D型人格對冠心病發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制研究進(jìn)展

衣薈潔，林平*，李玲，王旖旎

冠心病是嚴(yán)重危害人類健康、影響人們生活質(zhì)量的常見病和多發(fā)病，冠心病作為一種心身疾病，越來越多的研究開始關(guān)注心理因素在其發(fā)病機(jī)制中的作用，其中，D型人格作為一種穩(wěn)定的心理因素與冠心病的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。研究證實，D型人格在冠心病人群中的發(fā)病率高達(dá)29%～43%[1]。DENOLLET等[2]于1995年首次提出 D 型人格與冠心病患者死亡率增加有關(guān)，隨后，有關(guān)D型人格在冠心病發(fā)生發(fā)展及預(yù)后中作用的研究逐漸增多。TULLY等[3]發(fā)現(xiàn)D型人格是冠心病發(fā)生的獨立預(yù)測因子；研究表明，D型人格與冠心病進(jìn)展中的核心要素——冠狀動脈易損斑塊的形成獨立相關(guān)[4]；且與非D型人格者相比，D型人格者發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的風(fēng)險高出1倍[5]。由此可見，D型人格是冠心病發(fā)生發(fā)展及預(yù)后的重要危險因素。然而，D型人格作為冠心病結(jié)局的一個重要預(yù)警指標(biāo)，其通過何種途徑影響冠心病發(fā)生發(fā)展及預(yù)后目前尚不清楚。因此，本研究重點分析了D型人格與冠心病之間可能的作用機(jī)制，從而為D型人格冠心病患者的預(yù)防、治療、康復(fù)等提供新的研究思路。

1 D型人格與冠心病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)

D型人格是消極情感（NA）和社交抑制（SI）兩個維度特質(zhì)的整合。前者是指人們長期經(jīng)歷NA的影響，后者是人們在社交中經(jīng)常壓抑自我、抑制行為和情感的表達(dá)[6]。D型人格提出者DENOLLET指出，D型人格作為終身應(yīng)激源可調(diào)控應(yīng)激反應(yīng)，其可通過影響應(yīng)激相關(guān)激素的分泌、促炎性細(xì)胞因子表達(dá)、損傷血管內(nèi)皮等生物學(xué)途徑，亦可通過不健康行為方式影響冠心病發(fā)生及進(jìn)展[7]。大量前瞻性研究已表明D型人格與冠心病的發(fā)病率和死亡率增加有關(guān)。COMPARE等[8]應(yīng)用64排CT對冠心病患者的人格與冠狀動脈斑塊的關(guān)系進(jìn)行研究，結(jié)果證實，D型人格是冠狀動脈斑塊形成的獨立影響因素，其中D型人格冠狀動脈斑塊的發(fā)生率為非D型人格的1.19倍。DENOLLET等[9]運(yùn)用連續(xù)變量和二分類變量法分析D型人格與冠心病的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)其均與冠心病的不良預(yù)后相關(guān)，D型人格是冠心病患者發(fā)生心肌梗死、心源性死亡以及血運(yùn)重建的獨立預(yù)測因子，其預(yù)測作用在調(diào)整焦慮[10]、抑郁、疾病嚴(yán)重程度[11]后仍然顯著。此外，與非D型人格者相比，D型人格者心肌梗死后2～5年內(nèi)發(fā)生心源性死亡的可能性增加6倍[2]，主要不良心血管事件發(fā)生后6～10年內(nèi)死亡率增加4倍[10]。一項關(guān)于D型人格冠心病患者預(yù)后的Meta分析總結(jié)了12項研究成果并得出結(jié)論，D型人格能夠?qū)е鹿谛牟』颊咚劳鲲L(fēng)險顯著增加，而對心力衰竭患者沒有影響[12]。由于心力衰竭患者的死因常不確定，因此研究者通常將其死因歸結(jié)為全因死亡類別，這與GRANDE等[13]的研究結(jié)果相同，D型人格對冠心病患者的全因死亡率并無影響。由此可見，D型人格能夠預(yù)測心源性死亡而對全因死亡率無影響，那么，D型人格如何影響冠心病患者不良結(jié)局，現(xiàn)將文獻(xiàn)綜述如下。

