卵巢卵黃囊瘤手術和化療后自然周期體外受精-胚胎移植成功分娩一例并文獻復習

李婭，白曉紅，趙曉徽

卵巢卵黃囊瘤（ovarian yolk sac tumor）屬卵巢生殖細胞惡性腫瘤，由于卵巢惡性生殖細胞腫瘤（ovarian malignant germ cell tumor）多見于兒童及年輕女性，卵巢卵黃囊瘤對化療藥物敏感，手術聯(lián)合術后輔助化療是標準治療方案。對于對側卵巢和子宮未受腫瘤累及，并且有生育需求的患者均應行保留生育功能的手術[1-2]。但腫瘤本身、手術和放化療均可能造成患者不孕，術后可能需要借助輔助生殖技術助孕，本文通過1例Ⅲ期卵黃囊瘤患者手術和術后化療后行自然周期-體外受精-胚胎移植（NC-IVFET）的個案報道和文獻復習，探討卵黃囊瘤患者的生育助孕策略。

1 病例報告

患者 女，31歲，因婚后同居1年，性生活正常，未避孕未孕，卵巢卵黃囊瘤術后11年，于2014年11月就診于天津醫(yī)科大學總醫(yī)院婦產科生殖中心。月經史：月經初潮11歲，5/28～31 d，量中等，無痛經。婚育史：30 歲結婚，G0P0。手術及化療史：2003年（20歲）于外院行左側附件切除術+右側卵巢畸胎瘤剝除術+右側卵巢再造術+大網(wǎng)膜切除術+闌尾切除術+盆腔轉移灶切除術+左髂血管淋巴結清掃術。術后病理示：左側卵巢卵黃囊瘤，右側卵巢良性畸胎瘤，網(wǎng)膜組織轉移瘤。術后行BEP方案（順鉑50 mg+博來霉素15 mg+依托泊苷100 mg）化療6個療程，化療周期為21 d，化療期間基礎性激素水平未查，月經變化情況不詳。6個療程后腫瘤標志物降至正常。術后至今腫瘤無復發(fā)。

院外促排卵助孕史：2013年于外院監(jiān)測排卵3～4個周期，均發(fā)生未破裂卵泡黃素化（LUF）。2013年8月，于外院行體外受精（IVF），NC方案，獲卵1枚，形成胚胎1枚，優(yōu)質胚胎1枚，移植后生化妊娠。2014年5月于外院行IVF，NC方案，獲卵1枚，形成胚胎1枚，優(yōu)質胚胎1枚，移植后未孕。

輔助檢查：2012年11月于外院行腫瘤標志物檢查，CA19-9為21.28 kU/L，癌胚抗原（CEA）為 1.10 ng/mL，均在正常范圍。2014年10月于外院行基礎性激素水平檢查，卵泡刺激素（FSH）為 5.28 U/L，黃體生成激素（LH）為 2.75 U/L，泌乳素（PRL）為 17.78 ng/mL，雌二醇（E2）為 168.82 pmol/L，孕酮（P）為 3.021 nmol/L，睪酮（T）為 131.138 nmol/L。患者體質量指數(shù)（BMI）為 21.9 kg/m2。

2014年11月我院婦科超聲檢查示：子宮前位，大小51 mm×44 mm×36 mm，子宮內膜厚度5.6 mm；右側卵巢竇卵泡3～4個。直腸陷凹內不均質回聲46 mm×30 mm，內有液區(qū)23 mm×16 mm及低回聲區(qū)15 mm×12 mm。

2014年11月男方精液檢查示：精液量為3.4 mL，精子密度為89.82×106/mL，前向運動精子率為44.76%，非前向運動精子率為24.83%，不運動精子率為30.42%。

初步診斷：①原發(fā)性不孕；②左側卵巢卵黃囊瘤Ⅲ期+腫瘤減滅術后；③右側卵巢良性畸胎瘤剝除術后；④排卵障礙，LUF；⑤盆腔粘連。

患者在本中心共進行了6次助孕，具體治療情況見表1。第6次助孕后于孕38+5周行剖宮產分娩一健康女嬰，體質量3 500 g，母嬰情況良好。隨訪至今，患者腫瘤無復發(fā)，子代體健。

2 討論

卵巢卵黃囊瘤又稱卵巢內胚竇瘤（ovarian endodermal sinus tumor），屬卵巢生殖細胞惡性腫瘤較罕見，占卵巢惡性腫瘤的1%，惡性度較高，多見于兒童及年輕女性。該腫瘤生長迅速，易早期轉移，預后差[1]。甲胎蛋白（AFP）及磷脂酰肌醇 3（glypican-3）是卵黃囊瘤重要的免疫組織化學標志物[2]。由于卵巢惡性生殖細胞腫瘤多見于兒童及年輕女性，故保存生育能力是關鍵。惡性卵巢生殖細胞腫瘤占所有卵巢惡性腫瘤的5%，通常發(fā)生于年輕女性[3]。迄今為止的經驗表明，早期惡性卵巢生殖細胞腫瘤的治愈率接近100%，晚期至少為75%。本例患者為晚期卵巢惡性生殖細胞腫瘤，通過保存生育能力手術后至今存活且成功分娩，目前針對于晚期卵巢生殖細胞腫瘤通過保存生育功能成功的文獻較少，具體見表2。有研究表明卵黃囊瘤不論腫瘤期別早晚，只要對側卵巢及子宮未受腫瘤累及，有生育需求的患者均應行保留生育功能的手術。保留生育功能手術包括術中術后生育力保存技術、手術后的生育指導及輔助生殖，其中手術方式包括切除卵巢組織或一側附件、保留正常卵巢組織或對側附件并保留子宮[9]。由于卵巢卵黃囊瘤對化療藥物十分敏感，手術+術后輔助化療（博來霉素+依托泊苷+鉑類）是該病的標準治療方法[2]。有文獻表明以鉑類為基礎的化療藥物顯著提高了患者預后生存，5年生存率可達80%以上。有研究對四川大學華西第二醫(yī)院2006年8月—2012年2月收治的42例卵巢惡性生殖細胞腫瘤的臨床病例資料進行了回顧性分析，探討其預后因素，結果發(fā)現(xiàn)保留生育功能術后予以BEP方案（博來霉素+依托泊苷+順鉑）或BVP方案（博來霉素+長春新堿+順鉑）化療，患者2年生存率為97.5%，5年生存率為88.2%[10]。Kojimahara等[11]報道了33例卵巢卵黃囊瘤患者，25例予BEP方案化療，5年生存率為87%。

