生物等效性試驗受試者招募困境與解決方法探討

李豐杉，馮仕銀，陳 卓，王 晶，鄒 琴，郭偉一，蔡林芮，蘇 旭，胡 鳳，杜 丹，杜春鳳，鄭 瑩，余 勤*

(1 四川大學(xué)華西第二醫(yī)院臨床試驗倫理專業(yè)委員會辦公室，四川 成都 610041，605790609@qq.com；2 出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點實驗室，四川 成都 610041；3 四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥物臨床試驗機構(gòu)，四川 成都 610041；4 四川大學(xué)華西第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，四川 成都 610041)

根據(jù)2007年《藥品注冊管理辦法》(局令第28號)規(guī)定：生物等效性試驗是指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學(xué)參數(shù)為指標，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成分吸收程度和速度有無統(tǒng)計學(xué)差異的人體試驗。目前，在我國政策和法規(guī)指導(dǎo)下，生物等效性試驗在全國各個藥物臨床試驗中心陸續(xù)開展，試驗的受試制劑是在市面上已經(jīng)銷售的仿制藥和申請上市的仿制藥，參比制劑是規(guī)定的原研藥，旨在比較仿制藥在生物利用度方面是否與原研藥具有統(tǒng)計學(xué)一致性。

通常情況下，生物等效性試驗受試者為18～45歲的健康人，根據(jù)試驗需要在參加試驗期間會有不同的住院期，住院期間不能離院，統(tǒng)一飲食，按時完成采血，在試驗結(jié)束后可以獲得一定補償金。如何招募和管理受試者是開展生物等效性試驗的重要部分。受試者保護起始于招募，貫穿篩選、試驗、出組、隨訪全過程管理，本文將從倫理角度分析目前受試者招募與管理存在的問題，探討合理可行的解決方案，供申辦方和臨床試驗機構(gòu)參考。

1 受試者招募

1.1 招募存在的問題及原因分析

第一，招募存在問題的原因。

生物等效性試驗受試者的特殊性、社會大眾對臨床試驗的偏見是受試者招募出現(xiàn)問題的主要原因[1]：生物等效性試驗的特殊性。生物等效性試驗招募的對象通常為18～45歲之間的健康人，受試者人數(shù)根據(jù)藥物性質(zhì)(變異性)通常在18～34人之間；受試者為參加試驗會花費較長時間進行篩選、住院和隨訪；完成試驗之后可以獲得一定補償金；參加生物等效性試驗的受試者當(dāng)前多為時間靈活的大學(xué)生和自由職業(yè)者[2]。健康人參加臨床試驗多是為了補償金，能夠在1～2個月內(nèi)獲得4000～10000元對于沒有固定職業(yè)的人群和學(xué)生而言是十分可觀的。有些人為了能夠參加試驗獲得補償金，向研究者隱瞞所患有的疾病和疾病史、試驗史，以及吸煙等不良生活習(xí)慣，甚至為了通過體檢對尿液稀釋、使用他人尿液，或請其他人代為體檢等。

大眾對于臨床試驗的偏見是受試者招募的障礙。目前對于臨床試驗的認知，大部分人認為參加臨床試驗就是去做“小白鼠”。了解并且愿意參加臨床試驗的健康人十分有限，若健康人有參加臨床試驗的意愿有時也會受到家人、朋友的勸阻，給受試者招募造成困難。

第二，招募存在的具體問題。

基于上述兩個原因，招募過程中存在的問題有：臨床試驗機構(gòu)招募困難，多依靠招募公司進行招募，以利益驅(qū)使的招募活動影響受試者權(quán)益和試驗科學(xué)性；招募過程缺乏有效的監(jiān)管；受試者為獲得補償金隱瞞身體健康狀況，給自身和試驗結(jié)果的科學(xué)性帶來風(fēng)險。

