肛周Paget's病臨床診治進(jìn)展

顏桂林，杜媛芳，蒲永平，劉鸝，楊向東*

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目前國(guó)內(nèi)臨床醫(yī)師對(duì)于肛周Paget's病認(rèn)識(shí)和警惕性不足，常出現(xiàn)漏診、誤診。本文從流行病學(xué)、分類及發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷依據(jù)、鑒別診斷、治療手段及復(fù)發(fā)和預(yù)后對(duì)該病作一綜述，以提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

本文局限性：

因肛周Paget's病發(fā)病率低，較為罕見(jiàn)，可供檢索文獻(xiàn)多為孤立病例報(bào)道，可用文獻(xiàn)較少，以至文章部分引用文獻(xiàn)較為陳舊。

Paget's病又稱濕疹樣癌，分為乳腺Paget's病和乳腺外Paget's病（EMPD）。PAGET于1874年首次描述了乳腺Paget's?。?-2］。1889年，拉德克利夫·克羅克（Radcliffe Crocker）首次報(bào)道了1例膀胱癌患者發(fā)生的EMPD，該患者的陰莖和陰囊出現(xiàn)了濕疹樣病變［2］。隨后，不到十年，有學(xué)者描述了肛周Paget's?。≒PD）［3-4］。EMPD是一種罕見(jiàn)的腺癌，可見(jiàn)于任何有頂泌腺的身體部位，最常見(jiàn)的部位在外陰（65%）［5］、會(huì)陰和肛周（20%）［6］。PPD主要指發(fā)生在肛門(mén)6 cm以內(nèi)、齒線以下的上皮內(nèi)癌，治療后復(fù)發(fā)率高，進(jìn)展為侵襲性癌的風(fēng)險(xiǎn)高；本病表現(xiàn)為瘙癢、紅斑、鱗狀、界限分明的皮膚病變。由于PPD與良性皮膚病癥狀相似，以及其最常見(jiàn)的累及部位自身難以發(fā)現(xiàn)，故臨床確診常延遲，在一項(xiàng)報(bào)告中該病確診時(shí)長(zhǎng)超過(guò)5年［7］。

1 流行病學(xué)

據(jù)報(bào)道，PPD占所有Paget's病的6.5%，在女性中更為常見(jiàn)［8］。在一項(xiàng)大樣本的回顧性研究中，作者發(fā)現(xiàn)EMPD中65%的病例外陰部位受影響，其次是肛周區(qū)、陰莖、陰囊或腹股溝區(qū)［9］。一般來(lái)說(shuō)，PPD主要發(fā)生于年齡較大的患者，平均診斷年齡為68歲［10-11］。PPD的真實(shí)發(fā)生率很難估計(jì)，因?yàn)殛P(guān)于這個(gè)主題的大多數(shù)文獻(xiàn)包含的病例較少或多為孤立的病例報(bào)告。PPD被認(rèn)為占所有EMPD的20%和所有Paget's病的6.5%［12］。PPD合并惡性腫瘤的發(fā)生率為33%～86%，以輸卵管卵巢癌和結(jié)直腸癌為主，當(dāng)診斷為浸潤(rùn)性癌時(shí)預(yù)后不佳［13］。

2 分類及發(fā)病機(jī)制

PPD分為2種類型，即原發(fā)性皮膚源性PPD和繼發(fā)性皮膚源性PPD。

原發(fā)性皮膚源性PPD表現(xiàn)為表皮內(nèi)浸潤(rùn)，起源于皮膚（表皮或頂漿汗腺）的上皮內(nèi)腺癌。其前體細(xì)胞似乎是表皮和/或皮膚附件的一個(gè)未分化的多能細(xì)胞。表皮托克細(xì)胞也被認(rèn)為是Paget細(xì)胞的前體。該類型很少進(jìn)展為侵襲性腫瘤，因此不易轉(zhuǎn)移。

