卡前列素氨丁三醇治療宮縮乏力性產(chǎn)后出血研究進(jìn)展

劉麗娜，張麗莉，于雪萍，李富萍

(甘肅省婦幼保健院產(chǎn)科，蘭州 730050)

產(chǎn)后大出血是臨床較為最常見(jiàn)的高危因素，如果止血不及時(shí)，產(chǎn)婦出血量過(guò)大，將直接危及產(chǎn)婦的生命安全。有文獻(xiàn)報(bào)道，在引起孕產(chǎn)婦死亡的四大因素中，產(chǎn)后出血(postpartum hemorrhage，PPH)居首位[1]。在導(dǎo)致產(chǎn)婦PPH的各項(xiàng)因素中，子宮收縮乏力至關(guān)重要，也是根本性的影響因素，所占比例高達(dá)70%～80%[2]。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期臨床實(shí)踐，治療宮縮乏力性PPH有多種方法，主要包括手術(shù)止血和藥物治療兩大類，其中手術(shù)止血有子宮動(dòng)脈結(jié)扎、動(dòng)脈栓塞和子宮壓迫縫合術(shù)等方法，但對(duì)于子宮收縮乏力、胎盤異常、子宮破裂、凝血功能異常等因素引起的產(chǎn)后出血，在保守治療無(wú)效時(shí)需直接選擇子宮切除；藥物治療包括采用縮宮素、卡前列甲酯栓和米索前列醇等。通常情況下，PPH為首選藥物治療，僅在出血量很大、藥物治療無(wú)效，病情嚴(yán)重、情況非常危急時(shí)采取手術(shù)治療，因?yàn)槭中g(shù)止血?jiǎng)?chuàng)傷性大，不但會(huì)加重患者的生理及心理負(fù)擔(dān)，且無(wú)預(yù)防功效[3]。傳統(tǒng)的藥物治療，如縮宮素和麥角新堿等均存在較大局限，其中，縮宮素半衰期短，藥物代謝快，對(duì)子宮平滑肌作用短暫，而麥角新堿只能收縮子宮上段，藥物不良反應(yīng)大，影響患者血壓，引起血漿滲透壓下降和循環(huán)血量增多[4]。以卡前列素氨丁三醇 (carboprost tromethamine,CTI)為代表的前列腺素能刺激血管、支氣管、子宮和平滑肌，尤其能促使子宮收縮，而開(kāi)始廣泛應(yīng)用于宮縮乏力性PPH的治療，并取得了較理想的臨床療效?，F(xiàn)就CTI治療宮縮乏力性PPH的研究進(jìn)展予以綜述。

1 CTI及其藥理概述

前列腺素是一類有生理活性的不飽和脂肪酸衍生物，具有很多獨(dú)特功能，不僅對(duì)支氣管、胃腸平滑肌、子宮和血管有刺激作用，還能促使其收縮，前列腺素與特異受體結(jié)合后，在介導(dǎo)細(xì)胞增殖、分化、凋亡等活動(dòng)中，不斷影響血液和相關(guān)細(xì)胞，尤其是在雌性生殖功能調(diào)節(jié)及分娩中能產(chǎn)生血小板聚集、心血管系統(tǒng)平衡的促進(jìn)作用[5]。前列腺素廣泛分布于身體各組織和體液中，基本結(jié)構(gòu)為前列腺烷酸，天然的前列腺素包含20個(gè)碳羧酸、羥基脂肪酸，前列腺素可用生物合成或全合成方法制備，并廣泛應(yīng)用于臨床。CTI是一種前列腺素注射劑，它含有天然前列腺素F2α的(15S)-15甲基衍生物，在妊娠各期對(duì)子宮均有較強(qiáng)的收縮作用，CTI通過(guò)結(jié)合子宮平滑肌上的縮宮素受體誘發(fā)子宮節(jié)律性收縮。正常情況下，子宮平滑肌上的縮宮素受體水平較低，隨著妊娠時(shí)間的增加，子宮平滑肌上的縮宮素受體水平逐漸升高，分娩時(shí)該受體水平達(dá)到峰值，在胎兒娩出后，深部肌內(nèi)注射CTI一方面能促使細(xì)胞成熟，促進(jìn)子宮迅速收縮和妊娠產(chǎn)物向外排出[6]。另一方面能升高宮內(nèi)壓力，增加子宮平滑肌張力，促使宮腔開(kāi)放的血竇閉合，血管迅速收縮，共同產(chǎn)生自然、高效而徹底的止血效果[7]。