2 D型人格與冠心病之間可能的生物學(xué)機(jī)制

人格認(rèn)知理論指出，在同一應(yīng)激源的作用下，人格特質(zhì)不同，導(dǎo)致個體對應(yīng)激事件的認(rèn)知評價存在差異，即存在認(rèn)知加工偏向。GRYNBERG等[14]首次在健康人群中發(fā)現(xiàn)，D型人格個體存在明顯的負(fù)性認(rèn)知加工偏向，進(jìn)而在應(yīng)對不確定情景/事件時，更容易采取負(fù)性評價，并產(chǎn)生焦慮、抑郁等消極情緒。隨著研究進(jìn)一步深入，HOWARD等[15]發(fā)現(xiàn)，D型人格負(fù)性認(rèn)知加工偏向還會導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)一系列的生理喚醒，如心率升高、皮膚電導(dǎo)水平增強(qiáng)等生理反應(yīng)。由此可見，D型人格的負(fù)性評價可能作為一種慢性應(yīng)激源，參與機(jī)體的應(yīng)激過程。APPELS等[16]亦提出兩階段衰竭模型以進(jìn)一步解釋D型人格作為應(yīng)激源參與疾病惡化的整個過程。APPELS等[16]認(rèn)為D型人格更傾向于體驗慢性應(yīng)激，其長期遭受慢性壓力導(dǎo)致免疫力降低和應(yīng)激激素的分泌，即模型的第一階段，其中下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸和交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)（SAM）軸的活化在該階段發(fā)揮主要作用；HPA軸和SAM軸分泌的應(yīng)激激素導(dǎo)致全身免疫系統(tǒng)激活，炎性細(xì)胞因子釋放，即模型的第二階段。因此，D型人格可能通過HPA軸和SAM軸的活化釋放應(yīng)激激素，上調(diào)炎性細(xì)胞因子表達(dá)，損傷心血管功能，進(jìn)而加速冠心病發(fā)生發(fā)展。

2.1 D型人格通過HPA軸作用于冠心病 D型人格者處于長期慢性應(yīng)激狀態(tài)，其HPA軸活化導(dǎo)致大量皮質(zhì)醇釋放與心血管功能損傷密切相關(guān)。一項針對2 300名學(xué)生心理狀態(tài)的研究發(fā)現(xiàn)，D型人格個體對應(yīng)激源表現(xiàn)出強(qiáng)烈的皮質(zhì)醇反應(yīng)，24 h皮質(zhì)醇水平較非D型人格者升高[17]。WHITEHEAD等[18]發(fā)現(xiàn)，在急性冠脈綜合征患者中，具有D型人格特征者有較高的皮質(zhì)醇覺醒反應(yīng)，皮質(zhì)醇分泌表現(xiàn)為典型的晝夜模式，即夜晚低水平、清晨高水平。隨后，MOLLOY等[19]通過測量急性冠脈綜合征患者唾液皮質(zhì)醇譜發(fā)現(xiàn)，D型人格除皮質(zhì)醇覺醒反應(yīng)性升高外，其晝夜總皮質(zhì)醇輸出量顯著高于非D型人格者，由于皮質(zhì)醇能夠預(yù)測主要不良心血管事件的發(fā)生，因此，MOLLOY等[19]推測升高的皮質(zhì)醇水平在D型人格與冠心病死亡率升高之間發(fā)揮中介作用。

皮質(zhì)醇作為促進(jìn)動脈粥樣硬化的重要潛在機(jī)制，其水平升高與心血管疾病的發(fā)生及預(yù)后密切相關(guān)，并通過損傷內(nèi)皮及促進(jìn)炎性反應(yīng)等機(jī)制加速疾病進(jìn)展。一項前瞻性研究顯示，隨著清晨血液樣本中皮質(zhì)醇/睪酮升高，冠心病發(fā)病率和死亡率亦增加[20]。此外，ROSMOND等[21]發(fā)現(xiàn)，與激素水平正常者相比，皮質(zhì)醇水平升高的男性5年心血管事件發(fā)生率顯著上升。在冠心病患者中，夜間唾液皮質(zhì)醇水平與升高的血清白介素（IL）-6和C反應(yīng)蛋白（CRP）水平密切相關(guān)[22]。ROGERS等[23]在牛冠狀動脈內(nèi)皮培養(yǎng)細(xì)胞中加入皮質(zhì)醇，發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)醇可以抑制一氧化氮的生成使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，損傷的內(nèi)皮進(jìn)一步加重炎性反應(yīng)，如此惡性循環(huán)，最終促使動脈粥樣硬化斑塊的不斷進(jìn)展。由此可見，HPA軸功能失調(diào)介導(dǎo)的內(nèi)皮損傷及炎性反應(yīng)在冠心病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。除上述機(jī)制外，隨著有關(guān)D型人格作用的生物學(xué)路徑的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)D型人格與內(nèi)皮損傷及炎性反應(yīng)亦相關(guān)。

