀腸瘺合并腹腔感染時，雙套管沖洗引流治療的效果確切。隨著科學(xué)的發(fā)展，目前臨床上多采用多孔三腔引流管，可以通過負(fù)壓引流主動引流腹腔積液和壞死組織，有效控制腹腔感染，與傳統(tǒng)的簡易雙套管相比可以減少引流管堵塞的情況[6]。引流沖洗作為減輕局部感染狀態(tài)的方法，在管狀腸瘺的治療中發(fā)揮著不可替代的作用。

2 抗感染治療在管狀腸瘺治療中的應(yīng)用

在管狀腸瘺的非手術(shù)治療中抗感染治療始終處于關(guān)鍵地位。有25%～75%的術(shù)后腸瘺患者伴發(fā)膿毒血癥[1]，腸瘺發(fā)生后，局部感染未得到有效控制而進(jìn)一步發(fā)展為彌漫性腹膜炎，細(xì)菌及毒素吸收入血引起全身性感染[10]。盡早行抗感染治療可有效預(yù)防膿毒血癥的發(fā)生，從而降低管狀腸瘺的病死率。在致病菌未明確前，可經(jīng)驗性應(yīng)用廣譜抗生素及甲硝唑治療，以盡量覆蓋革蘭陰性菌，隨后根據(jù)藥物敏感試驗的結(jié)果，針對特定病原體調(diào)整用藥[10-12]。

對于未合并膿毒血癥或其他感染的患者，不建議常規(guī)使用抗生素治療，以避免耐藥細(xì)菌和真菌感染[11]。同時可通過微生態(tài)營養(yǎng)，提供結(jié)腸黏膜的特異能源物質(zhì)(如短鏈脂肪酸或膳食纖維)來改善菌群失調(diào)，必要時提供正常細(xì)菌(如乳酸桿菌)維持腸道菌群的穩(wěn)態(tài)。在控制感染的同時，應(yīng)預(yù)防和治療由于感染而引起的多器官功能障礙：對于發(fā)生呼吸功能障礙和腎功能障礙的患者，應(yīng)早期建立呼吸支持和腎臟替代治療，以糾正急性呼吸窘迫綜合征并維持腎小管的灌注，從而提高生存率[13]。

3 營養(yǎng)支持在管狀腸瘺治療中的應(yīng)用

在腸瘺瘺口輸出量較大時，患者出現(xiàn)營養(yǎng)不良和內(nèi)環(huán)境紊亂，此時治療的重點(diǎn)是營養(yǎng)支持。臨床上主要應(yīng)用的營養(yǎng)支持方式有腸外營養(yǎng)與腸內(nèi)營養(yǎng)兩種，根據(jù)患者的實際情況合理選擇不同營養(yǎng)方式，以加快瘺口愈合。

3.1腸外營養(yǎng) 管狀腸瘺患者在引流管沖洗治療中大量營養(yǎng)物質(zhì)隨腸液從瘺口丟失，處于負(fù)氮平衡狀態(tài)，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)惡病質(zhì)[14]。營養(yǎng)不良和蛋白質(zhì)合成障礙在一定程度上影響抗生素發(fā)揮作用，從而影響抗感染治療[15-16]。因此，近年來營養(yǎng)支持治療被認(rèn)為是管狀腸瘺非手術(shù)治療中的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，且應(yīng)貫穿治療的全過程。臨床上通常采用腸外營養(yǎng)和腸內(nèi)營養(yǎng)相互補(bǔ)充的方式進(jìn)行營養(yǎng)支持，通常在腸瘺發(fā)生后2～3 d即可開始全胃腸道外營養(yǎng)。早期管狀腸瘺患者的靜脈營養(yǎng)支持應(yīng)堅持低熱量、高蛋白的攝入原則[17]。在管狀腸瘺發(fā)生早期，機(jī)體主要的變化是內(nèi)環(huán)境紊亂，水分及電解質(zhì)的大量丟失導(dǎo)致酸堿平衡失調(diào)，因此治療的重點(diǎn)應(yīng)是糾正內(nèi)環(huán)境紊亂[18]。

