藥物臨床試驗受試者隱私保護的有關(guān)倫理問題及其研究進展*

黃櫻碩，張子龍，吳小芳，孔艷紅，董瑞華**

(1 首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院研究型病房，北京 100050，yingshuo_huang@163.com；2 應急總醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100028)

在藥物臨床試驗過程中，與受試者有關(guān)的各個環(huán)節(jié)都涉及受試者隱私保護問題。從法律法規(guī)角度加強管理；從申辦方、檢測方、研究者角度加強隱私保護的意識和水平；在隱私保護的前提下，擴大生物樣本利用度，提高科研轉(zhuǎn)化能力水平等方面，都有待進一步加強。結(jié)合首都科大學附屬北京友誼醫(yī)院(以下簡稱“友誼醫(yī)院”)研究型病房進行藥物臨床試驗的經(jīng)驗以及友誼醫(yī)院倫理委員會及生物樣本庫的管理經(jīng)驗，并查閱近年來關(guān)于隱私保護的相關(guān)文獻，做如下闡述和討論。

1 受試者隱私保護的概念以及泄露隱私的危害

隱私是自然人的私人生活安寧和不愿為他人知曉的私密空間、私密活動、私密信息。隱私權(quán)是指一個人有權(quán)掌控何時在何種情況下與他人在何種程度分享自身(生理、行為或智力)方面的情況。保密性是指保護個人隱私的過程?！逗諣栃粱浴穂1]提出：“我們必須始終尊重受試者的權(quán)利，保障受試者的身心健康。應采取一切預防措施尊重受試者的隱私權(quán)并保障患者信息的保密性，最大限度降低研究對受試者身心健康及其人格的影響?！贝送?，《聯(lián)合國人權(quán)宣言》[2]《紐倫堡法典》[3]和《貝爾蒙特報告》[4]也規(guī)定了尊重個人、關(guān)心福利和正義等基本倫理原則。

在藥物臨床試驗過程中，從招募、篩選、入組、住院、出院、門診或電話訪視，到樣本或信息數(shù)據(jù)的采集、處理、使用和儲存的全過程，都會涉及大量的受試者信息資料，因此，保護受試者信息、數(shù)據(jù)、樣本是保護隱私的關(guān)鍵。

受試者個人資料可以定位為“與生命個體相關(guān)、可從中識別出該個體或家庭甚至族群的資料”，例如，姓名、社保號、電話號碼、市縣街道地址、病歷號、駕照號碼、電子郵件地址、生日、姓名首字母、血型、基因序列等，以及任何其他獨一無二的識別號碼、特征或代碼。

泄露隱私可能會導致嚴重后果，包括侵犯個人權(quán)利、傷害、尊嚴喪失的風險。如，社交尷尬、蒙受恥辱、受到不公平對待等；對社會和經(jīng)濟地位造成損害，如，事業(yè)和健康保險損失，導致身心和精神傷害，可能影響其他愿意參加臨床試驗的受試者，引發(fā)焦慮、顧慮導致依從性降低等。

2 受試者隱私保護的措施和方法

在進行臨床試驗和采集、處理患者個人資料時，應嚴格遵守臨床試驗隱私保護程序、數(shù)據(jù)保護立法和道德標準，執(zhí)行保障程序以保護受試者的個人資料，防止丟失或被盜、擅自獲取、不當使用或泄露、不當復制、傳輸、修改或篡改、不當保留或破壞。

在進行集中篩選的時候，在群體知情后需要有獨立的空間進行單獨知情同意，保證受試者可以無顧慮的提出問題和得到解答。體格檢查以及心電圖檢查時需要獨立的空間，避免暴露受試者的身體部位。