作為新型的前列腺素，CTI在臨床不僅應(yīng)用廣泛，且功效強(qiáng)，其主要作用體現(xiàn)在3個(gè)方面：①CTI是鈣離子的載體，如鈣離子水平升高，則會(huì)激活頂體酶，調(diào)節(jié)環(huán)腺苷酸活性，促進(jìn)細(xì)胞分裂、分化，縮短產(chǎn)程；②CTI能有效控制腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生催化作用，促進(jìn)細(xì)胞成熟；③通過(guò)反復(fù)刺激，增大縫隙，促使子宮收縮頻率增強(qiáng)。以上3個(gè)方面的功效均能產(chǎn)生止血作用，且每方面的作用相互協(xié)調(diào)、共同促進(jìn)，從而使止血作用更強(qiáng)烈，效果更顯著。CTI又名(15S)-15-甲基前列腺素F2α氨丁三醇鹽，其可對(duì)15-羥脫氫酶產(chǎn)生的滅活作用進(jìn)行抵抗，具有較長(zhǎng)的半衰期，能長(zhǎng)效、持久對(duì)子宮平滑肌產(chǎn)生刺激性作用，并對(duì)宮頸進(jìn)行軟化與擴(kuò)張，促進(jìn)子宮收縮，在短時(shí)間內(nèi)使子宮剝離面的血管處于閉合狀態(tài)，實(shí)現(xiàn)止血效果。同時(shí)，CTI還具有較強(qiáng)的生物活性，其能夠?qū)ρ“宓哪Y(jié)產(chǎn)生促進(jìn)作用，從而使血液的凝固過(guò)程縮短，在短時(shí)間內(nèi)止血。因此，與其他前列腺素相比，CTI治療PPH效果突出，不良反應(yīng)較少，止血效果更強(qiáng)[8]。雖然CTI是安全、高效的宮縮劑，但在實(shí)際使用中也可能會(huì)刺激胃腸道平滑肌，引起嘔吐或腹瀉，產(chǎn)生氣管短暫收縮、體溫和血壓升高等不良反應(yīng)，防治方法多為適當(dāng)減少用藥劑量，而對(duì)CTI過(guò)敏者、合并急性盆腔炎、宮頸炎、子宮炎、附件炎等婦科炎癥者，尤其對(duì)合并心、肝、肺、腎等臟器功能障礙者，應(yīng)當(dāng)禁用CTI[9]。此外，CTI對(duì)胎盤、胎膜殘留、軟產(chǎn)道損傷等所致的PPH沒(méi)有明顯療效，這需要加強(qiáng)術(shù)前評(píng)估，有針對(duì)性地采取相應(yīng)的治療措施，必要時(shí)可直接采取手術(shù)治療。

2 臨床療效

導(dǎo)致PPH的原因很多，包括宮縮乏力、凝血功能障礙和產(chǎn)道裂傷。其中，宮縮乏力是最主要的原因，而宮腔感染、胎盤前置或早剝、產(chǎn)婦精神過(guò)度緊張、羊水過(guò)多、巨大兒和產(chǎn)程增加等是導(dǎo)致宮縮乏力的主要因素，臨床表現(xiàn)為子宮肌纖維收縮力下降、子宮腔張力大、胎盤殘留，出現(xiàn)開(kāi)放血竇不能及時(shí)關(guān)閉或凝血功能障礙。CTI治療PPH的主要原理為提高產(chǎn)婦的子宮肌纖維收縮力，與其他方法相比，CTI見(jiàn)效更快、出血量控制更好、安全性更高。

