結(jié)直腸癌患者化療后惡心嘔吐的臨床治療

張桉閣，樸大勛

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院結(jié)腸直腸外科，哈爾濱 150001)

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)作為一種消化道高發(fā)的惡性腫瘤，其發(fā)病率位居全球第三[1]。我國(guó)CRC確診人數(shù)與病死率逐年升高，分別居第三位和第五位[2]。化療作為一種被臨床廣泛應(yīng)用的治療措施，具有較好的治療效果，但化療后容易發(fā)生各種不良反應(yīng)，影響患者生存質(zhì)量[3]。對(duì)于CRC患者，化療所產(chǎn)生的各種消化道癥狀，可以直接影響療效甚至提前終止化療[4]，導(dǎo)致預(yù)后不良[5]?；熛嚓P(guān)性惡心嘔吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV)作為最常見的CRC化療后消化道不良反應(yīng)，可引發(fā)一系列嚴(yán)重后果，如患者的營(yíng)養(yǎng)狀況惡化、機(jī)體微環(huán)境改變以及情緒不良影響治療等[6]。CINV的治療方式包括止吐藥、中藥治療、中醫(yī)外治療法以及中西醫(yī)結(jié)合治療等[7]。單一治療手段已經(jīng)很難達(dá)到滿意的治療效果，5-羥色胺(5-hydroxy trptamine，5-HT)受體拮抗劑和神經(jīng)激肽-1(neurokinin-1，NK-1)受體拮抗劑雖然可以治療化療后患者的惡心嘔吐，但對(duì)于遲發(fā)型惡心嘔吐效果欠佳[8]?，F(xiàn)就CRC患者CINV的臨床治療進(jìn)展予以綜述。

1 CINV機(jī)制

惡心嘔吐是人體嘔吐中樞介導(dǎo)的生理性或病理性反射過程，CINV的主要機(jī)制是不同神經(jīng)遞質(zhì)激活嘔吐中樞，進(jìn)而導(dǎo)致嘔吐發(fā)生[9]。腫瘤患者接受化療后，化療藥物及其代謝產(chǎn)物(順鉑和紫杉醇等)進(jìn)入人體后，刺激胃腸道或體內(nèi)相關(guān)化學(xué)感受器而產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)，這些神經(jīng)遞質(zhì)包括5-HT、白三烯、組胺以及P物質(zhì)等，最終導(dǎo)致CINV的發(fā)生，但具體機(jī)制目前尚未完全闡明[10-11]。傳統(tǒng)的CINV治療主要是止吐藥治療，通過抑制相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)作用的受體，達(dá)到控制CINV的目的，例如，臨床中應(yīng)用廣泛的5-HT3受體拮抗劑(如昂丹司瓊)和NK-1受體拮抗劑(如阿瑞匹坦)等[12]。