在臨床試驗的過程中，各種表格如體格檢查記錄、心電圖記錄、PK采血記錄、本地實驗室樣本采集記錄、藥物發(fā)放表格等，都要以此次臨床試驗中符合項目規(guī)定的唯一編號進行區(qū)別，不能出現(xiàn)受試者的個人信息，如，姓名、性別等，工作人員在公開場合交流時，也要以編號代替姓名進行。受試者住院后的床頭卡片以編號代替姓名，受試者佩戴胸牌，并標記項目編號、受試者編號，操作時以胸牌進行識別。

發(fā)送至外部機構(gòu)、部門時(如第三方檢測平臺)，應編輯/刪除受試者個人信息，進行脫密處理后以唯一且無法體現(xiàn)受試者個人信息的代碼進行樣本的識別，如可通過建立醫(yī)療領(lǐng)域的數(shù)字身份、數(shù)據(jù)限制訪問信息系統(tǒng)、升級加密手段等加強對隱私數(shù)據(jù)的防護。在信息去標識化方面，可使用循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡、長短期記憶網(wǎng)絡、分段卷積神經(jīng)網(wǎng)絡、分段遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡等加密算法；同時，還應加強去標識化和再識別風險相關(guān)算法研究，以確保共享數(shù)據(jù)安全的[5]。發(fā)送電子郵件、傳送數(shù)據(jù)或?qū)⑵滗浫胂到y(tǒng)之前，應對所有文件實施質(zhì)量控制檢查。妥善保管訪問臨床試驗系統(tǒng)的密碼和權(quán)限，如瀏覽電子病歷系統(tǒng)、瀏覽化驗單等，只能由有資質(zhì)的工作人員查看。如出現(xiàn)任何泄露隱私的情況，應及時糾正并加強管理及采取預防措施，防止此類情況再次發(fā)生。

體現(xiàn)受試者個人信息的任何文件、資料都要放在相對固定的位置，并且及時整理和歸檔，只有有權(quán)限的人員才能進行書寫或瀏覽，不得放置在人員流動性較大的區(qū)域或開放區(qū)域，非授權(quán)人員不能接觸到任何與研究相關(guān)的病歷資料，對于設盲的研究，非盲人員也不能接觸到任何受試者的病歷資料。研究資料應保存在檔案室，由專人管理，歸檔后的文件及時鎖定，只有有權(quán)限的人員才能借閱，借出和歸還都需要登記。對于將研究病歷與電子病歷結(jié)合的研究中心，在遵守《醫(yī)療機構(gòu)病歷管理規(guī)定》的同時，要充分認識到病歷作為科研資料，應嚴謹適當使用，避免泄露隱私相關(guān)信息，并且醫(yī)療機構(gòu)應建立嚴謹?shù)呐R床科研病歷資料的使用制度[6]。

在發(fā)表研究結(jié)果時，使用群體綜合數(shù)據(jù)而不是受試者的個體數(shù)據(jù)進行報告，描述個體出現(xiàn)的特殊情況時，不應出現(xiàn)能夠識別受試者身份的個人信息，可以編碼等代替。

傳統(tǒng)研究對隱私的保護，多側(cè)重于知情同意與匿名化處理，在當前的數(shù)據(jù)環(huán)境下，還有潛在數(shù)據(jù)失竊的風險，因此，有必要在生物樣本及基因數(shù)據(jù)庫籌建之前對其隱私風險進行全面評估，而不能僅局限考慮單個數(shù)據(jù)集中的數(shù)據(jù)質(zhì)量。生物樣本基因數(shù)據(jù)庫一旦建立將可能在很長一段時間存在，這期間需對數(shù)據(jù)主體進行長期的保護[7]。

