尼可地爾對(duì)接受溶栓治療的急性STEMI患者的心功能保護(hù)作用及血清炎癥因子的影響

孟海云，田祥，李華，張瑤

(保定市第一中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，河北 保定 071000)

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)為臨床高發(fā)心血管危重急癥，致死率高，預(yù)后差，是導(dǎo)致中老年人死亡的主要原因之一[1]。既往報(bào)道指出，急性STEMI治療的關(guān)鍵在于開通心外膜閉塞冠狀動(dòng)脈、恢復(fù)缺血心肌再灌注，實(shí)現(xiàn)血運(yùn)重建[2]。目前經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)、溶栓均是治療STEMI的主要手段，但在當(dāng)前醫(yī)療條件下絕大多數(shù)患者難以在有效時(shí)間窗內(nèi)接受PCI治療，因此溶栓治療仍是臨床處理急性STEMI的主要方式。據(jù)統(tǒng)計(jì)，急性STEMI溶栓后主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍較高，故尋找有效藥物減少M(fèi)ACE是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵[3]。尼可地爾可通過激活細(xì)胞質(zhì)鳥苷酸環(huán)化酶降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度并升高環(huán)鳥苷酸水平，同時(shí)松弛血管平滑肌，是一種ATP敏感性K+通道開放劑，國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)尼可地爾具有良好的擴(kuò)張心外膜下冠狀動(dòng)脈、微血管、增加冠狀動(dòng)脈血流量及抑制冠狀動(dòng)脈痙攣的作用，能有效縮小心肌梗死面積并保護(hù)急性心肌損傷，顯著降低急性STEMI患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善預(yù)后[4-5]。目前臨床關(guān)于尼可地爾與溶栓聯(lián)用的研究較少。本研究主要分析尼可地爾對(duì)接受溶栓治療的急性STEMI患者心功能保護(hù)作用及血清炎癥因子的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年2月至2018年2月在保定市第一中心醫(yī)院心血管內(nèi)科接受溶栓治療的急性STEMI患者89例，依據(jù)治療方法不同分為研究組和對(duì)照組。對(duì)照組44例，其中男26例、女18例，年齡48～77歲，平均(63.0±3.2)歲；體質(zhì)指數(shù)19.9～27.0 kg/m2，平均(23.5±1.7) kg/m2；合并高血壓25例，合并高脂血癥21例，合并糖尿病19例；前壁梗死19例，非前壁梗死25例；發(fā)病至溶栓時(shí)間1.4～8.4 h，平均(4.49±0.61) h；病變支數(shù)：1支14例，2支18例，≥3支12例；Killip分級(jí)：Ⅰ級(jí)32例，Ⅱ級(jí)6例，Ⅲ級(jí)6例。研究組45例，其中男27例、女18例，年齡47～78歲，平均(63.0±3.2)歲；體質(zhì)指數(shù)19.8～27.0 kg/m2，平均(23.5±1.7) kg/m2；合并高血壓26例，合并高脂血癥20例，合并糖尿病18例；前壁梗死20例，非前壁梗死25例；發(fā)病至溶栓時(shí)間1.6～7.9 h，平均(4.51±0.59) h；Killip分級(jí)：Ⅰ級(jí)32例，Ⅱ級(jí)7例，Ⅲ級(jí)6例。兩組患者性別、年齡等基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究獲得保定市第一中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者家屬均簽署了知情同意書。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《2015年急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南解析》[6]中急性STEMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即持續(xù)性胸痛≥30 min，舌下含服硝酸甘油片后無(wú)顯著改善；心肌肌鈣蛋白>2倍正常值上限；體表心電圖顯示ST段≥2個(gè)肢體導(dǎo)聯(lián)抬高≥0.1 mV，或≥2個(gè)胸前導(dǎo)聯(lián)抬高≥0.2 mV。②符合溶栓指征。排除標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病至就診時(shí)間>12 h；②冠心病史、心肌梗死病史；③惡性腫瘤；④免疫性疾??；⑤傳染性疾病；⑥肝、腎等主要器官功能異常；⑦對(duì)本研究藥物有使用禁忌證。