2 CINV的臨床治療

2.1西藥治療 臨床上西藥治療CINV以拮抗劑類止吐藥為主，主要包括5-HT3受體拮抗劑、NK-1受體拮抗劑以及多巴胺受體拮抗劑，代表藥物主要包括拮抗5-HT3受體的昂丹司瓊、格拉司瓊以及托烷司瓊以及拮抗NK-1受體的阿瑞匹坦、福沙匹坦和阻斷多巴胺受體的甲氧氯普胺等。這些藥物已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于臨床，機(jī)制是阻斷特定的、引起CINV的神經(jīng)遞質(zhì)(如5-HT和P物質(zhì))與其對(duì)應(yīng)的受體結(jié)合[13]。根據(jù)CINV患者癥狀的嚴(yán)重程度以及所用的化療藥物，個(gè)體化地選擇不同的止吐藥物是目前治療的共識(shí)，多種止吐藥物聯(lián)用也已成為常用的治療手段[14]。臨床試驗(yàn)表明，5-HT3受體拮抗劑與地塞米松聯(lián)合應(yīng)用緩解CINV較單獨(dú)應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑更有效[15]；而且，有研究表明，改變地塞米松的劑量對(duì)于治療效果有顯著影響[16]。盡管5-HT3受體拮抗劑與地塞米松聯(lián)合應(yīng)用治療CINV已廣泛應(yīng)用于臨床，但其對(duì)遲發(fā)性CINV的控制效果并不理想，說明該療法具有一定的局限性[17]。NK-1受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松和NK-1受體拮抗劑聯(lián)合5-HT3受體拮抗劑均對(duì)CINV具有良好效果，但對(duì)比兩者的治療效果發(fā)現(xiàn)，NK-1受體拮抗劑聯(lián)合5-HT3受體拮抗劑的治療效果優(yōu)于NK-1受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松，同時(shí)止吐藥物本身所帶來的不良反應(yīng)也更少[18]。隨著對(duì)止吐藥聯(lián)合治療CINV研究的不斷深入，5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松與NK-1受體拮抗劑這一方案也逐漸被應(yīng)用于臨床。研究表明，對(duì)于以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)CRC患者的CINV，三聯(lián)方案(5-HT3受體拮抗劑+地塞米松+NK-1受體拮抗劑)治療嘔吐的效果顯著優(yōu)于5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松方案，同時(shí)對(duì)于延遲性CINV也有較好的效果，該三聯(lián)方案已被列入美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)控制CINV的治療指南[19-20]，但拮抗劑類止吐藥應(yīng)用后引發(fā)的不良反應(yīng)仍不可避免，如多巴胺受體拮抗劑對(duì)中樞系統(tǒng)的抑制作用；此外，5-HT3受體拮抗劑以及NK-1受體拮抗劑也會(huì)引發(fā)一些消化道不良反應(yīng)(如腹瀉、便秘)[21-23]。

除上述的拮抗劑類藥物外，還有一些藥物也被用于CRC患者CINV的治療，如激素類藥物(地塞米松)和抗精神病類藥物(奧氮平)。地塞米松作為一種糖皮質(zhì)激素，臨床上廣泛應(yīng)用于抗炎及抑制免疫反應(yīng)等。臨床研究證明，地塞米松單用可以控制輕癥CINV，而對(duì)于癥狀嚴(yán)重的患者，則需要聯(lián)用拮抗劑類藥物[24]。具體機(jī)制目前尚不明確，但各類研究推測(cè)地塞米松控制CINV可能與抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放和免疫抑制作用有關(guān)[25-26]。奧氮平作為一種抗精神病藥物，臨床上一直被用于鎮(zhèn)靜、抗焦慮以及抗精神分裂等，但奧氮平對(duì)很多復(fù)雜或不明原因的嘔吐也具有良好效果，臨床試驗(yàn)證明，奧氮平對(duì)CINV尤其是遲發(fā)型CINV具有較好的療效[27-28]。奧氮平控制CINV的機(jī)制目前尚未完全闡明，但可能與抑制CINV相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放有關(guān)[29-30]。隨著對(duì)奧氮平治療CINV相關(guān)研究的不斷深入，奧氮平與其他止吐藥聯(lián)合應(yīng)用的臨床研究也越來越多。有臨床試驗(yàn)表明，奧氮平與5-HT3受體拮抗劑以及地塞米松聯(lián)用控制CINV的效果良好，并且對(duì)于遲發(fā)型CINV的療效優(yōu)于單獨(dú)二聯(lián)(5-HT3受體拮抗劑+地塞米松)治療[31]。近年來，對(duì)奧氮平聯(lián)合三聯(lián)(5-HT3受體拮抗劑+NK-1受體拮抗劑+地塞米松)治療方案控制CINV的研究表明，奧氮平聯(lián)合三聯(lián)治療方案效果良好，且優(yōu)于奧氮平聯(lián)合二聯(lián)(5-HT3受體拮抗劑+地塞米松)治療方案[32]。