表1 本例患者在本中心行IVF-ET治療情況

表2 晚期生殖細胞腫瘤患者保留生育功能成功的部分相關文獻報道匯總

化療可能損傷女性患者卵巢功能，從而導致閉經、不孕及生活質量下降。Morgan等[12]研究發(fā)現(xiàn)阿霉素類、依托泊苷主要損傷卵泡顆粒細胞，而順鉑主要損傷初級卵泡的卵母細胞。曹金鳳等[13]研究發(fā)現(xiàn)順鉑、依托泊苷及博來霉素等對顆粒細胞生長及分泌E2的能力均有明顯抑制作用。近期有研究發(fā)現(xiàn)有的化療藥物對于卵巢損傷是可逆性的。普小蕓等[14]對45例卵巢惡性生殖細胞腫瘤并行術后輔助化療（BEP方案）患者的月經情況及卵巢功能進行隨訪研究，發(fā)現(xiàn)卵巢惡性生殖細胞腫瘤患者在術后化療期可能出現(xiàn)血清促性腺水平升高，雌激素水平下降，月經異常，但術后12個月的月經情況及基礎性激素水平基本能恢復正常。張巖青等[4]報道了1例卵巢內胚竇瘤患者行保留生育功能術后輔以BEP方案化療6個療程自然妊娠并成功分娩的案例，術后隨訪4年腫瘤無復發(fā)，子代體健。黃雪坤等[15]也報道了1例卵巢無性細胞瘤患者，其行保留生育功能手術治療加以BEP方案化療6個療程后指導同房自然受孕。故化療藥物對卵巢的損傷可能不是絕對的，患者仍有生育能力。

目前關于卵巢惡性腫瘤患者手術和放化療前的生育力保存是研究和關注的熱點，保存方法有胚胎冷凍、成熟及未成熟卵母細胞冷凍和卵巢組織冷凍、卵巢移位手術等。胚胎冷凍技術已經很成熟，應該是已婚育齡卵巢惡性腫瘤患者保留生育力的首選方式之一，但是由于胚胎冷凍只用于已婚婦女，而且促排卵的可行性等因素制約了其應用。卵母細胞冷凍可以應用于未婚患者，Huang等[16]收治1例43歲患卵巢交界性腫瘤的患者，該患者行保留生育功能手術的同時從切除的卵巢表面中吸取未成熟卵泡4枚,經體外培養(yǎng)3枚成熟,將這3枚卵冷凍保存為該患者提供了生育機會。卵巢組織冷凍是指移取富含卵母細胞的卵巢皮質或者整個卵巢進行凍存，在腫瘤治療完成后，可以將凍存的卵巢組織解凍移植回原位或異位，目前尚未見成功妊娠分娩的報道。

卵巢惡性腫瘤本身、卵巢手術、盆腔手術均可能造成卵巢儲備功能降低，生育力下降，盆腔粘連及輸卵管阻塞，導致患者不孕因素增加[17-18]，術后可能需要借助輔助生殖技術助孕。而促排卵藥物治療及卵巢穿刺取卵術等是否會引起卵巢腫瘤的復發(fā)是大多數(shù)醫(yī)生及學者關注的問題。自1982年Bamford首次報道與促排卵有關的浸潤性卵巢上皮癌以來，大量學者對促排卵藥物與卵巢腫瘤發(fā)生的關聯(lián)性進行研究，結論不一。隨著輔助生殖技術的不斷發(fā)展，促排卵方法不斷優(yōu)化，溫和刺激、微刺激和NC等方案減輕了對卵巢的刺激，可能會降低卵巢腫瘤的發(fā)生風險[19]。本例患者即采用NC方案，IVF-ET后移植成功，單胎活產，助孕術后4年腫瘤未復發(fā)，子代體健。對于卵巢惡性腫瘤患者保留生育能力手術后，行NC-IVF-ET安全有效。但對該類患者助孕治療后腫瘤復發(fā)隨訪情況及子代健康問題的研究仍是終生性的。隨著腫瘤診治和助孕技術的發(fā)展，可能會有更多的腫瘤患者尋求助孕技術來解決生育問題，樣本量和經驗的積累將有助于提高腫瘤治愈后不孕患者的治療有效性和安全性。