繼發(fā)性皮膚源性PPD是由腺癌向皮膚轉(zhuǎn)移擴(kuò)散的表現(xiàn)。肛門(mén)直腸腺癌和尿路上皮癌是PPD的常見(jiàn)原因。鑒于潛在腺癌的高發(fā)病率，建議確診后對(duì)患者進(jìn)行全面檢查，包括體格檢查、乳房X線檢查、膀胱鏡檢查、結(jié)腸鏡檢查和腹-盆腔超聲檢查或計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT），以確定原發(fā)性惡性腫瘤［14］。

3 臨床表現(xiàn)

由于EMPD是一種生長(zhǎng)緩慢的表皮內(nèi)腫瘤，其臨床表現(xiàn)呈隱匿性和非特異性。對(duì)于PPD，在受累區(qū)域主要表現(xiàn)為皮疹，伴有瘙癢和疼痛，部分患者伴有出血、腫塊或排便改變等癥狀，病變區(qū)域皮膚顏色可從粉紅色到暗紅色不等，較大的病變通常呈現(xiàn)多種顏色，其表面可能有鱗片或滲出外殼，也可能有斑片狀糜爛或白斑［14］。更嚴(yán)重的病變可能是不規(guī)則的，邊界不明確，并且由于離心生長(zhǎng)，可能完全累及肛門(mén)生殖器區(qū)域，導(dǎo)致多邊形邊界的形成［15］。

4 診斷依據(jù)

診斷需要依靠組織活檢和免疫組化。ACKERMAN［16］描述了原發(fā)性EMPD和繼發(fā)性EMPD的組織學(xué)特征，原發(fā)性EMPD患者腫瘤細(xì)胞分布均勻，少見(jiàn)腺腔；繼發(fā)性EMPD與腫瘤細(xì)胞排列紊亂有關(guān)，常見(jiàn)腺癌。一項(xiàng)日本學(xué)者報(bào)道的繼發(fā)性PPD病例中75%來(lái)源于肛管癌，25%來(lái)源于直腸癌［17］。原發(fā)性PPD和繼發(fā)性PPD的鑒別診斷是必要的，因?yàn)槭中g(shù)入路和預(yù)后存在顯著差異。免疫組化是鑒別原發(fā)性PPD和繼發(fā)性PPD的有效方法，CK7、CK20、CDFP-15、UPs抗體免疫組化染色可用于不同類型PPD的鑒別診斷。繼發(fā)于尿路上皮癌的PPD患者CK7和CK20呈陽(yáng)性、CDFP-15呈陰性，而尿路上皮來(lái)源的PPD患者CDFP-15呈陽(yáng)性［18］。UPsⅠa、Ⅰb、Ⅱ和Ⅲ是構(gòu)成尿路上皮傘狀細(xì)胞不對(duì)稱單位膜的跨膜蛋白，是被首次描述的特異性尿路上皮分化標(biāo)志物［19］。CK20陽(yáng)性和CK7陰性是繼發(fā)性直腸肛管源性腫瘤的常見(jiàn)免疫表型［20］，但部分直腸肛管腺癌為CK7陽(yáng)性，部分為CK20陰性［21］。

癌胚抗原（CEA）也是鑒別尿路上皮來(lái)源的PPD的有效標(biāo)志物，CEA呈陰性。與CK7和CK20一樣，CEA表達(dá)并不能非常準(zhǔn)確地鑒別尿路上皮癌和肛腸癌，因?yàn)楹笳逤EA也可能呈陰性。因此，使用CK7、CK20和CEA的免疫組化分析確定繼發(fā)性PPD腫瘤細(xì)胞的來(lái)源不具有較高的靈敏度和特異度。

CDX2是一種參與調(diào)控腸道細(xì)胞增殖/分化的基因，其被認(rèn)為是針對(duì)腸細(xì)胞的特異性藥物，已被用于原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性結(jié)腸腺癌的診斷［22］。大約97%的直腸癌CDX2呈陽(yáng)性［23］，轉(zhuǎn)移性直腸癌 CDX2也呈陽(yáng)性［23-25］。DE NISI等［26］采用CDX2抗體對(duì)16例原發(fā)性PPD和5例繼發(fā)性PPD進(jìn)行免疫組化檢測(cè)，結(jié)果顯示原發(fā)性PPD均為CK7陽(yáng)性，CK20、CDX2均為陰性，繼發(fā)性PPD均為CDX2陽(yáng)性。因此，CDX2被認(rèn)為是確定PPD肛腸起源的一個(gè)相對(duì)敏感的標(biāo)志物，CDX2可用于區(qū)分原發(fā)性和繼發(fā)性PPD。

