血清中可溶性fms樣酪氨酸激酶-1和胎盤生長因子與子癇前期嚴(yán)重程度的相關(guān)性

趙晟隆，劉曉巍，王建東，劉靜，田玉翠

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)部，北京 100026)

子癇前期的全球發(fā)病率為3%～5%，在我國其發(fā)病率為9%～10%，隨著我國育齡延遲和計劃生育政策放開，子癇前期發(fā)病率逐年升高[1]。子癇前期最大的危害是引起不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，如HELLP綜合征、胎兒生長受限、胎死宮內(nèi)、胎盤早剝、醫(yī)源性早產(chǎn)、母體心力衰竭、肺水腫等。目前子癇前期的病因尚未完全明確，可能與子宮螺旋動脈重鑄異常、系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)激活、內(nèi)皮細(xì)胞受損、營養(yǎng)缺乏以及遺傳因素等相關(guān)[2]。胎盤血管發(fā)育異常導(dǎo)致胎盤血流灌注不足，從而導(dǎo)致母體血管內(nèi)皮功能受損并引起血壓升高[3]。母胎界面的低氧環(huán)境，可促進(jìn)胎盤絨毛分泌可溶性fms樣酪氨酸激酶-1(soluble fms-like tyrosine kinase-1，sFlt-1)[4]。sFlt-1通過與循環(huán)中的血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和胎盤生長因子(placental growth factor，PLGF)結(jié)合，并阻止這兩種因子與其內(nèi)源性受體相互作用，拮抗這兩種因子促血管生成的生物學(xué)活性。PLGF是一種調(diào)節(jié)血管發(fā)育的糖蛋白，屬于VEGF家族[5]。PLGF與sFlt-1結(jié)合可拮抗PLGF促血管生成的作用，影響胎盤血管螺旋動脈的重鑄，減少胎盤灌注，引起子癇前期的發(fā)生[6]。sFlt-1/PLGF在預(yù)測子癇前期及早發(fā)型胎兒生長受限患者發(fā)生不良妊娠結(jié)局方面具有重要意義，然而目前并沒有充足的數(shù)據(jù)顯示sFlt-1/PIGF在預(yù)測子癇前期嚴(yán)重程度方面的價值。本研究旨在分析sFlt-1和PLGF與子癇前期嚴(yán)重程度的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年4月至2019年5月就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院診斷為子癇前期的40例單胎妊娠孕婦為子癇前期組，選取同期30例健康妊娠孕婦為正常對照組。子癇前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：孕20周后出現(xiàn)血壓升高，收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg，伴24 h尿蛋白定量≥0.3 g，或隨機(jī)尿蛋白陽性。重度子癇前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：收縮壓≥160 mmHg或舒張壓≥110 mmHg；血小板減少；肝功能受損；腎功能障礙；肺水腫；新發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)異?；蛞曈X障礙。早發(fā)型子癇前期：重度子癇前期發(fā)生于妊娠34周前；晚發(fā)型子癇前期：重度子癇前期發(fā)生于妊娠34周及以后[7]。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 子癇前期組的納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合第9版《婦產(chǎn)科學(xué)》[7]中子癇前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥18歲；③孕周為孕24～36+6周。排除標(biāo)準(zhǔn)：①慢性高血壓及診斷為妊娠期高血壓的患者；②子癇前期患者已發(fā)生不良妊娠結(jié)局者；③既往合并心肝腎基礎(chǔ)疾病者；④在納入研究前90 d應(yīng)用臨床試驗藥物治療者；⑤系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征、糖尿病、腎臟疾病、其他自身免疫性疾病。正常對照組納入研究對象的年齡、孕周與子癇前期組一致，除外合并內(nèi)外科疾病者和妊娠并發(fā)癥者。受試者均簽署了知情同意書，本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.3方法 抽取孕婦空腹靜脈血5 mL，其中正常對照組在進(jìn)行常規(guī)產(chǎn)科檢查時采集，子癇前期組在孕婦診斷為子癇前期時采集。以離心半徑10 cm、3 000 r/min離心5 min，取上清液，置于-80 ℃冰箱保存。采用美國羅氏公司生產(chǎn)的電化學(xué)發(fā)光全自動免疫分析系統(tǒng)(型號：cobas e 411)檢測sFlt-1和PLGF水平，sFlt-1試劑盒購自美國羅氏公司(批號：230427)，PLGF試劑盒購自美國羅氏公司(批號：219067)，嚴(yán)格按說明書進(jìn)行操作。

2 結(jié) 果

2.1兩組一般資料比較 兩組孕婦的年齡、體質(zhì)指數(shù)和產(chǎn)次比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組孕婦的一般資料比較

