血漿BDNF、IL-6及IL-1β水平與抑郁癥的相關(guān)性研究

馮 磊，邵明陽(yáng)，胡屹偉

抑郁癥是以情緒低落、興趣減低、思維遲緩或認(rèn)知功能損害為主要表現(xiàn)的一種精神病理狀態(tài)，易反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重者易出現(xiàn)自殘或輕生行為[1-2]。目前抑郁癥發(fā)病機(jī)制尚不清楚，主要機(jī)制有免疫學(xué)說(shuō)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)假說(shuō)等，其中免疫學(xué)說(shuō)傾向細(xì)胞因子分析，主要細(xì)胞因子包括白細(xì)胞介素6(IL-6)、白細(xì)胞介素1β(IL-1β)等[3]；而神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)假說(shuō)集中在腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)方面，BDNF屬于神經(jīng)細(xì)胞因子之一，其異常表達(dá)多表明神經(jīng)細(xì)胞存在潛在性損傷。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者BDNF水平顯著下降，認(rèn)為BDNF可能參與了抑郁癥的發(fā)生過(guò)程[4-5]。本研究依據(jù)抑郁癥嚴(yán)重程度[漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale, HAMD)評(píng)定]分組，探討血漿BDNF、IL-6、IL-1β水平與抑郁癥嚴(yán)重程度的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料及分組 選擇本院2015年1月—2017年8月收治的抑郁癥患者100例作為觀察組，其中男45例，女55例；年齡20～72(34.65±9.04)歲；病程2～80(24.00±4.13)個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；首次發(fā)作；住院患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：近期有抗抑郁藥物、免疫調(diào)節(jié)劑使用史；嚴(yán)重軀體疾病病史；近半個(gè)月有發(fā)熱等感染性疾病史；藥物依賴、酒精依賴者；妊娠或哺乳期婦女。根據(jù)病情嚴(yán)重程度又將觀察組分為輕度、中度及重度亞組。另選擇同期來(lái)我院行健康體檢的身體健康者32例作為對(duì)照組，其中男13例，女19例；年齡18～50(35.13±7.34)歲。兩組性別、年齡比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。入組者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)執(zhí)行。

1.2研究方法

1.2.1細(xì)胞因子測(cè)定：觀察組于入院次日、對(duì)照組于體檢當(dāng)日清晨空腹抽取外周肘靜脈血4 ml，3000 r/min離心10 min，血漿分離后保存待測(cè)。通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)測(cè)定血漿BDNF、IL-6、IL-1β水平，檢測(cè)儀器為Triturus全自動(dòng)酶免分析儀，ELISA相關(guān)試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供，按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.2.2HAMD評(píng)定[7]：由經(jīng)過(guò)專業(yè)培訓(xùn)的心理測(cè)量師通過(guò)17項(xiàng)HAMD量表評(píng)價(jià)觀察組抑郁嚴(yán)重程度。HAMD總分≥24分提示重度抑郁，17～24分提示中度抑郁，7～17分提示輕度抑郁，<7分提示無(wú)抑郁。

2 結(jié)果

2.1兩組血漿BDNF、IL-6、IL-1β水平比較 觀察組血漿BDNF水平明顯低于對(duì)照組，IL-6、IL-1β水平均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表1。

表1 抑郁癥患者和體檢正常者血漿BDNF、IL-6、IL-1β水平比較±s)

注：觀察組為抑郁癥患者組，對(duì)照組為體檢正常者組；BDNF為腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，IL-6為白細(xì)胞介素6，IL-1β為白細(xì)胞介素1β

2.2不同程度抑郁癥患者血漿BDNF、IL-6、IL-1β水平比較 重度亞組血漿BDNF水平明顯低于輕度亞組、中度亞組，IL-6、IL-1β均明顯高于輕度亞組、中度亞組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；輕度亞組與中度亞組血漿BDNF、IL-6、IL-1β水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 不同程度抑郁癥患者血漿BDNF、IL-6、IL-1β水平比較±s)

注：BDNF為腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，IL-6為白細(xì)胞介素6，IL-1β為白細(xì)胞介素1β；與輕度亞組比較，bP<0.01；與中度亞組比較，cP<0.05,dP<0.01

2.3相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)性分析顯示，HAMD總分與血漿BDNF、IL-6、IL-1β水平均無(wú)相關(guān)性，見(jiàn)表3。