2.1.1 內(nèi)皮損傷 E-選擇素、細(xì)胞間黏附分子1（sICAM-1）、血管細(xì)胞黏附分子1（sVCAM-1）是血管內(nèi)皮損傷的標(biāo)志物。雖然有研究表明，在健康人群中，D型人格與血管內(nèi)皮損傷標(biāo)志物無關(guān)[24]，但在馬斯特里赫特的研究中發(fā)現(xiàn)，D型人格與糖尿病患者E-選擇素水平升高獨立相關(guān)[25]。循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）是內(nèi)皮損傷修復(fù)的標(biāo)志物，與非D型人格者相比，D型人格者EPCs減少54%，該研究表明D型人格者血管內(nèi)皮修復(fù)功能受損[26]。肱動脈介導(dǎo)的血流擴(kuò)張（FMD）與冠狀動脈內(nèi)皮功能密切相關(guān)，并可預(yù)測主要不良心血管事件，DENOLLET等[27]通過測量180名冠心病患者基線、3個月及12個月的FMD水平并以5.5%作為FMD的臨界值，發(fā)現(xiàn)D型人格與基線FMD水平下降獨立相關(guān)。以上研究均證明D型人格與內(nèi)皮損傷密切相關(guān)，其具體機(jī)制尚需進(jìn)一步深入研究。

2.1.2 炎性反應(yīng) 一項Meta分析表明，D型人格IL-6等促炎細(xì)胞因子水平升高，而抗炎細(xì)胞因子水平降低[28]。CRP是冠心病預(yù)后的重要預(yù)測因子，而對于D型人格者來說，即便無心血管疾病，其CRP水平亦顯著升高[29]。腫瘤壞死因子（TNF）-α是促進(jìn)斑塊形成并導(dǎo)致斑塊破裂的關(guān)鍵炎性因子[30]，大量研究表明，D型人格與TNF-α水平升高獨立相關(guān)[31]，在心力衰竭患者中，排除心力衰竭的嚴(yán)重程度后，D型人格仍是心力衰竭患者TNF-α以及可溶性腫瘤壞死因子受體-1（sTNFr-1）和可溶性腫瘤壞死因子受體-2（sTNFr-2）水平升高的獨立預(yù)測因子。除此之外，MOMMERSTEEG等[32]發(fā)現(xiàn)D型人格者血標(biāo)本中基線炎性細(xì)胞因子（CRP、IL-6、TNF-α、sTNFr-1、sTNFr-2）的表達(dá)均升高，進(jìn)一步分析證明，升高的炎性細(xì)胞因子在D型人格與自評軀體健康狀況的變化之間發(fā)揮中介作用。

綜上所述，D型人格能夠激活HPA軸釋放皮質(zhì)醇，亦能參與內(nèi)皮損傷和炎性反應(yīng)的過程，影響冠心病發(fā)生發(fā)展及預(yù)后。因此，筆者推測D型人格可能通過活化的HPA軸釋放大量皮質(zhì)醇，損傷血管內(nèi)皮功能，并增強(qiáng)炎性反應(yīng)，進(jìn)而影響冠心病進(jìn)程。

2.2 D型人格通過SAM軸作用于冠心病 除HPA軸外，SAM軸亦參與機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，SAM軸的活化主要表現(xiàn)為機(jī)體交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮，釋放大量兒茶酚胺類物質(zhì)（腎上腺素/去甲腎上腺素）。目前，雖無直接證據(jù)證明D型人格與SAM軸的活化產(chǎn)物——腎上腺素/去甲腎上腺素相關(guān)。但研究表明，D型人格與反映SAM軸活化的其他指標(biāo)，如心率、室性心律失常以及心率變異性有關(guān)。HABRA等[33]通過比較173例本科生接受應(yīng)激源刺激后的心率、血壓及皮質(zhì)醇水平發(fā)現(xiàn)，D型人格平均心率及血壓較非D型人格者升高。PODRID等[34]通過對450例冠心病患者持續(xù)24 h Holter監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，D型人格與無癥狀復(fù)雜心室異位的發(fā)生呈正相關(guān)，主要表現(xiàn)為二聯(lián)征、三聯(lián)征以及非持續(xù)性室性心動過速的發(fā)生率增加，而室性心律失常是SAM軸活化的表現(xiàn)之一，因此PODRID等[34]推測，D型人格可能通過SAM軸的活化，激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，影響冠心病預(yù)后。心率變異性降低是反映機(jī)體交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)、副交感神經(jīng)功能抑制的指標(biāo)之一。EINVIK等[35]測量D型人格自主神經(jīng)功能的頻域和時域指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，D型人格者的心率變異性低于非D型人格者；JANDACKOVA等[36]的一項橫斷面研究中亦發(fā)現(xiàn)D型人格者夜間心率變異性普遍降低。由此可見，D型人格者交感-副交感神經(jīng)功能紊亂，其與SAM軸活化、交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮密切相關(guān)。

