腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)代謝性骨病的研究進(jìn)展

胡靜，李梅

本文創(chuàng)新點(diǎn)：

（1）從多方面探討腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)代謝性骨病的發(fā)病因素，以期臨床實(shí)踐中予以規(guī)避，減少不良事件的發(fā)生；（2）總結(jié)國(guó)內(nèi)外指南、研究進(jìn)展，對(duì)腸外營(yíng)養(yǎng)治療期間的臨床篩查提出建議，以期臨床盡早識(shí)別代謝性骨病；（3）總結(jié)腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)代謝性骨病的防治要點(diǎn)，以期改善患者的骨骼健康狀態(tài)。

本文不足：

（1）對(duì)腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)代謝性骨病的發(fā)生機(jī)制探索深度仍不足；（2）限于文章篇幅，未詳實(shí)全面介紹腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)代謝性骨病治療及注意事項(xiàng)。

腸外營(yíng)養(yǎng)作為有效的營(yíng)養(yǎng)支持手段應(yīng)用于臨床已逾50年［1］，通過(guò)靜脈途徑提供營(yíng)養(yǎng)，應(yīng)用于胃腸道功能障礙、不能耐受或存在腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)禁忌證，以及通過(guò)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不能滿足機(jī)體需求，而處于營(yíng)養(yǎng)不良或有營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)的患者［2-3］。作為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的重要進(jìn)步之一，腸外營(yíng)養(yǎng)給許多危重患者帶來(lái)了生存希望，但其不良反應(yīng)也越來(lái)越受到關(guān)注。代謝性骨病作為腸外營(yíng)養(yǎng)常見的并發(fā)癥之一，由于早期缺乏典型臨床表現(xiàn)，患者和醫(yī)生對(duì)腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)代謝性骨病重視度嚴(yán)重不足，常到疾病嚴(yán)重或引發(fā)骨折等嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)才引起重視。因此，探索腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)代謝性骨病的發(fā)病機(jī)制，以及如何早期篩查、預(yù)防與治療具有重要的臨床意義。

1 腸外營(yíng)養(yǎng)對(duì)骨骼的影響

腸外營(yíng)養(yǎng)的并發(fā)癥可分為感染性、機(jī)械性、代謝性，其中代謝性骨病多見于長(zhǎng)期接受腸外營(yíng)養(yǎng)的患者，主要表現(xiàn)為骨量減少、骨質(zhì)疏松癥、骨軟化癥、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)等［4］。骨質(zhì)疏松癥以骨強(qiáng)度下降、易于骨折為特征。骨軟化癥以新形成的骨基質(zhì)礦化障礙為特點(diǎn)，表現(xiàn)為骨痛、骨畸形、骨折等一系列臨床癥狀和體征。由于影響因素復(fù)雜，腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)代謝性骨病的發(fā)生率尚不清楚，據(jù)估計(jì)，在長(zhǎng)期接受腸外營(yíng)養(yǎng)的成年患者中，有40%～100%會(huì)出現(xiàn)骨量減少或代謝性骨?。?-6］，而患兒發(fā)病率可高達(dá)83%［7］。

2 腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)代謝性骨病的發(fā)病機(jī)制

人體骨骼是代謝活躍的組織之一，在全身和局部多種因素的調(diào)控下循環(huán)骨吸收-骨形成相互耦聯(lián)的過(guò)程，即骨重建［8］。在長(zhǎng)期接受腸外營(yíng)養(yǎng)的患者中，骨重建多個(gè)環(huán)節(jié)受多重因素的影響，易出現(xiàn)骨吸收與骨形成失衡，或骨骼礦化障礙，最終導(dǎo)致代謝性骨病的發(fā)生。

2.1 骨骼營(yíng)養(yǎng)元素的負(fù)平衡 鈣、磷、鎂是維持骨骼穩(wěn)定不可缺少的礦物質(zhì)，由于腸外營(yíng)養(yǎng)液不能完全滿足機(jī)體需求，這些營(yíng)養(yǎng)元素常處于負(fù)平衡狀態(tài)。

