GnRH-a聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕的臨床療效

劉海琳，熊志芳

(武漢市黃陂區(qū)人民醫(yī)院婦科，武漢 432200)

子宮內(nèi)膜異位癥是常見的女性疾病之一，多發(fā)生于育齡期女性，其主要癥狀是月經(jīng)異常以及不孕。子宮內(nèi)膜異位癥的病變主要發(fā)生于盆腔組織和器官，也可能出現(xiàn)在四肢、腹腔等部位[1-2]。有研究顯示，我國(guó)子宮內(nèi)膜異位癥患病率達(dá)15%，因其逐漸加重的痛經(jīng)和不孕，增加了患者身體及心理負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[3]。目前臨床上治療子宮內(nèi)膜異位癥的方案因患者病情和生育情況不同而異[4]。對(duì)于病情較重或已發(fā)生子宮內(nèi)膜異位癥結(jié)節(jié)的患者需采取藥物治療或手術(shù)治療予以積極干預(yù)。腹腔鏡手術(shù)治療術(shù)后子宮內(nèi)膜異位癥患者的預(yù)后良好，故為臨床常用的微創(chuàng)手術(shù)方法[5-6]。但腹腔鏡術(shù)后子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)率可達(dá)40%以上[7]。促性腺激素釋放激素類似物(gonadotropin releasing hormone-analogues,GnRH-a)以脈沖式釋放的形式刺激垂體前葉細(xì)胞合成卵泡刺激素和黃體生成素[8]，可用于改善子宮內(nèi)膜異位癥患者的手術(shù)療效[9]。為了進(jìn)一步探討減少子宮內(nèi)膜異位癥患者復(fù)發(fā)、改善其妊娠結(jié)局和生育功能的臨床方案，本研究主要分析GnRH-a聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月至2018年1月武漢市黃陂區(qū)人民醫(yī)院婦科收治的子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者96例，按照隨機(jī)數(shù)字法分為對(duì)照組和觀察組，各48例。對(duì)照組年齡25～39歲，平均(33.5±2.4)歲；不孕時(shí)間1～4年，平均(2.3±1.1)年；疾病類型：卵巢型27例，腹膜型9例，混合型12例；臨床表現(xiàn)：痛經(jīng)43例，不規(guī)則腹痛48例，性交痛39例，月經(jīng)紊亂48例。觀察組年齡24～37歲，平均(33.3±2.5)歲；不孕時(shí)間1～4年，平均(2.5±1.0)年；疾病類型：卵巢型25例，腹膜型10例，混合型13例；臨床表現(xiàn)痛經(jīng)45例，不規(guī)則腹痛48例，性交痛36例，月經(jīng)紊亂48例。兩組患者年齡、不孕時(shí)間、疾病類型等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究獲得武漢市黃陂區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署了知情同意書。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者符合《子宮內(nèi)膜異位癥的診斷與治療規(guī)范》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，即腹腔鏡下盆腔器官(宮底韌帶、子宮直腸凹陷、卵巢等)可見病灶；②患者未采取避孕措施，不孕時(shí)間>1年，且患者均有受孕要求；③患者排卵正常，月經(jīng)規(guī)律；④患者年齡均<40歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本研究所用藥物過敏；②合并肝腎功能異常、生殖器畸形等疾?。虎酆喜⒕窆δ苷系K。

1.3方法 兩組患者在月經(jīng)結(jié)束后第3天氣管插管全身麻醉行腹腔鏡手術(shù)，具體方法如下。對(duì)盆腔粘連患者行盆腔粘連松解術(shù)：分離盆腔周圍粘連，盡量恢復(fù)盆腔正常解剖結(jié)構(gòu)，粘連嚴(yán)重患者予以單極或雙極電凝術(shù)燒灼殘留囊壁；對(duì)于盆腔腹膜異位患者，予以電凝術(shù)或異位結(jié)節(jié)切除術(shù)處理；對(duì)于卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者行囊腫剝除術(shù)：穿刺抽吸囊液，玻璃囊壁沿與卵巢交界處，明顯出血時(shí)使用電凝止血，同時(shí)對(duì)卵巢進(jìn)行縫合和重建；對(duì)于合并輸卵管傘端粘連患者予以輸卵管通液術(shù)：松解粘連，輸卵管傘端閉鎖的患者行造口手術(shù)，向?qū)m腔內(nèi)輸注亞甲藍(lán)注射液(上海科興商貿(mào)有限公司生產(chǎn),批號(hào)：161106,170812，規(guī)格：2 mL∶20 mL/支)行雙側(cè)輸卵管通液術(shù)?；颊咝g(shù)后均常規(guī)止血、包扎，并連續(xù)服用抗生素3～7 d預(yù)防感染。

