淺談越鞠丸抗抑郁作用及機(jī)制*

★ 何洪煒 陳常蓮 蘇丹 艾志福*（.江西中醫(yī)藥大學(xué) 南昌 330004；.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 南昌 330006）

抑郁癥（Depression）是一種以長期的情緒抑郁及興趣低下為特點(diǎn)的情感性精神障礙疾病，臨床表現(xiàn)主要有情緒淡漠、少動(dòng)懶言、食欲及性欲減退、自我否定、睡眠障礙以及有自殺傾向等［1-2］。許多研究表明［3］，抑郁癥具有高患病率、高復(fù)發(fā)率及高自殺率等特點(diǎn)。在現(xiàn)代社會(huì)，人們所承受的社會(huì)壓力越來越大，抑郁癥的患病率也不斷升高，其中最令人擔(dān)憂的是抑郁癥已開始呈現(xiàn)出低齡化趨勢，同時(shí)高自殺率帶來的是高死亡率和高致殘率，給自身和家庭帶來精神的負(fù)擔(dān)和生活的困擾。因此，抑郁癥已成為嚴(yán)重影響國人健康的公共衛(wèi)生問題，對防治抑郁癥的研究也越來越受到人們的重視［4］。中醫(yī)藥在防治抑郁癥中發(fā)揮著重要作用，臨床療效確切，尤其是越鞠丸近年來備受關(guān)注，為此，本文就近十年來抑郁癥治療藥物的發(fā)展情況及越鞠丸抗抑郁的作用和機(jī)制作一探討，為進(jìn)一步深入挖掘、開發(fā)越鞠丸治療抑郁癥的價(jià)值等方面提供參考。

1 抑郁癥治療藥物的發(fā)展

丙咪嗪可以說是第一個(gè)真正意義上治療抑郁癥的藥物，它最早出現(xiàn)于上個(gè)世紀(jì)50年代，其最初是用于精神分裂癥的治療，后來用于重度抑郁癥。在此之后出現(xiàn)的三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）和單胺氧化酶抑制劑（MAOI）被稱為第一代抗抑郁藥物。隨著研究的深入，逐漸研發(fā)出多種抗抑郁藥，如選擇性五羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑（SSRIs）、去甲腎上腺素（NE）/5-HT再攝取抑制劑（SNRIs）、選擇性NE再攝取抑制劑（NARIs）、DA/NE再攝取抑制劑（NDRIs）、NE及特異性5-HT抗抑郁劑（NaSSA）［5］。其中SSRIs近年來成為了臨床治療的主流，主要有鹽酸氟西汀、帕羅西汀、西酞普蘭、舍曲林和氟伏沙明。SSRIs口服吸收好，服用比三環(huán)類抗抑郁藥更安全，且患者多能耐受，其副作用多出現(xiàn)在治療早期，抗膽堿能的不良反應(yīng)小［6］，因此臨床治療依從性也非常好。

然而目前一線抗抑郁癥西藥大多起效較為緩慢，通常需要數(shù)周到數(shù)月才有明顯效果［7］，再加上藥物禁忌癥多，費(fèi)用昂貴等問題，患者容易中途放棄，最終影響患者的治療。在這種情況下，尋求更加快速有效的抑郁癥治療方案便顯得尤為關(guān)鍵。隨著對抑郁癥治療研究的深入，氯胺酮作為快速抗抑郁的代表藥物，開始進(jìn)入人們的視野，在國際上受到了廣泛的關(guān)注。

氯胺酮是一種非選擇性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，最初用于麻醉與鎮(zhèn)痛，隨后在臨床研究中發(fā)現(xiàn)氯胺酮在嚙齒類動(dòng)物中的作用與第一代抗抑郁藥物作用相似，且在臨床對照研究中發(fā)現(xiàn)最快40分鐘即可產(chǎn)生抗抑郁作用［8］。實(shí)驗(yàn)研究證明［9］：氯胺酮不僅具有快速抗抑郁作用，且作用效果十分強(qiáng)大。然而，由于氯胺酮具有嚴(yán)重精神障礙副作用和成癮潛力使其不能在臨床上廣泛應(yīng)用，人們對安全可靠有效的快速抗抑郁藥物愈發(fā)渴求。與此同時(shí)，由于大部分抗抑郁藥都需要長期服用，越來越多的人擔(dān)心長期用藥后給自己帶來肝腎損傷及對藥物產(chǎn)生依賴性，因此有研究者將目光轉(zhuǎn)向了療效好、作用穩(wěn)定且副作用小的中醫(yī)藥上。