2.2兩組血清sFlt-1、PLGF水平及其比值比較 子癇前期組孕婦血清sFlt-1、sFlt-1/PLGF比值明顯高于正常對照組(P<0.05)，PLGF水平明顯低于正常對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組孕婦血清sFlt-1、PLGF水平及其比值比較 [M(P25，P75)]

2.3早發(fā)型和晚發(fā)型子癇前期血清中的sFlt-1、PLGF水平及其比值比較和相關(guān)性分析 40例子癇前期孕婦中，早發(fā)型子癇前期28例，晚發(fā)型子癇前期12例。兩組孕婦的血清sFlt-1水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，早發(fā)型子癇前期組的血清PLGF水平明顯低于晚發(fā)型子癇前期組，sFlt-1/PLGF比值明顯高于晚發(fā)型子癇前期組(P<0.05)，見表3。血清sFlt-1水平與子癇前期發(fā)病時間無相關(guān)性(r=-0.114，P=0.634)，PLGF水平與發(fā)病時間呈正相關(guān)(r=0.549，P=0.012)，sFlt-1/PLGF比值與發(fā)病時間呈負(fù)相關(guān)(r=-0.530，P=0.016)。

表3 早發(fā)型和晚發(fā)型子癇前期孕婦血清sFlt-1、PLGF水平及其比值比較 [M(P25，P75)]

2.4輕度和重度子癇前期血清sFlt-1、PLGF水平及其比值比較和相關(guān)性分析 40例子癇前期孕婦中，輕度子癇前期8例，重度子癇前期32例。輕度子癇前期組與重度子癇前期組的血清sFlt-1、PLGF水平及其比值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。兩組孕婦血清中的sFlt-1、PLGF水平和sFlt-1/PLGF比值與子癇前期的輕重程度均無相關(guān)性(r=0.087，P=0.716；r=-0.238，P=0.311；r=0.260，P=0.268)。

表4 輕度和重度子癇前期孕婦血清sFlt-1、PLGF水平及其比值比較 [M(P25，P75)]

2.5sFlt-1/PLGF比值對子癇前期嚴(yán)重程度的預(yù)測價值 sFlt-1/PLGF比值預(yù)測子癇前期嚴(yán)重程度的ROC曲線下面積為0.833(95%CI0.646～1.000)，最佳截斷值為207.21時，靈敏度為71.40%，特異度為100.00%。見圖1。

sFlt-1：可溶性fms樣酪氨酸激酶-1；PLGF：胎盤生長因子；ROC：受試者工作特征曲線

3 討 論

子癇前期是一種多系統(tǒng)進(jìn)展性疾病，促血管生成因子和抗血管生成因子之間的失衡參與了子癇前期的病理生理過程。其特征為妊娠前半期有缺陷的深滋養(yǎng)層浸潤和母體螺旋動脈重塑受損，導(dǎo)致妊娠后半期胎盤灌注不足。該病始發(fā)于妊娠早期，其解剖學(xué)特征為胎盤部位母體螺旋動脈的異常重鑄。子癇前期孕婦胎盤組織中，sFlt-1相較VEGF的過量產(chǎn)生是子癇前期各種臨床表現(xiàn)的主要原因[8]。胎盤分泌過量的sFlt-1來抑制血液循環(huán)中的VEGF和PLGF，使VEGF和PLGF水平降低，減少VEGF和PLGF與細(xì)胞表面的內(nèi)皮受體結(jié)合，引起內(nèi)皮功能紊亂，導(dǎo)致出現(xiàn)妊娠期高血壓疾病的一系列臨床癥狀及體征[9]。這些新發(fā)的高血壓和蛋白尿并不總是在并發(fā)癥發(fā)生前出現(xiàn)，且不能預(yù)測子癇前期的嚴(yán)重程度，因此需要有效的標(biāo)志物來預(yù)測、診斷及評估子癇前期的嚴(yán)重程度。

目前研究已發(fā)現(xiàn)，在子癇前期孕婦中sFlt-1水平升高導(dǎo)致PLGF水平降低，且這種情況發(fā)生在臨床癥狀出現(xiàn)前[10]。本研究結(jié)果顯示，子癇前期組孕婦血清sFlt-1、sFlt-1/PLGF比值明顯高于正常對照組(P<0.05)，PLGF水平明顯低于正常對照組(P<0.05)，說明sFlt-1和PLGF可以作為預(yù)測子癇前期的血清標(biāo)志物。Levine等[11]的研究表明，子癇前期孕婦的平均sFlt-1水平為4 382 pg/mL，而正常孕婦為1 643 pg/mL。Maynard等[12]證明，子癇前期孕婦胎盤中的sFlt-1信使RNA上調(diào)，導(dǎo)致血清sFlt-1水平升高，PLGF和游離VEGF水平降低。此外，在南非黑人婦女足月分娩前進(jìn)行的橫斷面血管生成研究證實，子癇前期孕婦中抗血管生成的血清sFlt-1和可溶性內(nèi)皮糖蛋白水平較高[13]。