2.1.1 負(fù)鈣平衡 導(dǎo)致代謝性骨病產(chǎn)生的重要因素之一即為負(fù)鈣平衡，原因之一是鈣攝入不足。由于同一溶劑中的鈣、磷易形成沉淀物，腸外營(yíng)養(yǎng)液中鈣含量受到極大限制。大多數(shù)患者輸注的腸外營(yíng)養(yǎng)液含有 10～15 mEq/d（200～300 mg/d）的鈣［9］。英國(guó)國(guó)家骨質(zhì)疏松協(xié)會(huì)認(rèn)為400 mg/d鈣為維持骨骼健康的最低攝入標(biāo)準(zhǔn)［10］。我國(guó)《中國(guó)居民膳食營(yíng)養(yǎng)素參考攝入量（2013版）》［11］中推薦成年人鈣量為800 mg/d，可見腸外營(yíng)養(yǎng)液中鈣含量遠(yuǎn)未達(dá)到生理需求。此外，鈣磷溶解度受營(yíng)養(yǎng)液的氨基酸濃度、溫度、pH值、混合方式、鈣磷離子相對(duì)比例等多種因素影響［12］，在混合及存儲(chǔ)過(guò)程中，實(shí)際供給的鈣元素量可能更少。負(fù)鈣平衡的原因之二是尿鈣排泄增加。正常情況下，經(jīng)腎濾過(guò)的鈣有99%被腎小管重吸收，高蛋白飲食可增加尿鈣排泄，氨基酸攝入超過(guò)2 g·kg-1·d-1后，尿鈣排泄明顯增加［13］。腸外營(yíng)養(yǎng)液中蛋白含量極高，會(huì)促使尿鈣排泄增加，其機(jī)制尚未明確。此外，由于氨基酸的pH值低，骨鈣容易釋放，靜脈滴注造成腎濾過(guò)率增加，也間接促進(jìn)了尿鈣的排泄，高滲溶液及鈉濃度偏高也增加尿鈣排泄［14］。上述多種原因?qū)е聶C(jī)體鈣的負(fù)平衡，使骨重建中骨骼礦物質(zhì)沉積減少，骨量丟失，逐漸導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。

2.1.2 負(fù)磷平衡與負(fù)鎂平衡 體內(nèi)磷主要分布在骨骼中，可促進(jìn)骨基質(zhì)合成和骨礦物質(zhì)沉積，血磷的穩(wěn)定對(duì)骨骼生長(zhǎng)和礦化至關(guān)重要。腸外營(yíng)養(yǎng)患者磷供給不足，會(huì)出現(xiàn)負(fù)磷平衡；此外，維生素D缺乏也可造成血磷降低。長(zhǎng)期低磷血癥抑制成骨細(xì)胞合成膠原蛋白，阻礙骨礦化的正常進(jìn)行，導(dǎo)致骨軟化等。

腸外營(yíng)養(yǎng)患者也常發(fā)生低鎂血癥［15］，機(jī)制不詳，鎂的供應(yīng)不足可能是原因之一。鎂主要貯存在骨骼中，缺鎂可致羥磷灰石結(jié)晶異常、骨骼脆性增加，還可影響成骨細(xì)胞活性以及維生素D代謝等。此外，低鎂可通過(guò)抑制骨骼釋放游離鈣而造成血鈣偏低，長(zhǎng)期嚴(yán)重低鎂血癥還可抑制甲狀旁腺素釋放，影響鈣吸收，加重負(fù)鈣平衡。

2.2 維生素D缺乏及繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn) 長(zhǎng)期腸外營(yíng)養(yǎng)患者中，約有超過(guò)50%患者出現(xiàn)維生素D缺乏［16-17］。一是由于基礎(chǔ)疾病限制了患者日照時(shí)間，導(dǎo)致皮膚維生素D的天然合成不足。二是由于供給不足；用于腸外營(yíng)養(yǎng)的成年人復(fù)合維生素中含200 U維生素D，遠(yuǎn)少于成年人推薦劑量600～800 U/d。目前用于腸外營(yíng)養(yǎng)的維生素D制劑十分匱乏，而患者腸道功能損傷嚴(yán)重，難以口服補(bǔ)充維生素D，故而維生素D缺乏成為患者的突出問(wèn)題［18］。體內(nèi)維生素D缺乏會(huì)加速骨丟失，增加骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重維生素D缺乏會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)軟化癥、骨骼畸形。由于低鈣和維生素D缺乏等因素，長(zhǎng)期腸外營(yíng)養(yǎng)患者還可能出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)［19］，引起甲狀旁腺激素水平升高，導(dǎo)致骨吸收加快，進(jìn)一步降低骨密度。