臨床試驗開始于受試者招募，招募工作需要花費大量的人力、物力和時間，經(jīng)資質(zhì)認定的臨床試驗機構(gòu)缺少人手，常通過招募公司/中介完成此項工作。盡管某些第三方招募公司受臨床試驗機構(gòu)委托開展招募工作，并且經(jīng)過相關(guān)專業(yè)培訓(xùn)[3]，但這些招募公司/中介的工作人員大多非醫(yī)藥相關(guān)專業(yè)，自身對臨床試驗和試驗藥物理解仍然十分有限，在招募過程中不能給潛在受試者全面解釋臨床試驗的風(fēng)險，只能單純通過補償金吸引潛在受試者報名臨床試驗，并以小金額補償鼓勵其參加臨床試驗篩選。若招募公司由申辦方或合同研究組織(CRO)委托相關(guān)工作，一般會在完成試驗后向招募公司按完成人數(shù)支付介紹費。如果受試者想要中途退出研究，一些招募公司為獲得介紹費會從中勸說、誘惑，甚至言語威脅受試者迫使其繼續(xù)參加試驗，損害受試者合法權(quán)益。

為了提高篩選成功率獲得更多介紹費，一些招募公司工作人員會示意潛在受試者在篩選期間隱瞞身體真實情況。例如，問診時隱瞞試驗史、病史、過敏史，測身高體重時在衣服口袋中增加負重，或早上多喝水提高尿常規(guī)合格率等。針對受試者招募困難的項目，招募公司甚至?xí)o入組受試者增加補貼，以引誘潛在受試者參加。盡管在知情同意過程中，研究醫(yī)生會告知參加研究可能面臨的風(fēng)險，但很多潛在受試者會被高額的補償金吸引，為了經(jīng)濟利益而隱瞞自己的健康狀況。這些無疑給潛在受試者的安全及健康帶來了威脅，也提高了臨床試驗的風(fēng)險。

根據(jù)《藥物臨床試驗倫理審查指導(dǎo)原則》，倫理委員會在項目開展前進行倫理審查時，會對招募廣告進行審查，針對生物等效性試驗的招募廣告，主要關(guān)注是否包含臨床試驗?zāi)康?、研究方法、簡要納入排除標準、參加試驗的可能受益及風(fēng)險、申辦方和研究者信息，以及聯(lián)系人員信息等基本信息，還需包括受試者激勵補償信息等，是否存在隱瞞、誘惑、誤導(dǎo)語言，廣告張貼使用位置是否合理等[4]。為了方便招募和宣傳，通常會在招募廣告上簡要注明試驗篩選、住院的時間。在實際操作過程中，研究者和倫理委員會無法監(jiān)督招募公司在招募過程中是否使用經(jīng)過倫理委員會批準的招募廣告和招募手段。目前缺乏針對受試者招募過程的法規(guī)，也缺少相應(yīng)的部門和機構(gòu)對其進行監(jiān)管，招募過程很難規(guī)范。

由于參加試驗會花費較多的時間，因此生物等效性試驗的潛在受試者多沒有持續(xù)、穩(wěn)定的收入，參加臨床試驗不需要專業(yè)知識和文化水平，且可以在較短時間內(nèi)獲得相對較多的收入，“職業(yè)受試者”也因此產(chǎn)生，他們通過各種途徑獲得全國的臨床試驗招募信息，有意選取補償金高、試驗周期短的項目報名參加。由于有多次參加臨床試驗的經(jīng)驗，對篩選、入住、試驗、出組的流程了如指掌，有時為了獲得補償金，在篩選時有意隱瞞病史和參加過臨床試驗的事實，除了會給自身健康造成不利影響，也給臨床試驗機構(gòu)和試驗結(jié)果的科學(xué)性帶來很大非預(yù)期風(fēng)險。

臨床試驗受試者管理系統(tǒng)是目前使用較為廣泛的管理系統(tǒng)，該系統(tǒng)會錄入受試者參加臨床試驗的篩選、入組、出組情況，出于對受試者安全的考慮，一般在參加上一項臨床試驗出組后三個月內(nèi)不得參加其他臨床試驗，因此使用該系統(tǒng)的臨床試驗機構(gòu)在受試者篩選時，就可以看到該受試者近期是否參加過臨床試驗，保障其健康權(quán)益。但仍有部分臨床試驗機構(gòu)不使用管理系統(tǒng)，很多“職業(yè)受試者”會挑選此類機構(gòu)連續(xù)參加臨床試驗，以在短期獲得更多補償金。目前有多家公司構(gòu)建的臨床試驗受試者篩選數(shù)據(jù)庫，且不同中心使用的篩選數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)有所不同，不同公司的數(shù)據(jù)庫尚未實現(xiàn)數(shù)據(jù)共享，因此在試驗史篩選方面還存在一定漏洞。