然而，最近黏蛋白染色已作為一個(gè)更敏感的方法來(lái)診斷EMPD。黏蛋白是一種高分子量糖蛋白，已知其存在9個(gè)亞型（MUC1～9），每個(gè)亞型在不同類型的組織中表達(dá)［27］。EMPD中黏液蛋白亞型染色模式是可變的，且與解剖部位有關(guān)。MUC1和MUC5AC在EMPD中表達(dá)，而MUC2和MUC6不表達(dá)［27-30］。MUC1是一種高分子量的糖蛋白，常見(jiàn)于許多腺上皮的頂端表面，最近被證明是一個(gè)非常敏感的EMPD染色［27-30］。MUC2在正常結(jié)腸、乳腺、前列腺組織及相關(guān)腫瘤組織中均有表達(dá)，已知腸型黏液蛋白主要在杯狀細(xì)胞染色，已被用作胰腺和肝內(nèi)膽管腫瘤患者的陽(yáng)性預(yù)后指標(biāo)，在乳腺Paget's病中少見(jiàn)［27，30］。有研究小組研究了EMPD中黏蛋白染色的典型模式，盡管PPD的病例數(shù)仍然很少，如KUAN等［30］的研究所示，PPD似乎代表了黏蛋白染色的EMPD的一個(gè)獨(dú)特子集，在該系列中共有13例患者，其中包含3例PPD患者，PPD患者有潛在的直腸腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而這些患者M(jìn)UC2呈陽(yáng)性。在KONDO等［27］報(bào)道的另一組病例系中，發(fā)現(xiàn)3例PPD患者中有2例MUC2呈彌漫性陽(yáng)性，但兩者均與內(nèi)部惡性腫瘤無(wú)關(guān)。但LIEGL等［29］的研究中，23例EMPD患者M(jìn)UC1呈陽(yáng)性，2例PPD患者M(jìn)UC2呈陽(yáng)性或與潛在惡性腫瘤相關(guān)。YOSHII等［28］觀察了36例患者系列中的MUC1和MUC2染色，其中2例患有PPD，其均未出現(xiàn)MUC2染色陽(yáng)性或發(fā)現(xiàn)潛在的腺癌。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)EMPD還表達(dá)MUC5AC，其與胃和宮頸腺體產(chǎn)生的胃型黏蛋白有關(guān)，在其研究中已顯示無(wú)論位點(diǎn)如何，MUC5AC對(duì)EMPD極其敏感［28，30］。

5 鑒別診斷

需要與PPD鑒別診斷的疾病包括鮑溫病、接觸性皮炎、苔蘚樣病變、銀屑病、黑色素瘤、肛周克羅恩病、蕈樣真菌病、鱗狀細(xì)胞癌和股癬等。

鮑溫?。和庥^多表現(xiàn)為不規(guī)則的紅斑，邊界清晰，伴有不同程度的結(jié)痂、脫屑，甚至糜爛和滲出；全層細(xì)胞可表現(xiàn)為非典型增生，伴有細(xì)胞核的多形性，部分患者可進(jìn)展為浸潤(rùn)性癌。鮑溫病病因可能與慢性日光損害、免疫異常、慢性刺激、人乳頭瘤病毒（HPV）感染、創(chuàng)傷有關(guān)［31］。通過(guò)免疫組化染色可鑒別診斷PPD與鮑溫病，MATSUMOTO等［32］發(fā)現(xiàn)Paget細(xì)胞CEA、CK7和CK8呈陽(yáng)性，而非典型角質(zhì)形成細(xì)胞CEA陰性但CK7和CK8陽(yáng)性，因此研究者認(rèn)為CEA是鑒別鮑溫病最可靠的標(biāo)志物。