3 網(wǎng)絡和電子媒體相關(guān)的隱私倫理問題

網(wǎng)絡資源招募正在逐漸興起，甚至占據(jù)主流[8-11]，通過網(wǎng)絡招募能夠節(jié)約大量的人力、物力和時間資源，內(nèi)容和形式更加靈活，招聘通知可以隨時打開和關(guān)閉，內(nèi)容可以實時更改，且有利于研究者控制和評估招募效果[12]，比傳統(tǒng)的招募方式更容易達到招募目標(一項由英國兩家主要資助機構(gòu)資助的404項臨床試驗的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，只有55%達到了招募目標[13])。但是通過網(wǎng)絡和社交媒體進行招募會產(chǎn)生關(guān)于隱私泄露的倫理問題[14]，因為受試者的個人信息可能在入組前或者簽署知情同意書之前暴露，而其中可能涉及個人的敏感信息。例如，某睡眠呼吸暫停的患者在瀏覽網(wǎng)站后接收到與自己疾病有關(guān)的無創(chuàng)呼吸機廣告，這引發(fā)了加拿大隱私專員辦公室(OPC)的調(diào)查，調(diào)查顯示，谷歌的在線廣告服務利用個人在線活動的敏感個人信息，發(fā)布有針對性的健康相關(guān)廣告，這違反了加拿大的隱私法[15]。研究者、科研倫理委員會、倫理學家、學生以及潛在的研究參與者通常不注意社交媒體進行研究招募的隱私保護，并且目前沒有官方的指南對通過電子媒體進行招募的隱私保護問題和流程進行指導和說明。目前，2E(E-consent即電子知情、E-payment即電子支付)或者3E(E-recruitment即電子招募和電子知情、電子支付)等正在逐漸成為臨床研究中的新興形式并由于其便捷、降低成本、提高效率而被推廣和認可。但在正式實施前，應著重考慮到受試者的隱私保護問題，并且應通過倫理委員會的認可，必要時還可咨詢相關(guān)法律部門的意見，確保受試者的隱私不被泄露；在實施過程中如果涉及提取數(shù)據(jù)，應經(jīng)過專門的脫敏處理。因此，研究者在網(wǎng)絡或社交媒體招募開始前，一定做好充分的準備工作并獲得相關(guān)部門的審查批準，同時注意受試者的信息提取需要在知情同意之后進行。有學者提出未來還有望通過計算機算法的改進更新，使用戶有個人隱私設置的權(quán)利，并且對提供者和使用者都進行符合隱私保護要求的相關(guān)評估[16]。即在規(guī)劃階段就開展隱私影響評估，制定詳細的隱私評估流程，并設置全周期的隱私風險管理，強化隱私保護體系的頂層設計。

PbD(Privacy by Design)是由加拿大前信息和隱私專員Ann Cavoukian博士在20世紀90年代末開發(fā)的。它是一個以可信和有效的方式將隱私和數(shù)據(jù)保護嵌入信息技術(shù)、組織流程、網(wǎng)絡架構(gòu)和整個監(jiān)督系統(tǒng)中的總體框架[17-18]。應用PbD的原則有助于識別我們招聘策略中的隱私優(yōu)勢、弱點和差距。另一個隱私工具，隱私影響評估(Privacy Impact Assessment，PIA)旨在“識別新程序或重新設計的程序的潛在隱私風險，并將這些風險消除或降低到可接受的水平”。它們通常用于確保組織符合立法和法規(guī)要求。PIAs可能成為評估在線健康研究招聘策略隱私風險的有用工具[19]。Jeselon和Fineberg建議使用PbD框架來增強PIAs，以實現(xiàn)更全面的隱私保護策略，并就如何將PbD應用于PIAs提供了實際指導[20]。

4 大數(shù)據(jù)和數(shù)據(jù)共享相關(guān)的隱私保護問題

由于醫(yī)學信息固有的敏感性，生物醫(yī)學大數(shù)據(jù)備受關(guān)注。分享來自臨床試驗的數(shù)據(jù)可能有助于科學和醫(yī)學的進步，從而更好地了解藥物和其他治療的獲益和風險，共享數(shù)據(jù)還允許在薈萃分析層面解決在個別研究中無法解決的問題[21]，能夠提供處于循證醫(yī)學最高水平的結(jié)論，以指導研究者、臨床醫(yī)師、倫理學家、數(shù)據(jù)科學家、監(jiān)管機構(gòu)和其他利益相關(guān)者了解最新、最權(quán)威的知識進展。在數(shù)據(jù)分享的過程中，保護研究參與者的隱私是最重要的原則。