子宮按摩、注射縮宮素和子宮填塞均通過(guò)增強(qiáng)子宮肌纖維收縮力、壓迫血管達(dá)到止血目的，其中子宮按摩和子宮填塞僅為應(yīng)急措施，縮宮素半衰期短(3～4 min)且代謝迅速，無(wú)法對(duì)產(chǎn)婦宮內(nèi)平滑肌持續(xù)刺激。而CTI用甲基取代15-羥基，不僅半衰期延長(zhǎng)，生物活性增強(qiáng)，還能持續(xù)收縮子宮，提高止血效果。蔡莉[10]研究顯示，對(duì)34例基礎(chǔ)治療無(wú)效的PPH患者注射CTI治療后平均出血量大大低于未采取該措施的患者；薛愛(ài)琴和惠晶[11]根據(jù)出血量判斷PPH療效的研究表明，CTI治療PPH患者的總有效率達(dá)95%，顯著高于縮宮素聯(lián)合子宮按摩患者。

縮宮素除半衰期短外，其用藥量也有一定限制，而其他前列腺素見(jiàn)效慢[12]。CTI半衰期長(zhǎng)，藥效持久，生物活性較強(qiáng)，可抑制體內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶，有效阻斷環(huán)腺苷酸的形成，進(jìn)而提高產(chǎn)婦胞質(zhì)內(nèi)鈣離子的水平，增強(qiáng)肌層纖維的收縮，在產(chǎn)后24 h內(nèi)有效刺激子宮平滑肌收縮、控制出血，提高療效。黃蔻蘭[13]將60例PPH患者進(jìn)行分組觀察顯示，CTI治療PPH患者產(chǎn)后2、8和24 h的平均出血量分別為(353.2±121.6) mL、(153.8±45.2) mL和(31.1±43.2) mL，明顯低于未采用CTI治療者[(389.1±120.6) mL、(242.5±65.7) mL、(181.2±42.6) mL]，提示使用CTI治療PPH效果顯著。宋小俠等[14]比較了CTI、馬來(lái)酸麥角新堿、卡貝縮宮素3種藥物治療PPH的臨床療效，結(jié)果顯示，3組研究對(duì)象產(chǎn)后2 h和24 h的陰道流血量、紅細(xì)胞和血紅蛋白下降值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證明CTI治療PPH具有較好的療效。

然而，CTI治療PPH也存在一定的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為少部分患者體溫和血壓短暫升高，并伴有嘔吐、腹瀉等，主要由于藥物刺激胃腸道平滑肌所致，但其程度較輕，且持續(xù)時(shí)間短，故選用CTI治療PPH出現(xiàn)上述不良反應(yīng)的概率較低。魯琳琳[15]觀察了56例行腹壁橫切口子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)產(chǎn)婦產(chǎn)后24 h的出血量及不良反應(yīng)情況，結(jié)果顯示，28例使用CTI治療的產(chǎn)婦中，2例出現(xiàn)惡心嘔吐、4例血壓升高、3例腹瀉，而使用縮宮素與米索前列醇的28例產(chǎn)婦中，4例出現(xiàn)惡心嘔吐、8例血壓升高、4例腹瀉，提示CTI治療PPH療效好，起效快，不良反應(yīng)少。石蕊等[16]對(duì)CTI治療PPH的有效性與安全性進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組和對(duì)照組惡心嘔吐的發(fā)生率分別為13.73%(171/1 245)和8.70%(108/1 241)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。麥角新堿注射液是治療PPH的常用藥物，對(duì)患者血壓影響大，而CTI無(wú)此不良反應(yīng)，因此臨床多用CTI替代治療PPH[17]。

CTI不但對(duì)PPH有很好的治療效果，且對(duì)一些高危孕婦出現(xiàn)PPH也有臨床預(yù)防作用。金芙蓉等[18]給予60例產(chǎn)前宮腔感染、胎盤前置或早剝及巨大兒等PPH發(fā)生率較高的高危孕婦分別肌內(nèi)注射CTI (研究組)和舌下含服米索前列醇(對(duì)照組)。結(jié)果顯示，兩組的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，而研究組產(chǎn)后2 h、24 h出血量均顯著低于對(duì)照組。此外，對(duì)羊水過(guò)多、多胎、胎兒過(guò)大等高危產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)，預(yù)防性應(yīng)用CTI可顯著降低產(chǎn)后出血量，其效果明顯優(yōu)于鈣劑、縮宮素和米索前列醇等其他宮縮劑。楊霞[19]和Barney等[20]的研究結(jié)果表明CTI對(duì)PPH有很好的預(yù)防功效。