淺表播散性黑色素瘤（Paget樣惡性黑色素瘤）：部分EMPD腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)色素沉著，易與黑色素瘤混淆。淺表播散性黑色素瘤的腫瘤細(xì)胞呈非典型性，呈簇狀或Paget樣表現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)豐富，有黑色素沉著，散在核異型性。免疫組化S-100、HMB-45、melan-A和MART-1均為陽(yáng)性，而Paget細(xì)胞均為陰性。

接觸性皮炎、蕈樣真菌病、苔蘚樣病變、銀屑病、股蘚和銀屑病等也應(yīng)通過(guò)斑貼試驗(yàn)、直接真菌學(xué)檢查、真菌學(xué)培養(yǎng)和組織病理學(xué)檢查排除。

6 治療

6.1 手術(shù)治療

6.1.1 廣泛的局部切除 廣泛的局部切除是一種積極的手術(shù)治療方法，對(duì)可見(jiàn)病灶進(jìn)行廣泛的局部切除（毛邊為2 cm）是一種合適的治療方法。但這通常會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的組織缺損，且需要術(shù)后重建。在大多數(shù)情況下，初次縫合或植皮可能不合適，需要皮瓣移位手術(shù)。此外，肛周缺損的重建既需要保存其功能性，又需要保證滿意的美容效果。據(jù)報(bào)道，目前有許多皮瓣轉(zhuǎn)位覆蓋組織缺損區(qū)域的技術(shù)，如臀肌或大腿肌的雙側(cè)肌皮瓣和V-Y島狀皮瓣等，取得了滿意的效果［33］。下肢為穿支皮瓣的設(shè)計(jì)提供了很大的靈活性［34］。KISHI等［35］在2010年報(bào)道了采用大腿后皮瓣重建肛周，取得了令人滿意的結(jié)果。SHEN等［36］設(shè)計(jì)了一個(gè)大腿后穿支皮瓣來(lái)覆蓋缺損，與其他皮瓣相比，大腿后皮瓣在重建肛周缺損方面具有一定的優(yōu)勢(shì)，如供區(qū)到缺損處的距離合適，便于移位。此外，供血充足的皮瓣顯著提高了移植皮瓣的成活率［37］。常見(jiàn)的并發(fā)癥包括皮瓣移植物失敗、肛門(mén)狹窄和肛門(mén)外翻導(dǎo)致局部皮瓣或皮膚移植。根據(jù)PPD的程度，在廣泛的局部切除前可能需要行結(jié)腸造口術(shù)，SHUTZE等［38］建議當(dāng)需要切除超過(guò)一半的肛周區(qū)域，或者切除半徑為＞3 cm時(shí)，進(jìn)行糞便轉(zhuǎn)移。但是根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)回顧提示：標(biāo)準(zhǔn)廣泛性局部切除后原發(fā)性PPD的復(fù)發(fā)率高達(dá)60%［39-40］，復(fù)發(fā)于局部、淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處的位置［41］。于是邊緣的確定成了手術(shù)的一大難題，術(shù)中冷凍切片能夠在一定限度上顯示陰性邊緣。然而，由于PPD的多中心性質(zhì)和術(shù)中分析的時(shí)間限制，術(shù)中冷凍切片顯示40%的患者有假陰性邊緣［42］。因此M?LLER等［43］于2014年提出分期邊緣輪廓和中心切除技術(shù)，第一階段，邊緣輪廓切除：（1）病灶的邊緣用木燈標(biāo)出。（2）繪制1～2 cm的輪廓，并正確地確定方向。（3）在局部麻醉或全身麻醉下，用雙刃手術(shù)刀在切口處切除2～3 mm的組織。（4）每一個(gè)輪廓的組織邊緣由病理學(xué)家進(jìn)行處理，而陰性或陽(yáng)性邊緣的存在將由高質(zhì)量的永久性切片決定。（5）手術(shù)切除后，狹窄的傷口用運(yùn)行的聚卡普隆或尼龍縫合線縫合，患者傷口愈合后出院回家。（6）如果在第一階段標(biāo)本的任何邊緣呈陽(yáng)性，則對(duì)該特定的受影響邊緣進(jìn)行再切除，保留傷口的其余部分，以使患者耐受性提高。第一個(gè)階段根據(jù)需要重復(fù)。第二階段，中央切除和重建：一旦經(jīng)永久性病理分析證實(shí)邊緣為陰性，患者將在外科中心行病灶切除。而后患者于整形外科接受重建。這種方法不僅保證了腫瘤完全切除的原則，并且提供了清晰的邊界，可以避免需要大量組織切除而導(dǎo)致的損傷、功能損失、外觀破壞等。這項(xiàng)技術(shù)也避免了與Mohs顯微外科手術(shù)（MMS）相關(guān)的一些缺點(diǎn)，因?yàn)槠洳恍枰獙I(yè)人員來(lái)處理冷凍切片的樣本來(lái)評(píng)估邊緣。

