右美托咪定對(duì)免疫功能的影響及機(jī)制回顧*

李春蘭，李玉蘭，李霞霞，王永琦

（蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 麻醉科，甘肅 蘭州 730000）

大多數(shù)全身麻醉藥具有免疫抑制作用，如七氟醚會(huì)引起肺切除患者血漿致炎因子IL-6 濃度升高、抗炎因子IL-10 濃度下降[1]；使用丙泊酚或依托咪酯的患者術(shù)后24 h CD4+細(xì)胞減少[2]。右美托咪定（Dexmedetomidine, DEX）對(duì)免疫系統(tǒng)的影響比較獨(dú)特，HURWITZ 等[3]和TAN 等[4]研究證明，DEX 可減輕機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，縮短危重患者在ICU 的停留及機(jī)械通氣時(shí)間，緩解腫瘤患者的細(xì)胞免疫功能抑制。目前，DEX對(duì)不同病理狀態(tài)下人體免疫功能影響的研究較多，大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)就其機(jī)制進(jìn)行了深入探討。本文將近10年DEX 對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及人體免疫系統(tǒng)的影響總結(jié)如下。

1 右美托咪定與固有免疫

DEX 對(duì)機(jī)體固有免疫功能的影響主要表現(xiàn)在對(duì)巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷（natural killer,NK）細(xì)胞功能的干預(yù)和炎癥因子的影響。

1.1 巨噬細(xì)胞

DEX 對(duì)巨噬細(xì)胞功能的影響表現(xiàn)在其炎癥因子分泌水平的變化，如體外培養(yǎng)小鼠巨噬細(xì)胞（RAW264.7）時(shí)，脂多糖可刺激巨噬細(xì)胞IL-1β、TNF-ɑ 和IL-6 分泌增加，與DEX 共同培養(yǎng)時(shí)，上述炎癥因子濃度降低[5]。KOCA 等[6]研究DEX 對(duì)膿毒癥模型大鼠繼發(fā)性肺、腎損傷的影響得出，DEX 可降低肺部炎癥因子（TNF-ɑ、IL-6 等）的水平，繼而減輕膿毒癥引起的肺、腎損傷和細(xì)胞凋亡。此外，CHI等[7]的在體實(shí)驗(yàn)表明，DEX 可改善大鼠原位自體肝移植后繼發(fā)的急性肺損傷。雖然DEX 改善急性肺損傷的作用機(jī)制還不清楚，但可肯定的是，在此過程中DEX 抑制肺巨噬細(xì)胞分泌炎癥因子的功能，因此減輕了肺部的炎癥反應(yīng)。WU 等[8]用正常BALB/c 小鼠做對(duì)照，部分小鼠腹腔注射脂多糖形成內(nèi)毒素血癥，研究5、50μg/（kg·h）的DEX 長(zhǎng)時(shí)間輸注對(duì)小鼠外周血巨噬細(xì)胞的數(shù)量及外周血和腹腔巨噬細(xì)胞吞噬功能的影響，結(jié)果表明，DEX 抑制了內(nèi)毒素小鼠循環(huán)中巨噬細(xì)胞數(shù)量的增加；高劑量的DEX 減弱內(nèi)毒素血癥小鼠外周血中巨噬細(xì)胞的吞噬功能，卻能增加腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬功能。

DEX 對(duì)人巨噬細(xì)胞的影響研究較少，PIAZZA 等[9]在體外研究DEX 對(duì)人巨噬細(xì)胞的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，盡管人巨噬細(xì)胞表面可表達(dá)眾多的腎上腺素能α2 受體，DEX 既不刺激也不抑制其炎癥因子的釋放。

1.2 樹突狀細(xì)胞

樹突狀細(xì)胞是專職APC 抗原提呈細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞在圍手術(shù)期抗腫瘤免疫反應(yīng)中具有重要作用，樹突狀細(xì)胞的抗腫瘤免疫主要依賴于成熟的樹突狀細(xì)胞，未成熟樹突狀細(xì)胞促進(jìn)機(jī)體對(duì)腫瘤形成免疫耐受，而成熟樹突狀細(xì)胞可提高機(jī)體抗腫瘤免疫力。有研究報(bào)道，乳腺癌患者已被侵犯的前哨淋巴結(jié)中含有的成熟樹突狀細(xì)胞數(shù)目顯著低于未侵犯的淋巴結(jié)，被侵犯的前哨淋巴結(jié)可以抑制樹突狀細(xì)胞的成熟[10]。成熟樹突狀細(xì)胞可刺激細(xì)胞因子IL-12 和IL-23 的分泌，IL-12 進(jìn)一步鞏固細(xì)胞毒性T 細(xì)胞和NK 細(xì)胞的殺傷活性。IL-23 促進(jìn)輔助T 細(xì)胞（T helper cell,Th）招募其他免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織[11]。此外，成熟樹突狀細(xì)胞還能激活細(xì)胞毒性T 細(xì)胞直接殺傷腫瘤細(xì)胞[12]。