有證據(jù)表明，sflt-1和PLGF水平的改變與子癇前期的發(fā)展及其嚴(yán)重程度有關(guān)[14]。sFlt-1/PLGF比值的抗血管生成活性指數(shù)代表了sFlt-1和PLGF水平的變化，且與疾病的嚴(yán)重程度有很好的相關(guān)性[15]。本研究結(jié)果顯示，早發(fā)型子癇前期組的血清PLGF水平顯著低于晚發(fā)型子癇前期組，sFlt-1/PLGF比值明顯高于晚發(fā)型子癇前期組(P<0.05)，說明發(fā)病時間越早，PLGF水平越低，sFlt-1/PLGF比值越大，因此定期監(jiān)測子癇前期患者的PLGF水平及sFlt-1/PLGF比值對于早期確定子癇前期的嚴(yán)重程度非常重要。Liu等[16]進(jìn)行了一項包括20個研究的Meta分析，認(rèn)為sFlt-1/PLGF比值在預(yù)測早發(fā)型子癇前期發(fā)病方面具有較高的價值。據(jù)報道，PLGF可獨自預(yù)測早發(fā)型子癇前期孕婦且均在14 d內(nèi)終止妊娠[17]。在早發(fā)型胎兒生長受限孕婦中，sFlt-1/PLGF比值與剩余的妊娠時間呈負(fù)相關(guān)，且其相較單獨sFlt-1、PLGF在預(yù)測病情嚴(yán)重程度方面具有更大優(yōu)勢[18]。Verlohren等[19]研究認(rèn)為，子癇前期患者中sFlt-1/PLGF>655提示患者將發(fā)生34周前的醫(yī)源性早產(chǎn)；而Stolz等[20]認(rèn)為，sFlt-1/PLGF>655并不足以作為子癇前期患者病情進(jìn)展的預(yù)測因子，其研究認(rèn)為sFlt-1/PLGF>1 000可能在預(yù)測子癇前期病情進(jìn)展方面具有一定意義。本研究中，sFlt-1/PLGF的截斷值為207.21。隨著sFlt-1/PLGF比值的增高，預(yù)測病情嚴(yán)重程度的風(fēng)險增加。如果sFlt-1/PLGF的截斷值高，需要更嚴(yán)密監(jiān)測母兒狀態(tài)，以及時發(fā)現(xiàn)臨床癥狀和體征的變化，以早期預(yù)測病情嚴(yán)重程度。

胎盤滋養(yǎng)層侵襲期發(fā)生在孕12～14周和孕20～24周，是決定滋養(yǎng)細(xì)胞質(zhì)量的主要時期。對于發(fā)病時間，晚發(fā)型子癇前期通常表現(xiàn)為胎盤血管生成正常，嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率低[21]。在有長期心血管危險因素(如慢性高血壓、腎臟疾病、血栓形成、糖尿病和肥胖)的女性中，晚發(fā)型子癇前期更多地與胎盤損傷較少或沒有損傷相關(guān)，在這些因素中，即使是孕晚期的生理變化也可以誘發(fā)子癇前期[22]。與晚發(fā)型子癇前期相比，早發(fā)型子癇前期產(chǎn)婦和圍生兒不良后果的風(fēng)險升高4～6倍[23]。

綜上所述，血清sFlt-1和PLGF水平可作為評估子癇病情嚴(yán)重程度的有效標(biāo)志物。臨床醫(yī)師將根據(jù)sFlt-1/PlGF比值來評估子癇前期孕婦終止妊娠的時機(jī)，并預(yù)測疾病的預(yù)后。研究認(rèn)為在常規(guī)子癇前期的臨床處理過程中，應(yīng)用sFlt-1和PLGF可以改善臨床治療、減少不必要的住院時間、具有良好的經(jīng)濟(jì)學(xué)效益[24]。對于有子癇前期癥狀和體征的孕婦，sFlt-1/PIGF比值甚至可以改變是否需要住院干預(yù)的臨床決定[25]。因此，在臨床上對有子癇前期、子癇或HELLP綜合征體征的孕婦，有必要進(jìn)行大規(guī)模研究，以確定子癇前期病情嚴(yán)重程度的截斷值，從而為子癇前期的診斷、治療及預(yù)后提供依據(jù)。