6.1.2 MMS EMPD雖然進(jìn)展緩慢，但經(jīng)常通過(guò)直接真皮侵犯和淋巴轉(zhuǎn)移發(fā)生局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這種治療延遲可能對(duì)患者造成嚴(yán)重危害，標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)切除可能是一項(xiàng)挑戰(zhàn)，因?yàn)槠淝秩胼^深，容易復(fù)發(fā)。究其原因是Paget細(xì)胞的入侵范圍遠(yuǎn)超出了可見(jiàn)檢測(cè)的范圍，并且由于EMPD邊緣不規(guī)則且呈地理形狀，腫瘤浸潤(rùn)可能先于皮損的可見(jiàn)改變，因此很難確定最佳手術(shù)切除范圍。MMS是一種保留組織的外科手術(shù)，用于治療復(fù)發(fā)性、浸潤(rùn)性和風(fēng)險(xiǎn)性高的皮膚癌。由于MMS過(guò)程中操作者可以通過(guò)顯微鏡直接觀察病灶邊緣，盡可能保留患者的正常組織，降低了局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。但一項(xiàng)回顧性研究表明，MMS可能是較標(biāo)準(zhǔn)局部廣泛切除更好的選擇，復(fù)發(fā)率可低至16%［44］。

6.2 光動(dòng)力療法（PDT） 目前PDT已被應(yīng)用于EMPD。PDT是基于親中性光敏劑和光的結(jié)合而引起的光化學(xué)反應(yīng)［45-46］。理論上，一種局部光敏劑選擇性地定位于腫瘤，當(dāng)被光激活時(shí)，破壞目標(biāo)組織，保留健康組織。氨基乙酰丙酸（ALA）或其甲基埃斯特（M-ALA）是最常用的光敏劑。近年來(lái)的研究表明，EMPD的應(yīng)答率和癥狀控制效果良好［47-49］。根據(jù)FONTANELLI等［50］的一、二期前瞻性臨床試驗(yàn)，M-ALA PDT不能治愈。然而，就生活質(zhì)量而言，與手術(shù)切除相比，其可能有潛在的提高患者生活質(zhì)量的臨床益處。

6.3 5%咪喹莫特乳膏 有報(bào)道顯示5%咪喹莫特乳膏作為單一療法或與其他療法聯(lián)合使用是有效的。局部用5%咪喹莫特乳膏是一種免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑和刺激劑，被批準(zhǔn)用于治療肛門(mén)生殖器和肛周疣［51］。ZAMPOGNA等［52］在2002年報(bào)道了2例僅用5%咪喹莫特乳膏治療的病例，取得了較好療效。VEREECKEN等［53］在2007年再次報(bào)道了5%咪喹莫特乳膏的有效性。WANG等［54］報(bào)道了1例MMS后1年復(fù)發(fā)性外陰EMPD病例，在局部使用咪喹莫特乳膏2周后，皮膚活檢顯示無(wú)細(xì)胞異型。這些病例報(bào)告顯示了咪喹莫特乳膏治療的有效性。據(jù)報(bào)道，5%咪喹莫特乳膏最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是局部皮膚刺激、紅斑和開(kāi)始治療后6 d～4周可能出現(xiàn)糜爛［51，53］。這些均與劑量有關(guān)，且隨著局部使用咪喹莫特乳膏的頻率降低或停藥時(shí)間延長(zhǎng)而緩解［51］。