1.2 針對招募問題可能的解決方案

解決問題需要從產(chǎn)生問題的原因入手，從消除公眾對臨床試驗的偏見、引導(dǎo)公眾以積極的眼光看待臨床試驗入手，如出臺相關(guān)政策法規(guī)規(guī)范受試者招募過程、加強對受試者招募過程的監(jiān)管。

第一，消除大眾偏見，正向引導(dǎo)認知。

偏見產(chǎn)生于未知，讓更多人了解臨床試驗，認識受試者在臨床試驗中的重要作用以及其權(quán)益保障。由臨床試驗主管部門通過權(quán)威媒體制作關(guān)于臨床試驗的專欄節(jié)目，全面解讀臨床試驗的意義，參加臨床試驗的風(fēng)險和獲益，解讀受試者保護的相關(guān)法規(guī)，向公眾普及受試者權(quán)益的含義和內(nèi)容，讓公眾全面、客觀地了解臨床試驗，知道臨床試驗的合法性。

經(jīng)資質(zhì)認證的臨床試驗機構(gòu)可通過微信公眾號、醫(yī)院官方網(wǎng)站等途徑發(fā)布關(guān)于臨床試驗的科普信息，鼓勵機構(gòu)工作人員撰寫并發(fā)布科普短文、視頻等。倫理委員會可通過微信公眾號、醫(yī)院官方網(wǎng)站等途徑發(fā)布關(guān)于受試者權(quán)益保護的內(nèi)容和相關(guān)法律法規(guī)，讓愿意參加臨床試驗的人了解自己在參加臨床試驗過程中的合法權(quán)利，讓大眾知道參加臨床試驗是有充分的、合法的保障。

各個層面的信息傳播旨在更廣泛地普及臨床試驗知識，加深公眾對臨床試驗的認知，消除偏見。偏見消除需要極為漫長的過程，需要經(jīng)過各方長期努力，才可以實現(xiàn)。

第二，鼓勵臨床試驗機構(gòu)自行完成招募工作。

臨床試驗機構(gòu)可以授權(quán)專職人員負責(zé)受試者招募工作。構(gòu)建并利用既往參加過臨床試驗的受試者管理系統(tǒng)，對仍有參加意愿的潛在受試者進行電話篩選。通過在學(xué)校食堂、商場等人流量大的地方進行招募廣告發(fā)放，拓展?jié)撛谑茉囌邘欤瑢χ鲃釉儐柕娜擞枰詿嵝慕獯?，?gòu)建信任、排除疑慮。對主動報名的潛在受試者首先進行一個簡單的口頭告知，主要內(nèi)容為試驗藥物可能的風(fēng)險以及參加試驗所需花費的時間，如果對方仍愿意參加，可對基本信息進行初篩，滿足要求的可通知其前來參加受試者篩選，有效提高篩選效率。

第三，出臺相關(guān)規(guī)范政策，加強過程監(jiān)管。

目前亟須出臺與受試者招募的相關(guān)法規(guī)，對招募資質(zhì)進行考核、定期培訓(xùn)，對招募過程進行規(guī)范，禁止非臨床研究機構(gòu)、研究機構(gòu)非授權(quán)人員從事受試者招募工作。隨著我國自主創(chuàng)新能力的提高，新藥I期臨床試驗將逐漸增多，風(fēng)險逐漸增加，受試者和潛在受試者權(quán)益保障的重要性將逐漸突顯。

建議相關(guān)監(jiān)管部門對臨床試驗受試者管理系統(tǒng)的安全性和數(shù)據(jù)存儲的穩(wěn)定性進行監(jiān)管，保障受試者個人信息不外泄，系統(tǒng)能夠持續(xù)穩(wěn)定地為臨床試驗機構(gòu)提供信息。

2 受試者管理

與Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗不同，生物等效性試驗常集中篩選、入住、服藥、采集樣本、出院，受試者管理尤為重要。良好的受試者管理可以提升受試者依從性，提高受試者再次參加臨床試驗的概率，從另外一個角度減輕了受試者招募的壓力。為了實現(xiàn)良好的管理，研究者不僅需要有科學(xué)和嚴謹?shù)膽B(tài)度，還應(yīng)站在受試者的角度考慮建立好每個環(huán)節(jié)的具體管理措施。