對(duì)照組患者在腹腔鏡手術(shù)治療后1～3 d口服孕三烯酮膠囊(北京紫竹藥業(yè)有限公司生產(chǎn),批號(hào)：160904,170509，規(guī)格：2.5 mg*8/盒)，每次2.5 mg，每周2次，持續(xù)治療半年。觀察組采用腹腔鏡后聯(lián)合GnRH-a治療，患者在腹腔鏡術(shù)后第1次月經(jīng)的第2 天開始皮下注射GnRH-a(杭州中肽生化有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：180503)，根據(jù)產(chǎn)品說明將3.75 mg GnRH-a溶于助懸劑2 mL中，每28天注射一次為1個(gè)療程，連續(xù)注射6個(gè)療程。兩組患者均術(shù)后定期隨訪1年。

1.4觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) ①比較兩組患者治療前和治療后6個(gè)月的主觀癥狀評(píng)分，包括痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛，程度分為無、偶有、經(jīng)常有、經(jīng)常有癥狀且程度重，每項(xiàng)評(píng)分為0～3分，總分9分，評(píng)分越高，癥狀越嚴(yán)重[11]。②比較兩組患者治療后6個(gè)月的臨床療效。判定標(biāo)準(zhǔn)：痛經(jīng)、不規(guī)則腹痛、性交痛、月經(jīng)紊亂等婦科癥狀均消失或改善，為顯效；以上癥狀僅2～3項(xiàng)改善，或1～2項(xiàng)消失，為有效；以上癥狀僅1項(xiàng)改善或1項(xiàng)消失，為緩解；以上癥狀均無改善甚至惡化，為無效[12]?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù)+緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。③比較兩組患者治療前和治療后6個(gè)月性激素水平變化，包括卵泡刺激素、雌二醇及黃體生成素。④統(tǒng)計(jì)兩組患者妊娠結(jié)局，包括1年妊娠率(包括自然受孕和輔助生殖)、子宮內(nèi)膜異位癥疾病復(fù)發(fā)率。子宮內(nèi)膜異位癥疾病復(fù)發(fā)[13]：隨訪期內(nèi)再次出現(xiàn)痛經(jīng)等婦科癥狀，經(jīng)B超或腹腔鏡下檢查發(fā)現(xiàn)新的病灶。⑤統(tǒng)計(jì)兩組患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床療效比較 觀察組總有效率高于對(duì)照組[91.7%(44/48)比77.1%(37/48)](χ2=3.872，P=0.049)，觀察組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(Z=2.420，P=0.016)。見表1。

表1 兩組子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者臨床療效比較 (例)

GnRH-a：促性腺激素釋放激素類似物；對(duì)照組：采用腹腔鏡手術(shù)后聯(lián)合孕三烯酮膠囊治療；觀察組：采用腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合GnRH-a治療

2.2兩組患者治療前后主觀癥狀評(píng)分比較 治療前，兩組患者主觀癥狀評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者主觀癥狀均低于治療前，觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)，兩組間、時(shí)點(diǎn)間、組間和時(shí)點(diǎn)間交互作用比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 兩組子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者治療前后主觀癥狀評(píng)分比較 (分，

GnRH-a：促性腺激素釋放激素類似物；對(duì)照組：采用腹腔鏡手術(shù)后聯(lián)合孕三烯酮膠囊治療；觀察組：采用腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合GnRH-a治療

2.3兩組患者治療前后性激素水平變化的比較 治療前，兩組患者卵泡刺激素、雌二醇、黃體生成素水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者卵泡刺激素、雌二醇、黃體生成素水平均較低于治療前，觀察組均低于對(duì)照組(P<0.05)，兩組各指標(biāo)組間、時(shí)點(diǎn)間、組間和時(shí)點(diǎn)間交互作用比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

2.4兩組患者妊娠結(jié)局的比較 隨訪1年兩組患者均無妊娠丟失，觀察組患者妊娠率高于對(duì)照組(P<0.05)，子宮內(nèi)膜異位性疾病復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

2.5兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組中異常陰道流血4例，性欲低下2例，肝功能損傷3例,總不良反應(yīng)發(fā)生率為18.75%(9/48)；對(duì)照組中異常陰道流血2例，性欲低下1例，肝功能損傷4例,總不良反應(yīng)發(fā)生率為14.58%(7/48)。觀察組和對(duì)照組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.010，P=0.937)。