2.2中藥治療 止吐藥治療CRC患者CINV的效果較滿意，但其應(yīng)用指征及用藥安全性值得探討，止吐藥價(jià)格高昂，給患者帶來極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，限制了其臨床使用[8，33]。隨著臨床研究和對(duì)傳統(tǒng)中藥認(rèn)知的不斷深入，中藥成分治療CINV的研究不斷開展。

2.2.1生姜 生姜是被廣泛用于預(yù)防和緩解CINV。長(zhǎng)期以來生姜被用于治療胃腸不適，如惡心和胃腸脹氣[34]。研究表明，生姜可以有效改善化療患者惡心嘔吐的強(qiáng)度及持續(xù)時(shí)間，且與5-HT3受體拮抗劑及地塞米松聯(lián)用的臨床效果更好[35]。此外，有試驗(yàn)表明，生姜片劑作為輔助用藥與托烷司瓊聯(lián)用對(duì)于順鉑所致惡心嘔吐有顯著的緩解作用[36]。生姜緩解惡心嘔吐的機(jī)制目前尚未完全闡明，但有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，生姜可以拮抗5-HT3受體和NK-1受體的作用[37]。

2.2.2半夏 半夏在傳統(tǒng)中醫(yī)中常用于緩解各種原因所致的惡心嘔吐，也具有一定的袪痰平喘功效，同時(shí)還可以與其他藥材搭配組成緩解惡心嘔吐的復(fù)方中藥，如加味小半夏湯、大半夏湯以及六君子湯等。大半夏湯是由半夏、人參以及蜂蜜組成的復(fù)方中藥，臨床研究證明，大半夏湯對(duì)CINV有顯著的效果[38]。加味小半夏湯是在中醫(yī)傳統(tǒng)方劑小半夏湯的基礎(chǔ)上改良而來，主要由半夏、生姜、黨參以及茯苓組成，臨床試驗(yàn)表明，加味小半夏湯對(duì)緩解CINV同樣有效[39]。六君子湯起源于我國(guó)傳統(tǒng)的中醫(yī)典籍《醫(yī)學(xué)正傳》，由黨參、茯苓、白術(shù)、半夏、甘草和陳皮組成，臨床研究顯示，六君子湯不僅對(duì)CRC患者CINV有控制作用，還能改善化療患者食欲不振、脾胃氣虛等癥狀[40]。近年來，六君子湯也被證明可以緩解接受順鉑和紫杉醇治療患者的CINV[41]。也有研究表明，半夏穴位貼敷在緩解CINV等消化道癥狀方面具有較好的療效[42]。

2.3中醫(yī)外治法治療 隨著中醫(yī)療法越來越廣泛地應(yīng)用于臨床，中醫(yī)外治法也逐漸被應(yīng)用于緩解各種原因引起的消化道癥狀，如惡心嘔吐、食欲不振以及腹瀉、便秘等[43-44]。與常規(guī)西醫(yī)治療相比，中醫(yī)外治法具有經(jīng)濟(jì)成本低、不良反應(yīng)少、簡(jiǎn)便易行等優(yōu)點(diǎn)，易被治療過程中情緒消極的患者接受，近年來已被廣泛應(yīng)用[42]。用于治療CRC患者CINV的中醫(yī)外治法主要包括針灸、艾灸、穴位貼敷以及耳穴貼壓等。針灸作為傳統(tǒng)治療方法一直沿用至今，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于針灸的研究也在逐步加深。有研究表明，針灸刺激特定穴位(如足三里、內(nèi)關(guān))能夠改善患者的CINV癥狀，并可在一定程度上改善化療患者的消化道功能，其機(jī)制可能與抑制嘔吐中樞感受器有關(guān)[45-47]。艾灸是指利用艾葉燃燒后產(chǎn)生的熱刺激作用于特定的穴位(如足三里、百會(huì))以達(dá)到治療效果，具有疏經(jīng)通絡(luò)、調(diào)理氣血的功效?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)艾灸療法進(jìn)行了廣泛的研究，臨床試驗(yàn)證明，艾灸療法對(duì)化療后CINV具有顯著的治療作用，且效果優(yōu)于單獨(dú)受體拮抗劑，具體機(jī)制可能與艾灸可以改善消化道血運(yùn)以及保護(hù)胃腸道黏膜有關(guān)[42，48]。穴位貼敷在臨床上也逐漸應(yīng)用于改善CINV，主要以能夠調(diào)理胃腸道功能的中藥(如半夏、生姜等)為基礎(chǔ)材料，調(diào)制成軟膏后直接貼敷于相應(yīng)穴位(如足三里、內(nèi)關(guān))[42]。穴位貼敷較針灸和艾灸療法更加溫和，主要原理是將藥物本身的作用與穴位刺激相結(jié)合，達(dá)到改善CINV的目的[49]。耳穴貼壓療法可改善CINV，與穴位貼敷具有異曲同工的原理與功效，其方法與穴位貼敷類似，利用藥丸按壓刺激神門、交感等耳穴達(dá)到治療的目的，與穴位貼敷以及其他外治法相比，耳穴貼壓更加簡(jiǎn)便易行，患者可居家自行治療，近年來也被廣泛用于緩解CRC患者的CINV癥狀[50]。