6.4 CO2激光消融 即使用CO2激光消融或凝固以保留外陰解剖結(jié)構(gòu)，但CO2激光消融的治療過(guò)程中患者舒適度較低，并且局部復(fù)發(fā)率非常高。LOUIS-SYLVESTRE等［55］報(bào)道了在單獨(dú)使用CO2激光消融治療的52例患者中，局部手術(shù)、CO2激光消融以及廣泛的局部切除報(bào)告的復(fù)發(fā)率分別為67%、33%和23%。

6.5 放射治療 放射治療是另一種確定的、成功的、替代手術(shù)的EMPD治療方式，已被用作單一治療和術(shù)后預(yù)防局部復(fù)發(fā)，并主要用于PPD治療。有研究報(bào)道了放射治療在無(wú)創(chuàng)PPD治療中的有效性［56-58］。YANAGI等［59］在放射治療前后使用皮膚活檢，證實(shí)了放射治療在臨床上有明顯療效。放射治療技術(shù)包括劑量率模具近距離放射治療、電子束、淺表X線和光子治療。按照MORENO-ARIAS等［60］的建議，推薦的放射治療劑量為40～50 Gy。而放射后的毒副作用主要是局部毛細(xì)血管擴(kuò)張和纖維化。

6.6 化學(xué)藥物治療 系統(tǒng)性化學(xué)藥物治療EMPD進(jìn)展甚微。病例報(bào)告和藥物研究主要包括絲裂霉素C、5-氟尿嘧啶（5-FU）和鉑類。在亞洲和歐洲，病例報(bào)告記錄了一些取得良好結(jié)果的藥物組合，如替吉奧膠囊（S-1）、5-FU和多西紫杉醇的組合［61］；低劑量5-FU和順鉑［62］；曲妥珠單抗和紫杉醇聯(lián)合方案［63］；絲裂霉素C、表柔比星、長(zhǎng)春新堿、順鉑和5-FU的組合［64］；絲裂霉素C、依托泊苷和順鉑的組合［65］。AL HALLAK等［66］研究顯示，在廣泛局部切除和腹會(huì)陰切除術(shù)后接受奧沙利鉑輔助化學(xué)藥物治療的PPD患者得到完全緩解。另外，有報(bào)道采用5-FU局部化學(xué)藥物聯(lián)合局部手術(shù)治療EMPD［67］，術(shù)后復(fù)發(fā)EMPD的病例顯示出對(duì)咪喹莫特乳膏具有抗藥性但在咪喹莫特乳膏與局部5-FU和維甲酸聯(lián)合使用后完全消退的情況［68］。轉(zhuǎn)移是EMPD的重要預(yù)后因素，轉(zhuǎn)移多意味著預(yù)后不佳。因此，全身化學(xué)藥物治療可以作為單藥治療或與其他方式聯(lián)合治療遠(yuǎn)端器官轉(zhuǎn)移的EMPD。

7 預(yù)后

腫瘤浸潤(rùn)深度和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量與患者預(yù)后密切相關(guān)。ITO等［69］通過(guò)對(duì)145例患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤(rùn)深度和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量與患者預(yù)后密切相關(guān)，研究者將入侵水平分為3組:原位表皮（IE）組、微侵襲乳頭狀真皮（MDI）組或深入侵網(wǎng)狀真皮（DI）組，分析發(fā)現(xiàn)IE組和MDI組的預(yù)后較好。所有IE組患者未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，13例MDI患者中僅有2例發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且IE組和MDI組5年生存率均為100%。并且該課題組利用信號(hào)檢測(cè)分析，并將受試者分為3個(gè)亞組，?。ǎ? mm）腫瘤亞組5年生存率為99.1%，中（1～3 mm）腫瘤亞組為90.4%，厚（≥3 mm）腫瘤亞組為57.0%，各亞組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。EMPD較少轉(zhuǎn)移，但當(dāng)其轉(zhuǎn)移時(shí)，最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位是淋巴結(jié)和骨骼，也有報(bào)道轉(zhuǎn)移到其他部位如肝臟。然而，有數(shù)據(jù)表明PPD可能比生殖器和會(huì)陰EMPD更具侵略性。一項(xiàng)研究表明，雖然在多變量分析中不存在這種相關(guān)性，但與無(wú)直腸肛管相關(guān)的患者相比，PPD患者的平均疾病特異性生存率顯著下降〔95%CI分別為（153.3，248.4）、（324.9，348.7），P＜0.000 1〕［70］。