表3 抑郁癥患者HAMD總分與血漿BDNF、IL-6、IL-1β水平的相關(guān)性分析

注：HAMD為漢密爾頓抑郁量表，BDNF為腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，IL-6為白細(xì)胞介素6，IL-1β為白細(xì)胞介素1β

3 討論

抑郁癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，有臨床研究提示抑郁癥患者表現(xiàn)出腦室擴(kuò)大、額葉萎縮等腦損傷征象，神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)或損傷因子可能參與了抑郁癥的發(fā)生過(guò)程[8-11]。BDNF在神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族中占據(jù)重要地位，且其在哺乳動(dòng)物腦組織中濃度最高。BDNF前體物質(zhì)可經(jīng)多種途徑刺激海馬杏仁核及相關(guān)神經(jīng)皮質(zhì)，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能變化[12]。同時(shí)BDNF通過(guò)結(jié)合TrkB受體造成自身磷酸化及受體二聚體化，逐一激活胞質(zhì)內(nèi)、核內(nèi)其他信號(hào)蛋白，進(jìn)而激活信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)發(fā)揮作用。抑郁癥神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)假說(shuō)認(rèn)為，BDNF具有維持神經(jīng)細(xì)胞功能、促突觸生長(zhǎng)等多種作用，其水平下降可能導(dǎo)致局部細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)、神經(jīng)細(xì)胞功能異常改變，誘發(fā)抑郁癥。有研究表明，抑郁癥患者血漿BDNF水平有所下降，經(jīng)抗抑郁治療后可恢復(fù)至正常范圍，說(shuō)明抑郁癥與血漿BDNF水平有關(guān)[13]。本研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血漿BDNF水平較健康人群顯著降低，與郭美英等[14]研究結(jié)果一致，且該學(xué)者發(fā)現(xiàn)血漿BDNF水平與HAMD評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。而本研究發(fā)現(xiàn)重度抑郁癥患者血漿BDNF水平較輕度、中度抑郁癥患者顯著降低，但血漿BDNF水平與HAMD總分無(wú)相關(guān)性，與郭美英等[14]結(jié)論不一致，但與Jevtovic等[15]研究結(jié)果一致。提示血漿BDNF水平下降可能是抑郁癥的一個(gè)狀態(tài)特征。

除了神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)假說(shuō)外，免疫細(xì)胞因子也被認(rèn)為是抑郁癥發(fā)生的可能因素。細(xì)胞因子在免疫系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)相互作用中發(fā)揮了關(guān)鍵作用[16-17]。抑郁情緒對(duì)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)造成不同程度的影響，進(jìn)而導(dǎo)致免疫功能改變[18-19]。IL-6、IL-1β不僅為前炎癥細(xì)胞因子，而且是神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)中的重要遞質(zhì)。本研究結(jié)果顯示，相較健康人員，抑郁癥患者外周血IL-6、IL-1β水平均顯著升高，與文獻(xiàn)[20-21]報(bào)道相符。畢斌等[22]研究表明，IL-6等細(xì)胞因子可能參與了抑郁癥的發(fā)生發(fā)展，且抑郁癥嚴(yán)重程度與甲狀腺激素水平有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，重度抑郁癥患者IL-6、IL-1β水平較輕度、中度抑郁癥患者顯著升高，輕度、中度抑郁癥患者IL-6、IL-1β水平比較無(wú)顯著差異，與何軍等[23]研究結(jié)果相符。Rudolfa等[24]發(fā)現(xiàn)重度抑郁癥患者外周血IL-6水平上升，分析原因?yàn)镮L-6釋放皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素等物質(zhì)，對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)直接作用，而抑郁癥與HPA上調(diào)有關(guān)[25]。本研究還發(fā)現(xiàn)HAMD總分與IL-6、IL-1β無(wú)相關(guān)性，一方面可能與本研究樣本量少有關(guān)，另一方面與抑郁癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜有關(guān)，不能僅從免疫系統(tǒng)激活方面解釋抑郁癥發(fā)病機(jī)制。此外，HAMD量表包括憂郁情緒、輕生、精神性焦慮等多個(gè)因子，不同年齡、病程、性格等患者HAMD量表因子有側(cè)重點(diǎn)，導(dǎo)致細(xì)胞因子可能與HAMD量表各因子的關(guān)系不一。

綜上，抑郁癥患者血漿BDNF降低，IL-6、IL-1β上升，但血漿BDNF、IL-6、IL-1β水平與抑郁癥程度無(wú)關(guān)，原因尚不明確，需通過(guò)大樣本、多中心研究進(jìn)一步分析。