有研究發(fā)現(xiàn)，DEX 通過抑制小鼠骨髓來源樹突狀細(xì)胞的抗原提呈和遷移來抑制細(xì)胞免疫[13]。CHEN等[14]研究DEX 對(duì)人臍帶血中樹突狀細(xì)胞的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，DEX 抑制樹突狀細(xì)胞合成并分泌IL-12 和IL-23，抑制樹突狀細(xì)胞的成熟，其機(jī)制與樹突狀細(xì)胞上ɑ2 腎上腺素受體及其下游的ERK1/2 細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)酶和蛋白激酶B 有關(guān)。還有研究認(rèn)為，小鼠體內(nèi)植入乳腺腫瘤后，腹腔注射DEX 可加速腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[15]。這些結(jié)果說明，腫瘤患者圍手術(shù)期使用DEX 可能抑制樹突狀細(xì)胞功能。

1.3 自然殺傷細(xì)胞

NK 細(xì)胞在腫瘤發(fā)展的早期階段（包括轉(zhuǎn)移）發(fā)揮監(jiān)視和殺傷作用，阻止腫瘤發(fā)展的進(jìn)程。無論NK細(xì)胞數(shù)目減少還是殺傷活性降低，均可使機(jī)體的固有免疫降低，且容易使腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

通常用NK 細(xì)胞的殺傷活性評(píng)估其免疫監(jiān)視和抗菌效力。CHAPMAN 等[16]關(guān)于疼痛應(yīng)激與神經(jīng)內(nèi)分泌及免疫之間相互作用的研究顯示，疼痛和應(yīng)激可強(qiáng)化NK 細(xì)胞殺傷活性，DEX 可降低炎癥疼痛小鼠的NK細(xì)胞的殺傷活性。DEX 除了直接作用于NK 細(xì)胞外，減少神經(jīng)末梢去甲腎上腺素的釋放可能與下調(diào)NK 細(xì)胞殺傷活性有關(guān)。但是，在內(nèi)毒素血癥的小鼠模型中，高劑量[50μg/（kg·h）]的DEX 可增加其脾臟NK細(xì)胞的活性，低劑量[5μg/（kg·h）]的DEX 對(duì)NK細(xì)胞活性沒有影響，高劑量的DEX 對(duì)NK 細(xì)胞的數(shù)量無明顯改變，但可以增強(qiáng)感染部位巨噬細(xì)胞和NK 細(xì)胞的活性[8]。說明DEX 對(duì)NK 細(xì)胞的影響很可能因機(jī)體病理狀態(tài)而異。

1.4 炎癥因子

高遷移率族蛋白1（high mobility group box 1,HMGB1）是一種重要的促炎因子，其濃度與膿毒癥患者的病死率密切相關(guān)。CHANG 等[17]的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，DEX 可抑制脂多糖活化的巨噬細(xì)胞分泌HMGB1，從而減輕膿毒癥過程中的炎癥反應(yīng)。

PANDHARIPANDE 等[18]的臨床研究發(fā)現(xiàn)，與勞拉西泮相比，膿毒癥患者使用DEX 鎮(zhèn)靜可縮短腦功能障礙的持續(xù)時(shí)間，降低譫妄的發(fā)病率，降低28 d 病死率。與非膿毒癥患者比較，DEX 在急性期腦功能障礙（譫妄或昏迷）、機(jī)械通氣時(shí)間和短期病死率方面均有優(yōu)勢(shì)，更適用于鎮(zhèn)靜膿毒癥患者。