有學者提出改進和擴大監(jiān)管數(shù)據(jù)共享的透明度政策，將北美、拉丁美洲和歐洲的經(jīng)驗結(jié)合起來，并強調(diào)協(xié)調(diào)規(guī)劃和統(tǒng)一監(jiān)管，實現(xiàn)不同機構(gòu)間的合作和協(xié)作[22]。盡管有許多在線平臺用于從行業(yè)贊助者那里共享患者水平的臨床試驗數(shù)據(jù)，但它們在研究計劃審查過程中地方倫理審批的作用與數(shù)據(jù)共享的程度并不匹配。其中，第一個也是最大的一個平臺是Clinical Study Data Request.com (CSDR)，它包括來自13家贊助商的3000多項試驗，其中包括葛蘭素史克(Glaxo Smith Kline)、諾華(Novartis)、羅氏(Roche)、賽諾菲(Sanofi)和拜耳(Bayer)等大型國際制藥企業(yè)。這一平臺僅要求申請人說明他們的研究計劃是否獲得了倫理批準，但在大多數(shù)情況下并不要求他們提交批準的證據(jù)，這個研究模型的現(xiàn)有標準也沒有解決申請人何時需要當?shù)貍惱砼鷾实膯栴}[23]。

在分享前，應要求研究人員登記他們對數(shù)據(jù)需求的具體要求，并提供他們打算進行的研究細節(jié)，這將使其他人能夠根據(jù)科學和透明度的原則對研究計劃進行評估。對于在線數(shù)據(jù)共享框架，應從知情同意、隱私(包括匿名和數(shù)據(jù)保護)、數(shù)據(jù)所有權(quán)、“大數(shù)據(jù)”用戶、大數(shù)據(jù)的倫理評價，以及聚合數(shù)據(jù)集分析產(chǎn)生的未來知識產(chǎn)權(quán)歸屬問題，實現(xiàn)為個別資料當事人提供有意義的查閱權(quán)等方面綜合評估管理，并形成完整的關(guān)鍵框架體系來指導大數(shù)據(jù)相關(guān)的倫理實踐[24]。

匯集大型數(shù)據(jù)集的具體倫理準備流程通常包括以下幾個步驟：第一步是考慮與正在進行研究相關(guān)的關(guān)鍵倫理問題和隱私原則；第二步包括詢問和回答倫理和隱私指導問題，以了解適用于該研究的原則；指導問題將以確定的倫理原則為基礎(chǔ)。研究人員應該考慮與他們的研究設計相關(guān)的隱私和倫理方面的考慮，并通過這個過程確定哪些問題需要被批準。數(shù)據(jù)管理員也可以利用這些問題來評估分享數(shù)據(jù)的要求。對第二步問題的回答應說明數(shù)據(jù)訪問是否有倫理道德基礎(chǔ)。數(shù)據(jù)訪問需要考慮的主要方面有：①為符合隱私和道德原則而實施的緩和策略；②數(shù)據(jù)流修改，即數(shù)據(jù)處理方面的任何改變，以加強隱私保護(例如使用聚合數(shù)據(jù)而非可識別的個人信息)；③需要設置哪些地方性批準文件，可以由國家規(guī)定；④數(shù)據(jù)訪問協(xié)議，可以授權(quán)使用匯集的數(shù)據(jù)，或者采用分布式分析或混合分析。