2.4中西醫(yī)結(jié)合治療 隨著醫(yī)療水平的不斷發(fā)展，臨床治療更加強(qiáng)調(diào)個(gè)體化與綜合治療。對(duì)于CINV，單一治療已無法滿足患者需求，止吐藥治療具有起效快且療效顯著的特點(diǎn)，但不良反應(yīng)較多，而中醫(yī)治療具有性質(zhì)溫和、簡(jiǎn)便易行以及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)小、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)，但對(duì)于癥狀較嚴(yán)重CINV患者的治療效果欠佳，因此中西醫(yī)結(jié)合治療CINV逐漸被廣泛應(yīng)用于臨床[51]。多數(shù)的中西醫(yī)結(jié)合治療均采用中醫(yī)外治法結(jié)合止吐藥治療，而較少采用中醫(yī)藥物與止吐藥聯(lián)用，主要是中西藥合用的安全性目前尚不明確，且中藥大多味苦，對(duì)于CINV患者難以廣泛應(yīng)用[52]。臨床研究表明，采用中醫(yī)針刺療法(主要穴位為足三里、內(nèi)關(guān))或足三里中藥注射聯(lián)合5-HT3受體拮抗劑治療對(duì)胃腸道腫瘤患者的CINV效果良好，且療效優(yōu)于單用止吐藥治療的對(duì)照組[53-54]。此外，有臨床研究表明，穴位貼敷以及艾灸療法聯(lián)合止吐藥治療CINV均具有較好療效，且艾灸外治療法在改善CINV的同時(shí)也改善了患者的睡眠狀況，有利于腫瘤患者的整體治療[55-56]。

3 小 結(jié)

目前各類疾病臨床治療已經(jīng)逐步走向綜合治療的模式。CRC患者的CINV有各種治療方法，且均有各自的優(yōu)點(diǎn)和局限性，因此治療時(shí)應(yīng)根據(jù)患者病情的不同，選擇個(gè)體化的治療措施。止吐藥一直作為臨床一線治療CINV的主要藥物，隨著人們對(duì)中醫(yī)在預(yù)防或減輕化療引起的各種不良反應(yīng)等方面的關(guān)注，出現(xiàn)了對(duì)于不同中藥及中醫(yī)療法的各種臨床前研究，包括對(duì)于改善CINV的中藥研究以及各種中醫(yī)外治法，在一定程度上肯定了中醫(yī)療法的功效，也為未來中西醫(yī)結(jié)合治療CINV以及方案化綜合治療提供了參考。此外，盡管許多治療手段已在臨床廣泛應(yīng)用，但安全性問題仍需不斷探索，以更好地指導(dǎo)臨床治療。