依帕司他聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效

李潔超，胡亞芬，張赟鋒，薛長春

(首都醫(yī)科大學(xué)大興教學(xué)醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 102600)

糖尿病是多病因引起的胰島素絕對或相對不足所致的糖、脂肪、蛋白質(zhì)等代謝異常的慢性疾病[1]，糖尿病具有遺傳性[2]。糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是常見的糖尿病并發(fā)癥，2型糖尿病患者DPN的發(fā)生率高達(dá)30%，與糖尿病病程呈正相關(guān)[3]。目前，DPN的病因尚不清楚，普遍認(rèn)為與神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏、氧化應(yīng)激等對機(jī)體的影響有關(guān)[4]。流行病學(xué)資料顯示，DPN是糖尿病致殘的最主要原因[5]。現(xiàn)階段，改善循環(huán)狀態(tài)、營養(yǎng)神經(jīng)等是臨床常采用的DPN治療方法，以維生素B12為輔基的甲鈷胺屬于營養(yǎng)神經(jīng)藥物，臨床應(yīng)用廣泛，主要用于治療神經(jīng)痛和神經(jīng)炎。單純甲鈷胺治療可在一定程度上改善DPN患者的臨床癥狀，但治療效果欠佳。糖尿病患者異常代謝導(dǎo)致體內(nèi)山梨醇的異常蓄積，進(jìn)而引發(fā)外周神經(jīng)支配區(qū)域的感覺運(yùn)動障礙，而依帕司他是醛糖還原酶抑制藥物，可減少體內(nèi)山梨醇的蓄積，從而緩解DPN患者的癥狀。依帕司他聯(lián)合甲鈷胺能改善DPN患者周圍神經(jīng)病變癥狀，促進(jìn)周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度加快和氧化應(yīng)激水平降低，且不引起嚴(yán)重不良反應(yīng)。本研究主要探討依帕司他聯(lián)合甲鈷胺治療DPN的療效，以尋找治療DPN的有效方法，改善DPN患者的預(yù)后，促進(jìn)患者早日康復(fù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2011年7月1日至2012年6月30日在首都醫(yī)科大學(xué)大興教學(xué)醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的DPN患者103例為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)2009年美國糖尿病學(xué)會診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]診斷為DPN；②空腹血糖<7.8 mmol/L，餐后2 h血糖<10 mmol/L者；③無其他內(nèi)分泌腺疾病者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有神經(jīng)肌肉疾病史；②有嚴(yán)重心臟疾??；③其他嚴(yán)重系統(tǒng)性疾??；④糖耐量異常，但未達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)者；⑤血糖、血脂經(jīng)治療無法改善者。上述患者依據(jù)隨機(jī)數(shù)字法分為試驗(yàn)組(n=57)和對照組(n=46)。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。所有患者均簽署知情同意書。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)：①四肢運(yùn)動、感覺神經(jīng)功能障礙，表現(xiàn)為感覺敏感、感覺減退、疼痛等；②肌電圖檢測顯示腓總神經(jīng)、正中神經(jīng)的運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度(motor nerve conduction velocity，MNCV) 、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(sensory nerve conduction velocity，SNCV)均減慢；③排除其他可能引發(fā)周圍神經(jīng)病變的疾病。

表1 兩組DPN患者一般資料比較

DPN：糖尿病周圍神經(jīng)病變；對照組：單純甲鈷胺治療；試驗(yàn)組：依帕司他聯(lián)合甲鈷胺治療；a為χ2值,余為t值

1.3方法 所有研究對象經(jīng)治療血糖、血脂水平等基本達(dá)標(biāo)。對照組口服甲鈷胺(日本偉才公司生產(chǎn)，批號：20070137)治療，每次500 μg，每日1次。試驗(yàn)組采用甲鈷胺聯(lián)合依帕司他(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司，批號：H20040840)口服治療，每次50 mg，每日3次。兩組患者均治療4周。