DEX 對(duì)膿毒癥患者產(chǎn)生積極影響的機(jī)制目前還不清楚，大部分學(xué)者認(rèn)為與DEX 強(qiáng)烈的抗炎作用相關(guān)。TANIGUCHI 等[19]給內(nèi)毒素休克模型大鼠連續(xù)靜注5μg/h DEX，8 h 后發(fā)現(xiàn)，大鼠血液中的促炎因子TNF-ɑ 和IL-6 濃度下降，同時(shí)病死率顯著降低。因此，DEX 可能通過減少炎癥因子的產(chǎn)生降低內(nèi)毒素休克大鼠的病死率。在盲腸穿刺結(jié)扎法復(fù)制的小鼠膿毒癥模型中，可樂定或DEX 預(yù)處理均可通過抑制交感神經(jīng)活動(dòng)，降低NF-kB 活動(dòng)及促炎介質(zhì)mIL-1β、mIL-6 和mTNF-ɑ 的水平，明顯提高其生存率[20]。MA等[21]復(fù)制立小鼠雙腎缺血再灌注損傷模型24 h后，發(fā)現(xiàn)小鼠血液中IL-1β、IL-6 及TNF-ɑ 等炎癥因子的水平升高，而在缺血再灌注損傷前注射DEX 可抑制這些炎癥因子的上調(diào)。

上述研究證明DEX 可減弱膿毒癥時(shí)炎癥因子濃度的升高程度，改善免疫抑制，有利于膿毒癥患者的預(yù)后。TANABE 等[22]報(bào)道，IL-1β 可誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞C6（一種大鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞）合成IL-6，而DEX 能抑制IL-6 的合成，但機(jī)制卻不是通過ɑ2受體后的鳥苷酸環(huán)化酶-環(huán)磷酸腺苷通路，而是通過腺苷酸環(huán)化酶-環(huán)磷酸鳥苷通路實(shí)現(xiàn)的。另一細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究DEX 對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)脂多糖（Lipopolysaccharide, LPS）可增加細(xì)胞中IL-6 和TNF-ɑ 的mRNA 表達(dá)，DEX 可通過N 端激酶通路減低細(xì)胞中mIL-6 和mTNF-ɑ 的表達(dá)[23]。在使用三硝基苯磺酸建立的結(jié)腸炎模型小鼠中，DEX 通過Th2 細(xì)胞的抗炎反應(yīng)途徑增加血液中抗炎因子IL-4 和IL-10的濃度，發(fā)揮抗炎作用。DEX 還可降低血液IL-23 水平，抑制Th17 細(xì)胞的炎癥反應(yīng)途徑，減輕炎癥反應(yīng)[24]。DONG 等[25]研究DEX 對(duì)胃癌根治術(shù)患者炎癥因子表達(dá)的影響，與生理鹽水相比，麻醉中使用了DEX 的患者血液中的IL-1β、IL-6 及TNF-ɑ 的升高幅度較小。

兒茶酚胺可促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)并參與免疫抑制和炎癥反應(yīng)的過程。WANG 等[26]研究DEX 對(duì)胃癌根治術(shù)患者的影響發(fā)現(xiàn)，DEX 可通過降低腎上腺素、去甲腎上腺素和多巴胺的釋放來減弱應(yīng)激反應(yīng)，與生理鹽水相比，使用DEX 術(shù)后TNF-ɑ、IL-6 升高的幅度小，說明DEX 可能通過減少上述炎癥因子的分泌發(fā)揮抗炎效應(yīng)，降低胃癌根治術(shù)術(shù)后患者的炎癥反應(yīng)及免疫抑制效應(yīng)。另外，一項(xiàng)關(guān)于DEX 在圍手術(shù)期發(fā)揮抗炎效應(yīng)的Meta 分析顯示，圍手術(shù)期使用DEX 可大幅度降低術(shù)后24 h 內(nèi)的血清IL-6、IL-8 及TNF-ɑ 的濃度[27]。由此可見，DEX 通過降低致炎因子（IL-6、IL-8 等）的濃度或增加抗炎因子（IL-4、IL-10 等）的濃度來發(fā)揮抗炎效應(yīng)。

2 右美托咪定與特異性免疫

特異性免疫包括由T 細(xì)胞主導(dǎo)、眾多免疫細(xì)胞參與的細(xì)胞免疫和由B 細(xì)胞產(chǎn)生大分子（抗菌肽和抗體）主導(dǎo)的體液免疫。