1.3方法 對(duì)照組：采用常規(guī)溶栓治療，起始嚼服阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：ZAA1603，規(guī)格：0.3 g/片)300 mg，每日1次；硫酸氫氯吡格雷片(賽諾菲制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：A160408A2，規(guī)格：75 mg/片)300 mg，每日1次。3 d后減量至阿司匹林腸溶片100 mg，硫酸氫氯吡格雷片75 mg，同時(shí)靜脈注射肝素鈉(江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：SZ002038，規(guī)格：2 mL:12 500 單位)，以60單位/kg計(jì)算每次用量，以500 mL濃度為5%的葡萄糖注射液稀釋后行靜脈滴注，每日1次。采取瑞替普酶(山東阿華生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn),批號(hào):15112118，規(guī)格：500萬(wàn)U/瓶)進(jìn)行溶栓治療，靜脈注射10 mU(≥2 min)，若無(wú)再通指征則30 min后再次靜脈注射瑞替普酶10 mU。溶栓后2 h觀察溶栓是否成功，若溶栓失敗盡早行補(bǔ)救性PCI或冠狀動(dòng)脈旁路移植、保守治療。研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合尼可地爾治療，患者確診后立即口服尼可地爾片(西安漢豐藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，批號(hào)：1703171，5 mg/片)20 mg，溶栓后次日繼續(xù)用藥，每次5 mg，每日3次。兩組患者溶栓后繼續(xù)給予肝素靜脈滴注，劑量為12 U/kg。兩組均持續(xù)治療7 d。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1溶栓成功率 溶栓后2 h判斷是否成功[7]：①經(jīng)心電圖顯示ST段回落>50%；②胸痛癥狀顯著改善；③出現(xiàn)再灌注性心律失常。符合以上任何兩項(xiàng)即為溶栓成功。

1.4.2溶栓后心肌梗死溶栓試驗(yàn)(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分級(jí) 溶栓后7 d行冠狀動(dòng)脈造影檢查，觀察溶栓成功患者梗死相關(guān)動(dòng)脈的TIMI血流分級(jí)，判斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：梗死相關(guān)動(dòng)脈遠(yuǎn)端無(wú)前向血流灌注，無(wú)造影劑通過為0級(jí)；病變血管遠(yuǎn)端有前向血流灌注，通過少量造影劑，但不能充盈遠(yuǎn)端血管床為Ⅰ級(jí)；經(jīng)>3個(gè)心動(dòng)周期后造影劑才完全充盈梗死相關(guān)動(dòng)脈為Ⅱ級(jí)；在3個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)造影劑完全充盈梗死相關(guān)動(dòng)脈為Ⅲ級(jí)。

1.4.3心功能指標(biāo) 在溶栓前、溶栓后7 d觀察溶栓成功患者心功能指標(biāo)，包括心排血量(cardiac output，CO)、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricle ejection fraction，LVEF)、左心室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume，LVEDV)、左心室收縮末期容積(left ventricular end-systolic volume，LVESV)，采用飛利浦EPIQ7C彩色多普勒超聲診斷儀檢測(cè)，設(shè)置探頭頻率為2.5 MHz，囑患者仰臥，并保持平靜呼吸。將探頭放置在患者肋骨左緣第4與第5肋間，以T波終點(diǎn)為收縮末期，以R波頂峰為舒張末期，采用移動(dòng)定時(shí)標(biāo)對(duì)收縮末期、舒張末期進(jìn)行確定，清晰顯示心臟四腔觀，測(cè)定CO、LVEF、LVEDV、LVESV。

1.4.4血清炎癥因子 在溶栓前、溶栓后7 d檢測(cè)溶栓成功患者血清炎癥因子水平，包括白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-4、IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、高敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitive C reactive protein，hs-CRP)，抽取患者肘靜脈血4 mL，以1 700×g離心10 min后分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定試劑盒(上?？迫A生物工程股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：15080525)檢測(cè)，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書要求進(jìn)行操作。