1.4觀察指標(biāo) ①比較兩組患者治療前和治療4周后的MNCV和SNCV，由專業(yè)技師運(yùn)用丹麥維迪肌電圖儀進(jìn)行測定[7]。②依據(jù)患者的肌電圖測定結(jié)果進(jìn)行療效判定。與治療前相比，感覺敏感、感覺減退等臨床癥狀明顯改善者為顯效，輕微改善者為有效，無改善者為無效，加重者為惡化[8]?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)SNCV和MNCV比較 治療前，兩組正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)SNCV和MNCV比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.2兩組治療后正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)SNCV及MNCV比較 治療4周后，試驗(yàn)組正中神經(jīng)及腓總神經(jīng)SNCV和MNCV均高于對照組(P<0.01)。見表3。

2.3兩組臨床療效比較 治療4周后，試驗(yàn)組治療總有效率高于對照組[82.46%(47/57)比56.52%(26/46)](χ2=8.294，P=0.004)，見表4。

組別例數(shù)SNCV正中神經(jīng)腓總神經(jīng)MNCV正中神經(jīng)腓總神經(jīng)對照組4637.1±3.833.3±7.339.5±4.840.3±3.8試驗(yàn)組5736.6±4.334.5±3.540.3±5.239.3±4.8t值1.4601.3651.3061.300P值0.3250.4250.3550.252

DPN：糖尿病周圍神經(jīng)病變；SNCV：感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度；MNCV：運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度；對照組：單純甲鈷胺治療；試驗(yàn)組：依帕司他聯(lián)合甲鈷胺治療

組別例數(shù)SNCV正中神經(jīng)腓總神經(jīng)MNCV正中神經(jīng)腓總神經(jīng)對照組4643.2±4.240.0±4.045.0±5.245.1±4.1試驗(yàn)組5750.1±3.252.0±4.153.6±4.454.2±3.6t值12.33211.1029.02113.221P值<0.001<0.001<0.001<0.001

DPN：糖尿病周圍神經(jīng)病變；SNCV：感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度；MNCV：運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度；對照組：單純甲鈷胺治療；試驗(yàn)組：依帕司他聯(lián)合甲鈷胺治療

表4 兩組DPN患者臨床療效比較 (例)

DPN：糖尿病周圍神經(jīng)病變；對照組：單純甲鈷胺治療；試驗(yàn)組：依帕司他聯(lián)合甲鈷胺治療

3 討 論

DPN是糖尿病的常見并發(fā)癥，主要病理變化是軸突變性及脫髓鞘等[9]。DPN的主要臨床表現(xiàn)為自主神經(jīng)、周圍神經(jīng)損傷，如疼痛、肢體麻木等，嚴(yán)重者還會合并肢體潰瘍，甚至導(dǎo)致截肢，是糖尿病致殘的主要原因之一。研究表明，DPN發(fā)病率高達(dá)50%[10]。目前DPN的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，血管損傷學(xué)說認(rèn)為，在長期高血糖的作用下，微血管發(fā)生病變，導(dǎo)致相應(yīng)神經(jīng)的血供缺乏[11]；氧化應(yīng)激學(xué)說則認(rèn)為，體內(nèi)氧化與抗氧化系統(tǒng)失衡導(dǎo)致細(xì)胞中各種氧自由基產(chǎn)生，損傷細(xì)胞及生物大分子；此外，關(guān)于DPN的學(xué)說還包括神經(jīng)生長因子缺乏、多元醇通路代謝異常、脂質(zhì)代謝紊亂等。隨著代謝綜合征概念的提出，對肥胖、高血壓、血脂異常、糖尿病和冠心病之間相互聯(lián)系的研究亦逐漸深入。