3 討 論

子宮內(nèi)膜異位癥是指有活性的內(nèi)膜細(xì)胞種植于子宮內(nèi)膜以外的位置，不孕發(fā)生率較高。其見于育齡期女性，青春期前不發(fā)病，絕經(jīng)后病灶會(huì)逐漸退化。子宮內(nèi)膜異位癥主要表現(xiàn)為痛經(jīng)、不孕以及異位結(jié)節(jié)等。子宮內(nèi)膜異位癥病因復(fù)雜，主要包括患者輸卵管的嚴(yán)重堵塞粘連、盆腔內(nèi)臟器組織粘連等。臨床上一般應(yīng)用腹腔鏡手術(shù)治療子宮內(nèi)膜異位癥，但復(fù)發(fā)率高，所以近年來臨床多結(jié)合藥物進(jìn)行治療[14-15]。術(shù)后給予藥物輔助治療可有效抑制病灶擴(kuò)散，預(yù)防疾病復(fù)發(fā)。GnRH-a是由下丘腦分泌的一種10肽激素，可通過垂體門脈系統(tǒng)，調(diào)節(jié)垂體功能從而降低體內(nèi)雌激素水平。

組別例數(shù)卵泡刺激素(U/L)治療前治療后雌二醇(pmol/L)治療前治療后黃體生成素(U/L)治療前治療后對(duì)照組485.63±1.353.78±1.52659.64±87.16507.31±57.906.69±1.143.88±0.72觀察組485.67±1.262.41±1.06659.75±88.76353.23±37.006.77±1.072.52±0.65 組間F=22.054 P<0.001F=87.425 P<0.001F=42.058 P<0.001 時(shí)間點(diǎn)F=28.967 P<0.001F=99.332 P<0.001F=36.741 P<0.001 組間·時(shí)點(diǎn)間F=63.657 P<0.001F=175.472 P<0.001F=86.572 P<0.001

GnRH-a：促性腺激素釋放激素類似物；對(duì)照組：采用腹腔鏡手術(shù)后聯(lián)合孕三烯酮膠囊治療；觀察組：采用腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合GnRH-a治療

表4 兩組子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者妊娠結(jié)局的比較 [例(%)]

GnRH-a：促性腺激素釋放激素類似物；對(duì)照組：采用腹腔鏡手術(shù)后聯(lián)合孕三烯酮膠囊治療；觀察組：采用腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合GnRH-a治療

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后主觀癥狀評(píng)分低于對(duì)照組。研究顯示，GnRH-a聯(lián)合腹腔鏡治療可有效提高子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者的治療效果[16-17]。袁艷艷和賈海軍[18]研究表明，腹腔鏡術(shù)后聯(lián)用GnRH-a可明顯改善子宮內(nèi)膜異位癥患者痛經(jīng)等相關(guān)婦科癥狀，降低疾病復(fù)發(fā)率，提高妊娠率。本研究結(jié)論與上述報(bào)道結(jié)果一致，說明 GnRH-a聯(lián)合腹腔鏡治療可有效減輕子宮內(nèi)膜異位癥患者疼痛。本研究結(jié)果顯示觀察組臨床療效果優(yōu)于對(duì)照組。說明聯(lián)合GnRH-a的輔助治療可有效調(diào)節(jié)患者卵巢和黃體功能，促進(jìn)殘留病灶的吸收，有效減輕痛經(jīng)等婦科盆腔癥狀的程度，從而提高臨床療效。

研究表明，GnRH-a聯(lián)合腹腔鏡治療可有效、安全地降低子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者術(shù)后性激素水平[19]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組促卵泡生成素、雌二醇及黃體生成素明顯低于對(duì)照組，與上述研究結(jié)果一致，證實(shí)腹腔鏡手術(shù)后結(jié)合GnRH-a治療可有效改善子宮內(nèi)膜異位癥患者性激素水平。在下丘腦促性腺激素釋放激素GnRH的作用下,卵泡刺激素和黃體生成素可協(xié)同作用促進(jìn)卵泡發(fā)育,從而形成女性正常的排卵。GnRH-a作用與天然GnRH相似，但對(duì)GnRH受體親和力更強(qiáng)，而對(duì)肽酶分解的穩(wěn)定性好，故GnRH-a能有效降低GnRH對(duì)肽酶分解的敏感性。GnRH-a與GnRH受體結(jié)合后，不僅能有效抑制卵巢分泌性激素，還能激活輔助性T淋巴細(xì)胞的有絲分裂活性與增殖，從而提高患者機(jī)體免疫力，為患者創(chuàng)造良好的受孕內(nèi)環(huán)境[20-21]。

吳能秀等[22]研究表明，腹腔鏡手術(shù)后1年是最佳的妊娠時(shí)間；術(shù)后妊娠率越低、妊娠結(jié)局越差。本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者術(shù)后1年內(nèi)妊娠率明顯高于對(duì)照組，而子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，證實(shí)GnRH-a聯(lián)合治療有利于提高患者妊娠結(jié)局，改善子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者的預(yù)后。另外，本研究中兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明GnRH-a聯(lián)合治療在提高子宮內(nèi)膜異位癥患者療效的同時(shí)具有一定的安全性。

綜上所述，GnRH-a聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者的臨床效果顯著，可降低患者主觀癥狀評(píng)分，降低性激素水平，改善患者預(yù)后。