3 CTI在宮縮乏力性PPH治療中的應(yīng)用

3.1藥物品種的選擇 目前臨床中使用的CTI主要包括進(jìn)口和國(guó)產(chǎn)兩大類，其中進(jìn)口的主要為欣母沛(CTI注射液)，由美國(guó)的法瑪西亞普強(qiáng)制藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)產(chǎn)的為安列克(CTI注射液)，由常州四藥制藥有限公司生產(chǎn)。欣母沛開(kāi)發(fā)較早，20世紀(jì)80年代就在美國(guó)各大醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)始使用，其療效已得到公認(rèn)。Dildy[21]曾對(duì)10多個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)200多例應(yīng)用欣母沛的患者進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果表明，其有效率達(dá)94.9%。

目前，世界上有87個(gè)國(guó)家的醫(yī)師學(xué)會(huì)將欣母沛列入防治第三產(chǎn)程PPH的主要用藥。安列克是近年來(lái)我國(guó)研制開(kāi)發(fā)用于臨床流產(chǎn)及治療PPH的CTI，其因性能與欣母沛相同，而價(jià)格較欣母沛低備受關(guān)注，在基層醫(yī)院應(yīng)用廣泛。有學(xué)者對(duì)安列克與欣母沛治療宮縮乏力性PPH的療效進(jìn)行了比較，如邵惠芬等[22]在安列克投入臨床應(yīng)用后不久即開(kāi)始將其應(yīng)用于治療PPH，2年共治療40例由子宮收縮乏力導(dǎo)致的產(chǎn)后出血產(chǎn)婦，同期研究組還用欣母沛治療40例由子宮收縮乏力導(dǎo)致的產(chǎn)后出血產(chǎn)婦，結(jié)果顯示，其總有效率分別為92.5%和95.0%，可見(jiàn)安列克與欣母沛治療宮縮乏力性產(chǎn)后出血的療效相當(dāng)，兩種藥物使用后均有少量病例出現(xiàn)惡心嘔吐、腹瀉、面部潮紅、血壓上升等不良反應(yīng)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且均程度輕微，基本沒(méi)有進(jìn)行相關(guān)處理即已自行緩解。趙冰封等[23]運(yùn)用Meta分析方法對(duì)應(yīng)用國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口CTI治療PPH的有效性和安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，有效止血患者比例的比值比為0.72，且不良反應(yīng)發(fā)生率極低，表明在有效性與安全性上，國(guó)產(chǎn)藥 (安列克)與進(jìn)口藥(欣母沛)的療效相當(dāng)。此外，兩種藥物的使用劑量也基本相同。文獻(xiàn)報(bào)道，在臨床實(shí)踐中，欣母沛和安列克的使用劑量均為250～500 μg，由于國(guó)產(chǎn)安列克單價(jià)低于進(jìn)口的欣母沛，所以安列克更經(jīng)濟(jì)、實(shí)用[24-25]。

在各種PPH的原因中，子宮收縮乏力的占比最高，雖然CTI在促使子宮肌層收縮方面有獨(dú)特療效，但由于導(dǎo)致子宮收縮乏力的原因較多，故臨床實(shí)踐中為更好、有效地防治PPH，常將CTI與其他藥物聯(lián)用，以增強(qiáng)止血效果，保障產(chǎn)婦安全[26]。和麗敏等[27]以卡前列甲酯栓聯(lián)合CTI治療PPH，其中47例接受卡前列甲酯栓+CTI治療的患者(觀察組)產(chǎn)后2 h、24 h出血量均低于單純用CTI治療的47例患者(對(duì)照組)；且觀察組的子宮動(dòng)脈結(jié)扎率、子宮切除率和產(chǎn)褥期感染發(fā)生率分別為2.13%、0.00%和4.26%，低于對(duì)照組(17.02%、12.77%、21.28%)，表明卡前列甲酯栓與CTI聯(lián)合治療PPH既可明顯減少產(chǎn)后出血量，也能降低產(chǎn)褥期感染發(fā)生率，從而最大限度地減少子宮切除，減輕產(chǎn)婦痛苦。毛曉蘭[28]的研究也得出類似結(jié)論，即CTI聯(lián)合卡前列甲酯栓治療PPH組(觀察組)的止血起效時(shí)間、血性惡露持續(xù)時(shí)間均短于單用CTI組(對(duì)照組)，且觀察組治療的總有效率高于對(duì)照組[95.83%(23/24)比66.67%(16/24)]，而兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，治療CTI要兼顧不同臨床特點(diǎn)，堅(jiān)持個(gè)體化原則。陳怡[29]用CTI、麥角新堿、縮宮素三聯(lián)療法預(yù)防PPH，結(jié)果顯示CTI與麥角新堿等聯(lián)合干預(yù)能起到協(xié)同促進(jìn)子宮收縮的作用，從而更有效地促進(jìn)子宮復(fù)舊，預(yù)防PPH發(fā)生。