8 討論

因?yàn)镻PD的罕見(jiàn)性，有限的文獻(xiàn)支持手術(shù)切除作為主要的治療方式，化學(xué)藥物治療或放射治療的作用不太確切。HERREL等［71］通過(guò)回顧美國(guó)18個(gè)SEER中心記錄的1973—2009年診斷為EMPD的495例男性患者，發(fā)現(xiàn)亞洲人/太平洋島民/美洲印第安人/阿拉斯加原住民男性與白人相比，發(fā)病率高出4倍。重要的是，之前的許多文獻(xiàn)描述了東亞血統(tǒng)的EMPD患者，WANG等［72］報(bào)道了130例患有陰莖和陰囊Paget's病的中國(guó)患者，并指出雖然EMPD是一種相對(duì)罕見(jiàn)的疾病，但在中國(guó)男性中似乎比先前在西方人群中報(bào)道的更為常見(jiàn)；而后其通過(guò)中國(guó)醫(yī)療保健轉(zhuǎn)診系統(tǒng)中文化態(tài)度的差異來(lái)解釋他們的發(fā)現(xiàn)，然而HERREL等［71］的研究結(jié)果表明EMPD在亞洲人中更為常見(jiàn)。這提示臨床醫(yī)生在接診皮膚異常的患者時(shí)應(yīng)考慮EMPD的可能性，因此在臨床工作中對(duì)有頑固性肛周皮疹藥物治療失敗史的患者，應(yīng)考慮行肛周皮膚活檢。而且鑒于PPD可以是無(wú)癥狀的，也可以在肛門(mén)良性病手術(shù)后切除的標(biāo)本中偶然診斷，因此所有的肛腸活檢應(yīng)進(jìn)行組織學(xué)檢查。并且由于PPD患者存在發(fā)生侵襲性肛門(mén)/會(huì)陰癌的風(fēng)險(xiǎn)，所以無(wú)論患者的邊緣狀態(tài)如何，初次切除后均需要密切隨訪。醫(yī)生應(yīng)該了解PPD相關(guān)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，并應(yīng)在治療期間排除這些風(fēng)險(xiǎn)。因PPD發(fā)病率低，臨床較為罕見(jiàn)，臨床醫(yī)師對(duì)于該病的認(rèn)識(shí)不足、警惕性不高，并且臨床上缺少成熟的診療流程是目前及時(shí)診斷該病面臨的一道難題，臨床醫(yī)師應(yīng)對(duì)于頑固性肛周瘙癢且常規(guī)治療無(wú)效者，及時(shí)行病理檢查或初診時(shí)留取標(biāo)本，這有助于診斷和鑒別診斷。如病理活檢提示PPD，應(yīng)盡早行全面檢查，如胃腸鏡、CT、MRI及周?chē)つw活檢，以判斷皮損附近或內(nèi)臟是否合并腫瘤。確診后根據(jù)病情程度及患者意愿選擇適宜的治療方案及時(shí)干預(yù)，并收集臨床資料建立中心數(shù)據(jù)庫(kù)，為形成一套完整的診療體系打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

以“派杰氏病”“乳腺外派杰氏病”“肛周派杰氏病”“Paget's”為中文關(guān)鍵詞檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普中文期刊服務(wù)平臺(tái)。以“Paget's”“Perianal Paget's disease”“Extramammary Paget's disease”為英文關(guān)鍵詞檢索 PubMed、Web of Science、Medline、Google Scholar數(shù)據(jù)庫(kù)，并對(duì)其中文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索，最后確定參考文獻(xiàn)。

作者貢獻(xiàn):顏桂林進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文章的可行性分析，撰寫(xiě)論文，負(fù)責(zé)論文的修訂及英文的修訂；顏桂林、杜媛芳進(jìn)行文獻(xiàn) / 資料收集；蒲永平、劉鸝進(jìn)行文獻(xiàn)及資料整理；楊向東負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。