DPN病變過程較長，因此DPN的早預(yù)防、早治療十分關(guān)鍵。目前DPN病因發(fā)病機(jī)制尚不清楚，與代謝異常的關(guān)系密切。目前，治療DPN的藥物種類較多，主要用于改善患者癥狀，但均無法改變DPN的病程進(jìn)展。針對DPN患者的神經(jīng)疼痛，美國神經(jīng)病學(xué)會推薦將依帕司他、甲鈷胺作為最主要的治療藥物[12-13]。此外，高壓氧、紅外激光及中醫(yī)中藥治療以及處于探索階段的基因治療和干細(xì)胞技術(shù)亦可用于DPN的治療。依帕司他是臨床治療老年DPN的常用藥物，主要通過可逆性抑制醛糖還原酶活性減少體內(nèi)山梨醇、果糖的蓄積，從而恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)Na+,K+-ATP酶活性，逆轉(zhuǎn)神經(jīng)變性和水腫，加快周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度。同時，依帕司他還能促進(jìn)老年DPN患者血清丙二醛水平降低，并提升超氧化物歧化酶水平，從而增強(qiáng)機(jī)體抗氧化應(yīng)激能力、減輕細(xì)胞損傷。此外，依帕司他還可能參與同型半胱氨酸代謝的調(diào)節(jié)，在一定程度上降低血漿同型半胱氨酸水平，減輕高同型半胱氨酸引發(fā)的氧化應(yīng)激，降低一氧化氮水平，改善老年DPN患者的病情。在蛋白激酶C激活時，亦可發(fā)生老年DPN，而依帕司他能夠抑制高血糖引發(fā)的蛋白激酶C信號通路的激活，從而發(fā)揮積極的治療作用。在形態(tài)學(xué)上，依帕司他能夠促進(jìn)軸突面積增加，提高神經(jīng)纖維密度，加快神經(jīng)傳導(dǎo)速度。

甲鈷胺是維生素B12的衍生物，參與DNA合成、蛋白質(zhì)、脂肪代謝，促進(jìn)核酸、蛋白質(zhì)的合成，可為軸突再生和神經(jīng)組織修復(fù)提供良好的前提條件。多項(xiàng)研究認(rèn)為[14-16]，胰島素抵抗是代謝綜合征的發(fā)病基礎(chǔ)，進(jìn)一步加深了臨床工作者對糖尿病及其并發(fā)癥的認(rèn)識。研究表明，與單純甲鈷胺治療相比，依帕司他聯(lián)合甲鈷胺治療DPN患者的臨床癥狀顯著改善，且患者正中神經(jīng)與腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度也更快，表明依帕司他聯(lián)合甲鈷胺治療可明顯改善DPN患者周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度、減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷，有效延緩患者病情進(jìn)展[17-19]。另有研究顯示，依帕司他聯(lián)合甲鈷胺能夠改善DPN患者周圍神經(jīng)病變癥狀，促進(jìn)周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度的加快和氧化應(yīng)激水平的降低，且不引起嚴(yán)重不良反應(yīng)[20]。本研究結(jié)果顯示，治療4周后，試驗(yàn)組正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)MNCV、SNCV的改善明顯優(yōu)于對照組，且試驗(yàn)組治療總有效率高于對照組，與文獻(xiàn)研究結(jié)果[20]一致，表明聯(lián)合應(yīng)用甲鈷胺和依帕司他治療DPN效果明顯優(yōu)于單用甲鈷胺治療，甲鈷胺主要起營養(yǎng)神經(jīng)的作用，依帕司他改善多元醇通路代謝異常。但目前針對以上兩種藥物聯(lián)合治療DPN效果的機(jī)制尚不確定，本研究仍存在不足之處，研究樣本數(shù)量較少、治療時間較短，未追蹤遠(yuǎn)期療效，可能導(dǎo)致研究結(jié)果的偏差，仍需大樣本、長時間隨訪的深入研究。

綜上所述，依帕司他聯(lián)合甲鈷胺治療DPN的療效顯著，可明顯改善DPN患者正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)SNCV、MNCV。