腸外營養(yǎng)液可采用三大營養(yǎng)素與維生素、多種離子混合配置的方式，根據(jù)實際情況靈活調(diào)整。根據(jù)患者的營養(yǎng)狀態(tài)進(jìn)行調(diào)整，可采用熱量104.6 kJ/(kg·d)、氮量1.0～1.5 g/(kg·d)的配比。當(dāng)患者合并明顯的腹腔感染時，應(yīng)適當(dāng)增加熱量的比重(10%～15%)。同時，應(yīng)提高維生素和微量礦物質(zhì)的攝入量，尤其是長期存在的小腸瘺的患者，可能需要補(bǔ)充銅、葉酸和維生素B12[19-20]。

3.2腸內(nèi)營養(yǎng) 營養(yǎng)狀況是管狀腸瘺患者死亡的重要預(yù)測因素。但長期使用靜脈營養(yǎng)會造成患者腸道屏障功能受損、腸道菌群紊亂、肝功能異常以及貫穿腸外營養(yǎng)治療全過程的中心靜脈感染。對于瘺口較小，流量少的單純管狀腸瘺，或瘺的遠(yuǎn)端有足夠長的腸管供應(yīng)吸收的患者，應(yīng)盡可能地以腸內(nèi)營養(yǎng)為主[20-21]。腸內(nèi)營養(yǎng)可以保護(hù)腸黏膜及腸屏障，加速康復(fù)，滿足患者心理及生理需求，減少治療費(fèi)用。因此，在患者病情允許的情況下，應(yīng)盡早開始腸內(nèi)營養(yǎng)治療[22]?；颊唛_始進(jìn)行腸內(nèi)營養(yǎng)時應(yīng)逐漸增加營養(yǎng)液濃度、劑量及輸注速度，同時密切監(jiān)測消化道的耐受性，即遵循低劑量(0.5 L/d)、低濃度(12%)、低輸注速度(0.05 L/h)的原則[20]。

腸內(nèi)營養(yǎng)的關(guān)鍵在于管飼途徑的選擇，對于高位小腸瘺可采取X線引導(dǎo)下置入鼻飼管曠置瘺口的方式向遠(yuǎn)端置管的措施，也可在瘺口遠(yuǎn)端行小腸造口術(shù)，進(jìn)行小腸液的回輸[23]。對于低位小腸瘺及結(jié)腸、直腸瘺，可在竇道形成后采用腸內(nèi)營養(yǎng)液或無渣飲食經(jīng)口喂養(yǎng)。

3.3營養(yǎng)支持聯(lián)合應(yīng)用激素調(diào)節(jié)類藥物 在傳統(tǒng)營養(yǎng)治療的基礎(chǔ)上加用激素調(diào)節(jié)類藥物，可明顯減輕人工喂養(yǎng)的營養(yǎng)結(jié)構(gòu)差異所致的臨床癥狀，縮短治療時間。其中最常使用的激素調(diào)節(jié)類藥物包括生長抑素及其類似物與抑酸藥。生長抑素可以有效地抑制消化器官的外分泌功能，還可以抑制胃、腸管及膽囊平滑肌的運(yùn)動和收縮功能?；颊咴谑褂煤螅该谒?、膽囊收縮素、分泌素、胰島素、胰高血糖素和血管活性腸肽在內(nèi)的各種激素分泌下降，消化液的產(chǎn)生也有明顯減少。

但在管狀腸瘺的治療中是否常規(guī)應(yīng)用生長抑素還存在爭議。Coughlin等[24]研究表明，在腸瘺治療中使用生長抑素可以明顯提高腸瘺的自愈率、縮短治療時間，其類似物也可以縮短治療時間但不能提高瘺口的自愈率。黎介壽等[25]的研究表明，使用生長抑素及其類似物可減少瘺管輸出，縮短瘺管愈合時間，加速康復(fù)。但大劑量使用生長抑素會抑制蛋白質(zhì)合成和組織生長速度。在瘺管輸出量較大時，應(yīng)使用生長抑素及其類似物減少瘺管輸出量，患者營養(yǎng)狀態(tài)好轉(zhuǎn)時，應(yīng)逐漸減少生長抑素的使用量[26]。

H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑等抑酸藥物有助于預(yù)防胃炎和應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生，同時可減少瘺管輸出量，從而更易控制電解質(zhì)和酸堿失衡。雖然激素調(diào)節(jié)類藥物在管狀腸瘺的治療上是否具有確切效果仍有待更多的數(shù)據(jù)支持，但普遍觀點(diǎn)認(rèn)為對于高輸出量的管狀腸瘺，使用生長抑素等藥物是有必要的。