2 越鞠丸抗抑郁作用

抑郁癥屬于中醫(yī)“郁證”范疇。郁證是由于情志不舒，氣機(jī)不暢而郁滯所引起的一類病證，因氣郁遷延日久，病情深入而化生諸病，故有“六郁”之說，即氣郁、血郁、痰郁、火郁、濕郁、食郁。越鞠丸作為治療郁證的經(jīng)典名方，最早出現(xiàn)于金元時(shí)代醫(yī)家朱丹溪的《丹溪心法·六郁》［10］。全方僅由香附、川芎、桅子、蒼術(shù)和神曲五藥組成，主治氣、血、痰、火、濕、食六郁。五種藥物相互配合，以“五藥化六郁”。全方配伍嚴(yán)謹(jǐn)，是行氣解郁的著名方劑［11］。費(fèi)伯雄在《醫(yī)方論·越鞠丸》中言［12］：“凡郁病必先氣病，氣得流通，郁于何有？”這充分認(rèn)可朱老對郁病病因的概括，也說明了越鞠丸作為理氣劑對郁證的治療效果將十分顯著。對于越鞠丸方義的解析，吳謙在《醫(yī)宗金鑒·刪補(bǔ)名醫(yī)方論》論道［13］：“故用香附以開氣郁，蒼術(shù)以除濕郁，撫芎以行血郁，山梔以清火郁，神曲以消食郁，此朱震亨因五郁之法，而變通者也。五藥相須，共收五郁之效?！?/p>

從臨床報(bào)告看［14］，后世醫(yī)家將該方廣泛運(yùn)用于臨床各科的治療，如內(nèi)科、外科、婦科、兒科、腫瘤科、感染科等，且都取得較好的療效。如湯景霞［15］臨床運(yùn)用越鞠丸治療抑郁癥患者，取得了較為顯著的療效。朱丹丹［16］在運(yùn)用越鞠丸治療抑郁癥的臨床隨機(jī)雙盲對照實(shí)驗(yàn)中提示越鞠丸實(shí)驗(yàn)組的療效明顯，證明其治療抑郁癥作用較好。隨著對越鞠丸的廣泛使用和深入研究，它在抗抑郁方面的優(yōu)勢也逐漸被發(fā)掘出來。其中最令人欣喜的是其表現(xiàn)出類似氯胺酮的快速抗抑郁功效。例如，夏寶妹等［17］對產(chǎn)后抑郁癥小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，越鞠丸組與氯胺酮組作用起效時(shí)間與效果無明顯差異，表明越鞠丸具有與氯胺酮相類似的快速抗抑郁作用。任荔等［18］通過以氯胺酮為參照的中藥快速抗抑郁研究發(fā)現(xiàn)，越鞠丸對抑郁模型具有類似甚至超越氯胺酮的快速與持久的抗抑郁作用。周欣等［19］對中藥快速抗抑郁研究結(jié)果表明，經(jīng)臨床驗(yàn)證，越鞠丸具有與氯胺酮相似的快速抗抑郁作用，單次給予越鞠丸也可快速改善抑郁癥狀。Tang等［20］在評估越鞠丸和氯胺酮快速抗抑郁作用實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)氯胺酮和越鞠丸均能迅速逆轉(zhuǎn)CMS暴露小鼠的抑郁樣反應(yīng)，并且首次證明了越鞠丸在恢復(fù)體重方面比氯胺酮效果更好。

3 越鞠丸抗抑郁作用機(jī)制

3.1 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)主要有：5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）和腎上腺素等，其中5-HT與抑郁癥的關(guān)系最為密切。5-羥色胺又稱為血清素，參與機(jī)體情感、睡眠、記憶、食欲及性功能調(diào)節(jié)，在抑郁癥的發(fā)病過程中具有十分重要的作用，5-HT的降低是引起抑郁的原因之一［21］。李蓉［22］通過臨床對比實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，越鞠丸具有與多慮平相似的抗抑郁功效，主要是通過提高患者體內(nèi)5-HT含量發(fā)揮作用。閏東升等［23］通過觀察越鞠丸對慢性輕度不可預(yù)見性的抑郁小鼠模型的作用，發(fā)現(xiàn)越鞠丸治療抑郁癥原因是提高了抑郁癥模型小鼠腦組織中的5-HT含量。在其另一實(shí)驗(yàn)中，通過越鞠丸組與阿米替林組對提高小鼠腦內(nèi)5-HT含量的對比發(fā)現(xiàn)兩組無明顯差異，說明越鞠丸在提高5-HT含量的功效上與阿米替林相當(dāng)。劉麗軍［24］實(shí)驗(yàn)研究顯示，抑郁模型組大鼠下丘腦中5-HT、NE含量與正常對照組相比均明顯降低，在給予越鞠丸后含量明顯升高，模型大鼠抑郁行為得到改善。提示單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的變化與抑郁癥的發(fā)病相關(guān)，同時(shí)進(jìn)一步驗(yàn)證了單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說的可能性。