2016年11月，國際醫(yī)學科學組織理事會(Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS)發(fā)布了重新修訂的《涉及人的健康相關(guān)研究國際倫理準則》[25]。修訂后的準則提出對健康相關(guān)研究中的數(shù)據(jù)收集、儲存和使用實施“倫理治理”，并對網(wǎng)絡環(huán)境中獲取數(shù)據(jù)用于研究所存在的隱私風險和如何進行保護作以指導，對健康相關(guān)研究中的數(shù)據(jù)收集、儲存和使用給出詳細而完整的倫理規(guī)范[26]。

5 與醫(yī)療信息資源相關(guān)的隱私保護問題

患者或受試者醫(yī)療記錄的隱私和患者的保密性已經(jīng)成為衛(wèi)生保健、產(chǎn)品臨床試驗或臨床醫(yī)學研究中倫理和法律問題的首要問題。包括臨床醫(yī)師、護師、康復理療師、藥劑師、檢測技師等多種職業(yè)和崗位在內(nèi)的衛(wèi)生專業(yè)人員都有責任和義務保護受試者的隱私，并確保具有防止不當獲取患者信息的保障措施[27]。

在國際環(huán)境下進行的衛(wèi)生研究項目正越來越多地試圖利用患者的計算機化病歷數(shù)據(jù)匯集大型數(shù)據(jù)集，安全計算方法的進步使得這種性質(zhì)的項目變得可行，并且能夠滿足嚴格的信息管理標準，從而減少隱私被破壞的機會。大多數(shù)主要的研究項目都是由全球資助計劃資助，并由在跨國環(huán)境中運作的公私合營的大型財團進行的。因此，實際項目涉及的隱私和倫理問題往往是復雜的，而且通常為項目特異性的[28]。

例如，澳大利亞在1988 年頒布《隱私權(quán)法》的基礎(chǔ)上，專門制定了《個人控制的電子健康檔案法》，這是一部具有操作性的法案，從健康信息的收集、存儲、利用、披露及銷毀整個生命周期，都對保護患者隱私作了詳細規(guī)定[29]。美國、加拿大、日本、新加坡、歐盟等發(fā)達國家和地區(qū)對醫(yī)療信息隱私保護領(lǐng)域都建設了成熟完備的法律體系[5]。

在大多數(shù)國家，數(shù)據(jù)處理的隱私方面是根據(jù)統(tǒng)一的多國立法框架進行監(jiān)管的[30]。針對隱私保護的具體實施方面，有學者提出了受控詞匯表的概念，即將用于描述隱私、倫理和數(shù)據(jù)訪問概念的術(shù)語統(tǒng)一化和標準化，這對于確?？缪芯亢筒煌瑖宜褂酶拍畹囊恢滦杂蟹浅Ｖ匾囊饬x。受控詞匯表可采用該領(lǐng)域內(nèi)接受的標準定義(例如，歐盟數(shù)據(jù)保護法則和澳大利亞隱私原則等)[30]。另外，在開發(fā)管理框架的同時，不僅要考慮到隱私泄露風險，也應考慮到潛在的倫理獲益[27-28]。

6 發(fā)展中國家隱私保護的現(xiàn)狀

在巴基斯坦伊斯蘭堡的公立和私立醫(yī)院進行的一項關(guān)于隱私保護的臨床實踐調(diào)查顯示，研究者或臨床醫(yī)師沒有充分遵守倫理原則。作者分析,因為缺乏強有力的監(jiān)督和主管當局的懲罰制度，知情同意、隱私和保密反復多次被忽視[31]。

以阿拉伯聯(lián)合酋長國為例，分析影響臨床試驗隱私和保密的因素，包括概念熟悉度、知情同意依從性、數(shù)據(jù)獲取和保存在內(nèi)的因素，以評估阿拉伯國家的隱私保護現(xiàn)狀。由于阿聯(lián)酋是一個新興的臨床試驗地區(qū)，對數(shù)據(jù)保密性和受試者隱私相關(guān)法規(guī)的需求日益增長；同時應結(jié)合阿拉伯文化背景考慮信息和隱私相關(guān)的決策[32]。