4 膠封堵法在管狀腸瘺治療中的應(yīng)用

在非手術(shù)治療方法中，膠封堵法具有操作簡單、經(jīng)濟(jì)、損傷小等優(yōu)點(diǎn)。近年來臨床上嘗試使用不同的材料對瘺道進(jìn)行封堵，均在一定程度上取得效果。因此，膠封堵法逐漸成為腸外瘺非手術(shù)治療研究的熱點(diǎn)之一。

4.1纖維蛋白膠治療管狀腸瘺 纖維蛋白原及凝血酶復(fù)合物富含多種生長因子，可促進(jìn)組織細(xì)胞再生、加速傷口愈合。臨床上對于瘺引流通暢、已形成穩(wěn)定竇道的管狀腸瘺患者，可嘗試采用膠封堵法的方式消除瘺口。同時纖維蛋白膠還具有使用方便、對人體無害等優(yōu)點(diǎn)，逐漸應(yīng)用于臨床[27]。王新波等[28]對臨床上27例因手術(shù)或外傷導(dǎo)致的管狀腸瘺患者使用纖維蛋白膠封堵治療，結(jié)果顯示，有25例患者在2周內(nèi)獲得治療成功，且隨訪后未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。Chapman等[29]采用回顧性分析的方式研究了34例年齡23～87歲因術(shù)后吻合口漏形成管狀腸瘺的患者，患者均采用纖維蛋白膠治療，有23例獲得成功，免于二次手術(shù)，治愈率為68%，表明纖維蛋白膠療法可能是常規(guī)引流管引流治療的有效輔助手段，可以促進(jìn)管狀腸瘺閉合，特別是對于瘺管直徑<5 mm的患者效果更好，但是仍需更大樣本的前瞻性研究確認(rèn)纖維蛋白膠對不同類型腸瘺的效果。綜上，對于低流量、瘺口直徑小的管狀腸瘺患者，可以考慮使用纖維蛋白膠治療。

4.2富血小板纖維蛋白膠治療管狀腸瘺 近年來血小板制品因具有良好的組織修復(fù)功能受到人們的關(guān)注。其中最具代表的是富血小板纖維蛋白原，主要通過自體血液離心制得。富血小板纖維蛋白原的主要結(jié)構(gòu)是纖維蛋白支架，其內(nèi)富含細(xì)胞因子。細(xì)胞因子能夠有效地促進(jìn)細(xì)胞增殖分化，纖維蛋白支架能為各種細(xì)胞因子和組織生長因子提供結(jié)合位點(diǎn)，增加細(xì)胞因子及組織因子作用時間，使其緩慢釋放，從而達(dá)到促進(jìn)組織愈合、修復(fù)和再生的目的。因此，被廣泛地應(yīng)用于口腔外科、整形外科和創(chuàng)傷外科等領(lǐng)域[30-31]。

富血小板纖維蛋白對組織愈合的促進(jìn)作用，抑制炎癥反應(yīng)和抵抗細(xì)菌作用以及良好組織相容性為其成為理想的管狀腸瘺封堵材料奠定了理論基礎(chǔ)。Wu等[32]將145例不同原因?qū)е碌墓軤钅c瘺患者進(jìn)行分組，其中試驗組75例使用富血小板纖維蛋白原膠治療，對照組70例采用營養(yǎng)支持、瘺口引流、抗生素治療等傳統(tǒng)的非手術(shù)治療方法。結(jié)果顯示，兩組瘺口閉合率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，在試驗期間除3例患者失訪外，其余患者瘺口均閉合，試驗組瘺口的平均閉合時間短于對照組(7 d比23 d)，患者康復(fù)速度更快。由此可見，富血小板纖維蛋白作為新興的生物材料，在管狀腸瘺的治療方面有很好的應(yīng)用前景，但是其在復(fù)雜腸瘺中的應(yīng)用仍需要進(jìn)行更多的研究。