同時，已有大量研究證實交感神經(jīng)過度激活與心血管炎性反應(yīng)增強(qiáng)相關(guān)[37]。SORAYA等[38]在異丙基腎上腺素誘導(dǎo)的心肌梗死模型中發(fā)現(xiàn)，介導(dǎo)多種炎性細(xì)胞因子表達(dá)的模式識別Toll受體（TLR）4的激活增加；馮曄囡等[39]發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)的急性激活能夠誘導(dǎo)IL-18的表達(dá)增加，并作為炎性反應(yīng)的始動因素加重心臟的病理性重塑。除此之外，交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮還可通過升高的血壓，導(dǎo)致冠狀動脈血管壁發(fā)生切變應(yīng)激損傷血管內(nèi)皮[40]，進(jìn)一步加重炎性反應(yīng)，影響冠心病發(fā)生發(fā)展及預(yù)后。

綜上所述，SAM軸可能是介導(dǎo)D型人格與冠心病發(fā)生發(fā)展及患者不良預(yù)后的另一條生物學(xué)路徑，然而，D型人格是通過HPA軸/SAM軸介導(dǎo)的炎性反應(yīng)/內(nèi)皮損傷作用于冠心病，還是直接損傷血管內(nèi)皮、增強(qiáng)炎性反應(yīng)，亦或是D型人格與冠心病發(fā)生發(fā)展之間另有其他生物學(xué)路徑尚有待進(jìn)一步探討。

3 D型人格與冠心病之間可能的行為心理學(xué)機(jī)制

研究證實，不健康行為在D型人格與冠狀動脈斑塊易損性之間發(fā)揮中介作用[4]，是冠心病發(fā)生發(fā)展的重要危險因素。研究表明，無論是在健康人群、年輕人群還是糖尿病人群中，D型人格者傾向于采取不健康行為，而D型人格冠心病患者更傾向于采取不健康行為，普遍自我管理效能水平低[41]、服藥依從性差[42]，且低體力活動[43]、吸煙的發(fā)生率增高。D型人格者發(fā)生不健康行為的危險性是非D型人格者的2～3倍[44]。D型人格者出院后1、2、3個月服藥不依從的總發(fā)生率分別為14.0%、16.0%、39.1%，服藥不依從的風(fēng)險較非D型人格者增加了5.089倍，并在3個月時達(dá)到峰值[45]。此外，BOOTH等[46]發(fā)現(xiàn)D型人格與不健康飲食有關(guān)，D型人格者對于健康食物的攝入較少，而對脂肪和糖類的攝入增多，其高膽固醇血癥比例高于非D型人格者。一項關(guān)于D型人格者不健康行為及CRP水平的研究發(fā)現(xiàn)，D型人格與CRP水平的升高顯著相關(guān)，進(jìn)一步納入不健康行為分析發(fā)現(xiàn)，肥胖、高三酰甘油和低體力活動介導(dǎo)了D型人格者CRP水平的升高，不健康行為的聚集如不健康飲食、低體力活動是導(dǎo)致CRP升高的主要原因，進(jìn)而增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險[47]。綜上所述，除生物學(xué)機(jī)制外，不健康行為可能是介導(dǎo)D型人格與冠心病患者不良預(yù)后之間的重要行為心理學(xué)機(jī)制。

4 小結(jié)及展望

D型人格作為冠心病的一種新的危險因素，其對心血管疾病具有良好的解釋力與預(yù)測力，不僅可以獨立預(yù)測冠心病的發(fā)生，還能夠增加冠心病患者主要不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險。由此可見，D型人格對于冠心病高危患者的早期識別具有重要臨床意義，因此，進(jìn)一步完善D型人格與冠心病發(fā)生發(fā)展及預(yù)后之間的作用機(jī)制尤為重要。然而，目前D型人格在人群中的認(rèn)知程度尚存在不足。未來的研究一方面應(yīng)提高健康人群對人格特征的關(guān)注度，積極干預(yù)D型人格的心理指標(biāo)及生活方式，另一方面應(yīng)從D型人格作用的HPA軸和SAM軸入手，進(jìn)一步明確D型人格對冠心病作用的各個路徑，并積極探索D型人格與冠心病之間可能存在的其他生物學(xué)路徑，從而為D型人格冠心病患者提供新的干預(yù)靶點，以期達(dá)到改善冠心病患者預(yù)后的目的。

本文檢索策略：

檢索詞：type D personality，type D，distress personality，type D characteristic，cardiovascular disease，coronary artery disease，coronary heart disease，heart disease，cardiac disease，coronary atherosclerosis，coronary plaque，CHD，CVD，CAD。檢索數(shù)據(jù)庫：PubMed，Sci-Hub，百度文庫，GeenMedical。

作者貢獻(xiàn)：衣薈潔進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計、資料收集與整理，撰寫論文；衣薈潔、林平、李玲、王旖旎進(jìn)行文章的可行性分析、論文修訂；林平負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。