2.1 細(xì)胞免疫

T 細(xì)胞各亞群數(shù)量和比例處于動(dòng)態(tài)變化，以保持機(jī)體不同病理狀態(tài)的免疫需求。CD4+/CD8+比值升高對(duì)創(chuàng)傷和感染是有益的，反之則提示免疫抑制。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，DEX 可減輕燙傷大鼠CD4+/CD8+比值降低[28]。WU 等[29]研究DEX 對(duì)兒童腦腫瘤圍手術(shù)期細(xì)胞免疫的影響發(fā)現(xiàn)，使用DEX 和生理鹽水后，術(shù)中、術(shù)后CD3+、CD4+及CD4+/CD8+的值都低于術(shù)前，但使用DEX 的患兒上述指標(biāo)下降幅度較小，DEX 在一定程度上改善了圍手術(shù)期細(xì)胞免疫抑制。

Th1 細(xì)胞分泌干擾素γ，并通過干擾素γ 的作用激活細(xì)胞毒性T 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，從而減少術(shù)后感染。KIM 等[30]報(bào)道，腹腔鏡膽囊切除手術(shù)的患者術(shù)中使用DEX 可促進(jìn)Th1/Th2 的平衡向Th1 轉(zhuǎn)移，改善手術(shù)和麻醉造成的細(xì)胞免疫抑制。YANG 等[31]觀察DEX 對(duì)乳癌根治術(shù)患者細(xì)胞免疫功能的影響發(fā)現(xiàn)，DEX 可抑制T 淋巴細(xì)胞從Th1 型向Th2 型轉(zhuǎn)移，顯著改善其細(xì)胞免疫功能。

2.2 體液免疫

一般用絲裂原刺激血液或脾臟淋巴細(xì)胞，測(cè)定其增殖水平來反映淋巴細(xì)胞對(duì)抗原的響應(yīng)力。WU 等[8]報(bào)道，與生理鹽水相比，高低劑量的DEX 均可以抑制絲裂原刀豆蛋白A，刺激內(nèi)毒素血癥小鼠脾臟T 細(xì)胞的增殖，但不影響LPS 刺激脾臟B 細(xì)胞的增殖。JANG 等[32]研究發(fā)現(xiàn)，鎮(zhèn)痛劑量的DEX 既不增強(qiáng)也不抑制炎性疼痛模型中凝集素刺激脾臟細(xì)胞的增殖。

B 細(xì)胞在CD4+Th2 細(xì)胞協(xié)助下，經(jīng)過活化、增殖，最終分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生大分子抗體，主導(dǎo)個(gè)體的體液免疫。補(bǔ)體相關(guān)的免疫作為B 細(xì)胞及抗體的輔助力量，在固有免疫和適應(yīng)性免疫中扮演重要角色。童希忠等[33]研究DEX 對(duì)糖尿病大鼠體液免疫及補(bǔ)體的影響得出，糖尿病大鼠圍手術(shù)期使用DEX 可抑制術(shù)后補(bǔ)體C3、C4、CH50 和抗體免疫球蛋白A 的升高，減輕術(shù)后血清免疫球蛋白G 和免疫球蛋白M 濃度下降的程度。童茜等[34]研究DEX 對(duì)膿毒癥小鼠體液免疫功能的影響結(jié)果證明，DEX 可減少膿毒癥發(fā)展過程中小鼠免疫球蛋白G、免疫球蛋白M 的消耗，提高脾臟B 淋巴細(xì)胞增殖能力，抑制過度激活的補(bǔ)體功能，改善體液免疫。

3 總結(jié)

綜上所述，DEX 對(duì)免疫功能的影響可總結(jié)如下： ①抑制巨噬細(xì)胞分泌促炎因子IL-1β、IL-6、IL-10和TNF-α，抑制HMGB-1 釋放，抑制炎癥反應(yīng)程度；同時(shí)促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬功能，但可減少外周血巨噬細(xì)胞數(shù)量；②抑制樹突狀細(xì)胞的成熟，不利于淋巴結(jié)內(nèi)NK 細(xì)胞的腫瘤免疫；③高劑量DEX 可增加脾臟NK細(xì)胞的活性，低劑量DEX 對(duì)NK 細(xì)胞活性沒有影響。④減輕圍手術(shù)期CD3+、CD4+及CD4+/CD8+的降低程度，減輕腫瘤術(shù)后患者的細(xì)胞免疫抑制，抑制補(bǔ)體C3、C4 及減輕血清免疫球蛋白G、免疫球蛋白A 等抗體的消耗，改善體液免疫。