3.2劑量和用藥時(shí)機(jī)的把握 PPH發(fā)病突然，故在第一時(shí)間采取措施是保證孕產(chǎn)婦取得良好預(yù)后的關(guān)鍵。目前，臨床倡導(dǎo)在產(chǎn)后2 h內(nèi)的早期使用各種止血藥物，且使用藥物越早，藥物利用率越高，止血效果越高，止血越及時(shí)。CTI治療PPH均采用宮體注射，這樣藥物會(huì)快速進(jìn)入血液循環(huán)，剖宮產(chǎn)術(shù)中宮體注射PPH，不僅能迅速產(chǎn)生止血作用，且治療效果更理想。有研究證實(shí)，CTI子宮體注射7 min后開(kāi)始起作用，大約15 min后，CTI的濃度達(dá)到最高[30]。因此，通常情況下用CTI治療PPH，其劑量為250 μg，但在第1次注射后，若子宮收縮效果欠佳，尤其是出血量無(wú)明顯減少，在間隔15 min后可第2次子宮體注射CTI 250 μg。劉海榮[31]將90例具有剖宮產(chǎn)高危出血因素的產(chǎn)婦分為成預(yù)防、治療和對(duì)照3組，其中預(yù)防組產(chǎn)婦在取出胎兒后使用CTI，治療組產(chǎn)婦在出現(xiàn)宮縮乏力后使用CTI，對(duì)照組不使用CTI。結(jié)果顯示，預(yù)防組產(chǎn)婦術(shù)中出血量、血紅蛋白下降值和術(shù)后2、24 h出血量均低于治療組和對(duì)照組，說(shuō)明剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦娩出后盡早使用CTI可以使產(chǎn)后出血發(fā)生率降低，用藥時(shí)機(jī)最好選擇胎兒剛娩出時(shí)。

4 小 結(jié)

CTI通過(guò)成分改變和對(duì)抗規(guī)避，增強(qiáng)了藥物的生物活性。與傳統(tǒng)應(yīng)用的縮宮素相比，CTI刺激子宮平滑肌收縮的力度更大更強(qiáng)，藥物作用的持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，其通過(guò)迅速增大子宮內(nèi)壓，加速分娩，而減少出血[29]；相較米索前列醇、卡前列甲酯栓、馬來(lái)酸麥角新堿和卡貝縮宮素等藥物，CTI在軟化血管、擴(kuò)張宮頸口方面的效果更好，能更及時(shí)有效地軟化血管、促進(jìn)宮頸口擴(kuò)張，持久地刺激子宮收縮，從而提高止血效果防治宮縮乏力性PPH[32]，同時(shí)CTI治療PPH臨床療效確切，可有效減少患者出血量，縮短止血時(shí)間，減少不良反應(yīng)發(fā)生，是目前最理想的藥物之一。但目前仍無(wú)法確定CTI減少患者出血量的機(jī)制是否由卡前列素直接作用于子宮肌層而引起，若主要作用為刺激子宮肌層，則CTI也可能刺激胃腸道平滑肌，產(chǎn)生一些不良反應(yīng)，故如何減輕胃腸道不良反應(yīng)，控制血壓升高還需不斷探究。未來(lái)，應(yīng)進(jìn)一步從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度探索治療PPH的藥物。