2018年5月1日起中國開始實施《信息安全技術(shù)個人信息安全規(guī)范》，對個人數(shù)據(jù)的收集、存儲、應用、傳輸各個環(huán)節(jié)提出十分確切具體的規(guī)定[33]，但沒有專門針對醫(yī)療衛(wèi)生行業(yè)的條款。另外，基于中國數(shù)千年的傳統(tǒng)文化背景，關(guān)于腦死亡、安樂死、器官移植、代孕等方面與西方國家的法律法規(guī)和文化背景截然不同，因此，在制定和實施隱私保護相關(guān)法律政策時，也需要同時考慮中國人的文化背景和風俗習慣，不能生搬硬套。

另外，倫理委員會作為審核研究項目倫理的組織，也應加強受試者隱私保護的意識。印度一項調(diào)查研究表明，一些獨立選舉委員會成員對患者的隱私權(quán)和保密性以及對患者個人健康信息(包括預后和檢測結(jié)果)的知情權(quán)存在混淆，應為獨立選舉的倫理委員會成員舉辦培訓方案和認識講習班，以保護研究參與者的權(quán)利，特別是在保護隱私問題上[34]。

7 廣泛知情同意與隱私保護的相關(guān)問題

2015 年Garrison等提出廣泛知情同意(broad consent)的概念[35]。同年，美國國家健康基因組數(shù)據(jù)共享研究所的政策開始生效，該政策要求幾乎全部研究參與者(受試者)的廣泛知情同意。歐美國家大部分都在法律層面認可了廣泛知情同意?！渡婕叭说慕】迪嚓P(guān)研究國際倫理準則》也提出，在適當?shù)膫惱碇卫砘A(chǔ)上，對于尚無特定研究目的的數(shù)據(jù)收集，可以使用廣泛知情同意方式，來對未來限定于某方面的研究進行知情同意。我國的廣泛知情還有很大空間，我國一項關(guān)于泛知情同意和健康數(shù)據(jù)共享隱私保護的調(diào)查分析顯示，中國患者維護知情權(quán)意識較強烈，大部分的患者能夠接受健康信息的分享和廢棄樣本再利用，但趨向選擇簡便快速的知情同意方式。但被調(diào)查者對知情同意相關(guān)認知、樣本處理流程的隱私保護等關(guān)心度及認知度均較低[36]。

藥物臨床試驗的生物樣本在項目結(jié)束后大都采取銷毀的方式處理，由于藥物臨床試驗實施過程規(guī)范、具有嚴格的質(zhì)量控制和文件記錄，在科研轉(zhuǎn)化方面具有巨大的優(yōu)勢和潛力，如果在項目實施前施行廣泛知情同意，有助于對生物樣本的充分利用，提高科研產(chǎn)出。目前，友誼醫(yī)院生物樣本庫已實現(xiàn)廣泛知情，尤其是藥物臨床試驗的研究者也可以在保護隱私、符合倫理的前提下，提高生物樣本利用度和促進科研產(chǎn)出。

8 總結(jié)

保護受試者隱私有助于建立受試者與研究者之間的信任，有助于減少個人憂慮，維護參加者的尊嚴，使研究參加者感受到尊重，賦予研究參加者自我掌控權(quán)并提升其自主性。

我國在患者的隱私權(quán)研究和保護意識方面較為薄弱，目前，僅從醫(yī)院、科研機構(gòu)、藥物臨床試驗機構(gòu)和倫理委員會層面對受試者的隱私權(quán)進行規(guī)定，要加強受試者的隱私保護，應進一步加強理論研究和相關(guān)法律法規(guī)建設，衛(wèi)生行政主管部門應盡早制定相關(guān)規(guī)定，以保護受試者隱私，以及醫(yī)療機構(gòu)、醫(yī)務人員的合法權(quán)益，做到依法使用研究資料。