2.1 試驗現(xiàn)場有序管理

受試者篩選期秩序管理。參加篩選的人數(shù)通常較多，知情同意常采用先集體知情后個人知情的方式[5]，受試者在登記后知情同意之前會等待較長時間。研究機構(gòu)可以在等待區(qū)以視頻播放的方式介紹與試驗相關(guān)的流程、注意事項[6]，與受試者權(quán)益相關(guān)信息，試驗場所安全注意事項和突發(fā)緊急情況逃生路線，臨床試驗和受試者參與重要性等內(nèi)容，一方面減少等待的焦急情緒，另一方面可以讓受試者充分了解臨床試驗。在篩選場所張貼明顯指示標志，必要時可由臨床協(xié)調(diào)員指引、維護現(xiàn)場秩序，保證篩選過程安全有序進行。

以科學(xué)嚴謹?shù)慕嵌?，篩選期要謹防職業(yè)受試者。問診時對于病史、吸煙、飲酒習(xí)慣需進行巧妙提問；在收集尿液樣本時注意樣本是否被稀釋，是否有可能使用他人尿樣等問題；進行實驗室檢查、心電圖、影像學(xué)檢查時通常與普通患者一起，因此在排隊等待檢查的過程中要提防受試者更換。在簡要知情告知后使用身份證在受試者數(shù)據(jù)庫中對試驗史進行篩查，篩查時除了使用軟件自帶的證照比對以外，還需要研究者進行人工比對，防止有受試者冒用他人身份參加臨床試驗。

入住及住院期流程管理。受試者在入住時仍需進行身份比對，防止冒名頂替他人參加臨床試驗的情況發(fā)生。入住后在住院期受試者活動空間有限，飲食統(tǒng)一安排，并且需要定時監(jiān)測生命體征。為保證受試者在住院期間有較好的體驗，除了需要有一些娛樂設(shè)施，例如益智棋類、書籍、網(wǎng)絡(luò)等，還需要研究人員適時的關(guān)心受試者，對受試者提出的與醫(yī)療相關(guān)的問題盡可能解答；同時需要關(guān)注受試者之間的人際關(guān)系，必要時可從中協(xié)調(diào)，營造一個良好的氛圍。

2.2 網(wǎng)絡(luò)線上信息管理

微信已成為日常生活中常用的網(wǎng)絡(luò)線上溝通工具，在臨床試驗的實際工作中，為方便與受試者進行準確的信息溝通，建立微信群已非常普遍，并貫穿試驗整個過程。通常在篩選期開始之前建立篩選群，在篩選完成之后建立入組群。篩選群通常用以公布篩選時間和篩選結(jié)果，以及參加篩選時的注意事項(是否需要禁水、禁食等)，篩選完成后可解散，存在時間較短，但人數(shù)較多。篩選完成后的入組群主要為了公布住院時間、入住注意事項、試驗期間和隨訪返院注意事項[7]以及完成試驗后酬金發(fā)放情況等，該類型微信群存續(xù)時間較長。微信群管理者側(cè)重維護群內(nèi)人員言論，防止群內(nèi)成員惡意添加其他受試者產(chǎn)生不良后果，謹防招募中介入群擾亂群內(nèi)秩序。建立微信群的目的是為了及時、準確地告知試驗相關(guān)信息，方便受試者安排個人時間，提高依從性和試驗體驗感，在管理過程中要注重受試者隱私保護，可提示群內(nèi)受試者注意個人信息保護，切勿隨意添加陌生人為好友，切勿隨意泄露給他人。

微信作為信息公布平臺，是良好的受試者招募和管理的工具，恰當(dāng)?shù)厥褂煤凸芾砜梢蕴岣咝剩瑤椭R床試驗有序、嚴謹?shù)剡M行。

3 總結(jié)

高質(zhì)量的招募能夠減輕篩選工作量，增加受試者依從性，提高臨床試驗質(zhì)量。對受試者的高質(zhì)量管理，使得有更多受試者愿意到該試驗機構(gòu)參加臨床試驗。研究者良好的態(tài)度、密切的關(guān)注、適時的關(guān)心都會給受試者帶來一個良好的印象，使一些受試者在試驗間隔期過了之后還愿意在該中心參加臨床試驗。受試者和試驗機構(gòu)的雙向了解加深了彼此的信任，使試驗開展得更為順利。受試者招募目前存在的問題需要政府監(jiān)管部門、研究中心、申辦方等多方協(xié)作，協(xié)同信息專家、計算機專家共同解決。