3.2 細(xì)胞自噬假說 細(xì)胞自噬是維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)的重要機(jī)制之一，它廣泛存在于真核細(xì)胞中。細(xì)胞自噬與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)，和抑郁癥有著密切聯(lián)系［25］，主要通過激活調(diào)控P13K/AKT/mTOR通路發(fā)揮抗抑郁作用［26］。有臨床研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血液中自噬基因表達(dá)較常人有所增強(qiáng)［27］。薛文達(dá)等［28］研究顯示，越鞠丸具有較強(qiáng)的抗抑郁功效，可通過激活mTOR磷酸化減輕抑郁小鼠癥狀。陸林玉等研究［29］發(fā)現(xiàn)給予越鞠丸的實(shí)驗(yàn)組mTOR磷酸化水平升高，自噬相關(guān)蛋白LC-3和Beclin-1表達(dá)被抑制，說明越鞠丸可能是通過激活mTOR的磷酸化阻斷神經(jīng)細(xì)胞過度自噬，從而發(fā)揮抗抑郁的作用。

3.3 下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸假說 下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA）軸可以通過激活下丘腦釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH），進(jìn)而刺激垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），最終促進(jìn)皮質(zhì)醇的分泌，發(fā)揮調(diào)節(jié)情緒的作用［30］。ACTH和皮質(zhì)醇作為HPA軸的重要組成部分，能夠很好地反映HPA軸的功能狀態(tài)，因此臨床上抑郁癥患者可見血中皮質(zhì)醇升高等HPA軸功能亢進(jìn)表現(xiàn)。當(dāng)機(jī)體處于高壓狀態(tài)時(shí)，HPA軸的過度激活是抑郁發(fā)生的重要原因［31］。CAI現(xiàn)有研究［32］亦表明抑郁癥的發(fā)生與 HPA 軸功能改變有著不可分割的聯(lián)系。劉麗軍研究結(jié)果表明［33］，越鞠丸可通過降低血漿ACTH含量和皮質(zhì)醇含量，從而降低HPA軸的亢進(jìn)程度而發(fā)揮抗抑郁作用。

3.4 神經(jīng)營養(yǎng)假說 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（ brain derived neurotrophic factor ， BDNF）［34］是在腦內(nèi)合成的一種蛋白質(zhì)，具有維持神經(jīng)存活，促進(jìn)神經(jīng)突觸生長的作用，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，主要是海馬、皮質(zhì)、基底前腦和紋狀體［35］。BDNF與抑郁癥的關(guān)系密切，是抗抑郁藥物治療的重要靶位，若BDNF缺乏則可能導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生［36］?，F(xiàn)有研究亦表明［37］在抑郁癥患者血清中可檢測到BDNF水平顯著下降。Xue［38］的研究發(fā)現(xiàn)，越鞠丸通過提高腦內(nèi)BDNF含量發(fā)揮與氯胺酮相似的快速抗抑郁療效。張煜萱［39］研究中治療組血清BNDF水平升高程度優(yōu)于對照組，表明越鞠丸可通過增加BDNF表達(dá)顯著改善抑郁癥狀。

4 小結(jié)與展望

越鞠丸作為治郁名方，既有中醫(yī)藥作用穩(wěn)定、副作用小的優(yōu)點(diǎn)，又有氯胺酮快速抗抑郁的特點(diǎn)，因而在抑郁癥治療上具有巨大優(yōu)勢。隨著對越鞠丸研究的不斷深入，人們對于越鞠丸快速抗抑郁的機(jī)制也有了更深的了解，它的功效和優(yōu)勢在臨床上和基礎(chǔ)研究中得到了充分的認(rèn)可，因此越鞠丸有著極高的研究價(jià)值。朱丹溪在《丹溪心法》中明確提出“凡郁皆在中焦”，然而后世醫(yī)家從中焦脾胃角度研究越鞠丸的作用機(jī)理鮮見，歷版方劑學(xué)教材上亦把該方列入理氣劑。因此，從中焦脾胃角度探討越鞠丸治療抑郁的作用機(jī)制，或許可進(jìn)一步挖掘越鞠丸的應(yīng)用價(jià)值。