1.4.5預(yù)后情況 統(tǒng)計(jì)兩組溶栓成功患者住院期間、出院后6個(gè)月MACE發(fā)生情況，包括復(fù)發(fā)性心肌梗死、再發(fā)心絞痛、靶病變血管再次血運(yùn)重建、死亡等。

2 結(jié) 果

2.1兩組溶栓成功率的比較 研究組溶栓成功40例，溶栓成功率為88.89%(40/45)；對(duì)照組溶栓成功31例，溶栓成功率為70.45%(31/44)；研究組溶栓成功率高于對(duì)照組(χ2=4.686，P=0.030)。

2.2兩組溶栓成功患者溶栓后TIMI血流分級(jí)比較 溶栓后，研究組TIMI血流分級(jí)Ⅲ級(jí)比例高于對(duì)照組[77.50(31/40)比32.26%(10/31)](χ2=14.650，P<0.001)，研究組溶栓效果優(yōu)于對(duì)照組(Z=-3.676，P<0.001)。見表1。

表1 兩組溶栓成功患者溶栓后TIMI血流分級(jí)比較 (例)

2.3兩組溶栓成功患者溶栓前后心功能指標(biāo)比較 溶栓前后，CO、LVEF、LVEDV、LVESV的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；不考慮測(cè)量時(shí)間，兩組間CO、LVEF、LVEDV、LVESV的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；各指標(biāo)組間和時(shí)點(diǎn)間存在交互作用，兩組各指標(biāo)變化幅度不同，溶栓后兩組CO、LVEF大于治療前，且研究組大于對(duì)照組(P<0.05)；溶栓后兩組組LVEDV、LVESV小于治療前，且研究組小于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組溶栓成功患者溶栓前后心功能指標(biāo)比較

2.4兩組溶栓成功患者溶栓前后血清炎癥因子比較 溶栓前后，IL-4、IL-6、TNF-α、hs-CRP的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；不考慮測(cè)量時(shí)間，兩組間IL-4、IL-6、TNF-α、hs-CRP的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；各指標(biāo)組間和時(shí)點(diǎn)間存在交互作用，兩組各指標(biāo)變化幅度不同，溶栓后兩組各指標(biāo)均低于治療前，且研究組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組溶栓成功患者溶栓前后血清炎癥因子水平比較

2.5兩組溶栓成功患者預(yù)后情況比較 入院后第9天，對(duì)照組死亡1例，死因?yàn)樾脑葱孕菘?。出院?個(gè)月，研究組死亡1例，死因?yàn)閻盒孕穆墒С?；?duì)照組死亡3例，死因心源性休克1例，心室顫動(dòng)2例。兩組住院期間和出院后6個(gè)月復(fù)發(fā)性心肌梗死、再發(fā)心絞痛、靶病變血管再次血運(yùn)重建、死亡的發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，研究組住院期間、出院后6個(gè)月MACE發(fā)生率均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

3 討 論

急性STEMI為常見的嚴(yán)重冠心病類型，家族史、高血壓、高脂血癥、運(yùn)動(dòng)不足、肥胖、不良生活習(xí)慣及寒冷刺激等均為危險(xiǎn)因素。目前臨床上普遍認(rèn)為急性STEMI發(fā)病機(jī)制為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂釋放出大量促凝物質(zhì)，導(dǎo)致局部冠狀動(dòng)脈急性堵塞及冠狀動(dòng)脈痙攣，引起心肌缺氧、缺血性損傷[9]。相關(guān)研究指出，急性STEMI心肌損傷涉及氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞內(nèi)鈣超載及線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔的開放等機(jī)制，其中炎癥反應(yīng)參與該病的整個(gè)病理過程，是促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化形成、程度加重，冠狀動(dòng)脈斑塊破裂加快的關(guān)鍵因素[10]。因此，減輕急性STEMI患者炎癥反應(yīng)，保護(hù)心肌損傷對(duì)于改善患者預(yù)后至關(guān)重要。溶栓是目前治療急性STEMI的主要方式之一，可溶解血栓，疏通閉塞冠狀動(dòng)脈，恢復(fù)心肌血流灌注，但溶栓成功率與預(yù)后情況仍有待提升[11]，探究更為有效的治療方式是臨床研究的熱點(diǎn)。