4.3其他封堵材料的療效評價 受封堵材料以及腸瘺類型的影響，膠封堵在管狀腸瘺的治療中取得的療效具有很大的不確定性，往往不能通過一次操作達(dá)到治愈的目的。劉繼軍和許杰[33]采用吸收性明膠海綿封堵法成功治療了12例不同原因?qū)е碌哪c瘺患者，其中3例闌尾殘端瘺患者封堵1次成功，3例十二指腸瘺患者封堵3次成功，5例胃腸道吻合口瘺患者封堵2～3次成功，1例腹部刀傷患者封堵5次成功。吸收性明膠海綿方案因經(jīng)濟(jì)實用、材料易獲得和操作簡便適宜在基層醫(yī)院使用。吳科仕[34]使用α-氰基丙烯酸正丁酯為材料，對33例不同原因?qū)е碌墓軤钅c瘺患者實施膠封堵術(shù)，結(jié)果顯示，與使用氧化鋅治療瘺口的對照組相比，試驗組患者的瘺口愈合率更高，住院時間更短，同時患者胃腸功能恢復(fù)更快。此外，有研究使用脂肪干細(xì)胞修補(bǔ)瘺口也取得一定效果[35]，但是使用以上材料進(jìn)行封堵的治療方法因患者例數(shù)少，是否具有普遍性及確定性效果仍待進(jìn)一步研究。

5 微創(chuàng)技術(shù)在管狀腸瘺治療中的應(yīng)用

內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展為內(nèi)鏡下治療管狀腸瘺提供了技術(shù)及理論支持。醫(yī)師使用內(nèi)鏡夾在內(nèi)鏡下夾閉局部炎癥反應(yīng)輕的小瘺口，在臨床上取得了良好的治療效果。Mercky等[36]利用內(nèi)鏡夾在內(nèi)鏡下夾閉瘺口的方式治療30例胃腸瘺患者，發(fā)現(xiàn)該技術(shù)對于直徑<2 cm的瘺口有很好的效果。Mukewar等[37]對56例患者進(jìn)行了內(nèi)鏡下縫合瘺口的治療，其中13例患者僅通過單次內(nèi)鏡下縫合操作就能達(dá)到治愈，表明對于缺損較大的瘺口(直徑>12.5 mm)使用內(nèi)鏡下縫合的方法可以有效提高瘺口的閉合率，同時該技術(shù)還可以聯(lián)合內(nèi)鏡夾技術(shù)使用。但是這種方式對操作者的技術(shù)提出了更高的要求，同時有可能造成腸道的狹窄。此外，還可在內(nèi)鏡下置入支架，進(jìn)行腔內(nèi)隔絕治療管狀腸瘺，在置入支架后腸腔的連續(xù)性得以重建，可以封閉瘺管，加速瘺道愈合[38]。隨著3D打印技術(shù)的應(yīng)用，根據(jù)患者瘺口情況設(shè)計支架從而采取個性化的治療方式逐漸被應(yīng)用于臨床[39]。內(nèi)鏡下治療管狀腸瘺以創(chuàng)傷小、費(fèi)用低、患者滿意度高等優(yōu)點(diǎn)成為管狀腸瘺治療新的研究方向，但是該技術(shù)的開展存在支架置入操作難度大、支架移位等問題，同時受瘺口大小以及醫(yī)療設(shè)備條件所限制。

6 小 結(jié)

盡管腸瘺的診斷和治療已經(jīng)取得了明顯的進(jìn)步，但死亡率仍較高，住院時間長、費(fèi)用過高等問題仍需繼續(xù)探討。目前臨床上對于管狀腸瘺的非手術(shù)治療方式的選擇尚未達(dá)成共識，也沒有相關(guān)的指南，大多是經(jīng)驗性治療。根據(jù)產(chǎn)生腸瘺的具體原因以及影響腸瘺愈合的具體情況，如腸瘺類型、營養(yǎng)狀態(tài)、全身合并疾病等進(jìn)行分析，從而采取腹腔沖洗、營養(yǎng)支持、藥物調(diào)節(jié)、膠封堵等非手術(shù)措施進(jìn)行組合或聯(lián)合應(yīng)用，以達(dá)到促進(jìn)瘺口自愈的目的，盡量避免二次手術(shù)帶來的損傷。管狀腸瘺一般先進(jìn)行系統(tǒng)的非手術(shù)治療，同時仍要把握手術(shù)時機(jī)，必要時采取剖腹探查、引流等輔助性手術(shù)或腸段切除、修補(bǔ)、造口等確定性手術(shù)[3，40]。相信隨著重癥醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、醫(yī)學(xué)材料學(xué)等相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，腸瘺的診療策略將會取得更大的進(jìn)展。