尼可地爾是具雙重藥理作用的新型抗心絞痛藥物，廣泛應(yīng)用于心臟疾病的治療[12]。一方面，該藥物具有硝酸酯基及煙酰胺結(jié)構(gòu)，可增強(qiáng)血管平滑肌細(xì)胞的環(huán)鳥苷酸活性，進(jìn)而發(fā)揮與硝酸酯作用類似的冠狀動(dòng)脈血管擴(kuò)張作用，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈血流量增加。另一方面，尼可地爾可開放血管平滑肌、細(xì)胞內(nèi)線粒體膜的K+通道，通過超極化細(xì)胞膜抑制Ca2+通道開放及Ca2+內(nèi)流，松弛血管平滑肌，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈及阻力血管，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈血流量的增加。此外，心肌線粒體上K+-ATP通道開放時(shí)，心肌缺氧耐受力增強(qiáng)，心肌損傷減少，改善溶栓治療效果。李大鵬等[13]研究表明，急性前壁心肌梗死術(shù)前應(yīng)用尼可地爾可改善患者心功能及心肌灌注，減少術(shù)后無(wú)復(fù)流現(xiàn)象。本研究中，研究組溶栓成功率、TIMI血流分級(jí)Ⅲ級(jí)比例高于對(duì)照組，溶栓后研究組CO、LVEF大于對(duì)照組，LVEDV、LVESV小于對(duì)照組，由此推斷，尼可地爾可提高接受溶栓治療的急性STEMI患者溶栓成功率，增強(qiáng)溶栓效果，改善TIMI血流分級(jí)及心功能。

hs-CRP為敏感性炎癥標(biāo)志物，有研究認(rèn)為其可獨(dú)立預(yù)測(cè)急性STEMI溶栓無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生[14-16]。IL-6為作用于血管系統(tǒng)的細(xì)胞多肽，通過促進(jìn)血小板凝集、血栓形成及心肌負(fù)性肌力作用等參與急性STEMI的發(fā)生發(fā)展。TNF-α可抑制纖溶反應(yīng)、促血栓形成，并可通過降解血管細(xì)胞外基質(zhì)降低冠狀動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性。此外，有學(xué)者指出，急性心肌梗死患者血清IL-4水平顯著高于健康人群，且治療后有所降低[17]。由此可見，血清IL-4、IL-6、TNF-α、hs-CRP水平可作為反映急性STEMI炎癥程度的指標(biāo)，且已有研究證實(shí)炎癥因子與患者預(yù)后明顯相關(guān)[18-19]。本研究結(jié)果顯示，溶栓后研究組IL-4、IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均低于對(duì)照組，且研究組住院期間、出院后6個(gè)月MACE發(fā)生率均低于對(duì)照組，提示尼可地爾可減輕接受溶栓治療的急性STEMI患者的炎癥反應(yīng)，改善預(yù)后。尼可地爾可開放K+通道，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞Ca2+內(nèi)流，進(jìn)而上調(diào)一氧化氮合酶的表達(dá)水平，增加內(nèi)皮源性一氧化氮合成量，阻滯內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，減輕炎癥反應(yīng)。許嘉彬等[20]研究認(rèn)為，急性STEMI患者PCI術(shù)前應(yīng)用尼可地爾可改善炎癥反應(yīng)指標(biāo)，本研究結(jié)果與其相符，證實(shí)尼可地爾具有減輕炎癥反應(yīng)的作用。

綜上所述，接受溶栓治療的急性STEMI患者加用尼可地爾可提高溶栓成功率，改善心功能，降低血清炎癥因子水平，改善預(yù)后。但本研究尚有不足，如樣本量少、隨訪時(shí)間短，且未研究尼可地爾用藥時(shí)機(jī)及用藥劑量，在今后研究中需加以改進(jìn)。