2.3 骨轉(zhuǎn)換失衡 在一項(xiàng)為期1年以上的研究中，以骨鈣素反映成骨細(xì)胞活性，以脫氧吡啶啉作為骨吸收指標(biāo)，隨訪發(fā)現(xiàn)，腸外營(yíng)養(yǎng)患者早期骨骼處于高轉(zhuǎn)換狀態(tài)，表現(xiàn)為骨鈣素、脫氧吡啶啉增高，1年后患者出現(xiàn)血漿骨鈣素下降，而脫氧吡啶啉正常，說(shuō)明此時(shí)患者骨形成處于低水平，而骨吸收正常［20］。長(zhǎng)期接受腸外營(yíng)養(yǎng)的患兒骨轉(zhuǎn)化同樣處于低水平［21］，其機(jī)制未明，可能是機(jī)體應(yīng)對(duì)營(yíng)養(yǎng)素相對(duì)不足的適應(yīng)性反應(yīng)。

患者骨形成率降低還可能與腸外營(yíng)養(yǎng)液某些元素的潛在毒性有關(guān)。早期認(rèn)為骨軟化癥與營(yíng)養(yǎng)液中酪蛋白水解產(chǎn)生的鋁有關(guān)，鋁在骨骼中蓄積可抑制骨形成和骨吸收，降低骨轉(zhuǎn)換率，影響骨骼礦化，導(dǎo)致骨軟化。盡管目前腸外營(yíng)養(yǎng)液中的鋁含量受到嚴(yán)格控制，但長(zhǎng)期使用仍有鋁中毒的風(fēng)險(xiǎn)［22］。此外，腸外營(yíng)養(yǎng)液中微量元素的缺乏也可影響骨轉(zhuǎn)換，如低銅狀態(tài)可抑制骨形成。

2.4 基礎(chǔ)疾病加重骨丟失 腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)代謝性骨病發(fā)病率高，與患者的基礎(chǔ)疾病也密切相關(guān)。研究顯示患者腸道疾病發(fā)生越早，出現(xiàn)低骨量的可能性越高［23］。如克羅恩病患者在腸外營(yíng)養(yǎng)治療中骨量減少更明顯，這與其反復(fù)接受腸道手術(shù)造成吸收不良及使用糖皮質(zhì)激素有關(guān)［24］。短腸綜合征或腸瘺患者腸道丟失大量HCO3-而致酸堿失衡，機(jī)體在酸性環(huán)境下，骨骼不斷釋放鈣、磷，導(dǎo)致小兒骨骼生長(zhǎng)障礙和成年人骨軟化癥。還有部分短腸綜合征患者腸道菌群失調(diào)，造成某些菌群大量繁殖，產(chǎn)生人體不易清除的D-乳酸，這可能與骨形成下降及骨軟化相關(guān)［25］。

治療原發(fā)病的某些藥物也可能影響骨代謝。華法林常用來(lái)預(yù)防腸外營(yíng)養(yǎng)輸注中導(dǎo)管血栓形成，而長(zhǎng)期使用華法林可能造成骨丟失，這在患兒中更明顯［26］。代謝性骨病還可能與導(dǎo)管相關(guān)感染及其他炎性疾病導(dǎo)致白介素1、白介素6、腫瘤壞死因子α增加有關(guān)［27-28］，這些因子可激活破骨細(xì)胞，促進(jìn)骨吸收。

3 腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)代謝性骨病的臨床篩查

由于代謝性骨病早期缺乏臨床表現(xiàn)，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的骨骼健康狀況十分重要。對(duì)于高齡、使用糖皮質(zhì)激素及其他對(duì)骨骼有不良作用的藥物、腸瘺、短腸綜合征等患者，更應(yīng)積極評(píng)估其代謝性骨病的可能。

首先，應(yīng)注意詢問(wèn)患者是否有骨痛、身高縮短、駝背、骨畸形、骨折等癥狀。其次，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)與代謝性骨病相關(guān)的生化指標(biāo)，包括血鈣、磷、鎂及維生素D、甲狀腺激素、骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)等水平。腸外營(yíng)養(yǎng)治療初始應(yīng)每周監(jiān)測(cè)1次血鈣、磷、鎂水平，持續(xù)3個(gè)月，隨后至少每月監(jiān)測(cè)1次［2，29］。歐洲腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)推薦每6個(gè)月監(jiān)測(cè)1次維生素D水平［30］，每 6～12個(gè)月監(jiān)測(cè) 24 h尿鈣、尿鎂［31］，根據(jù)結(jié)果調(diào)整營(yíng)養(yǎng)液成分維持其正平衡。對(duì)疑有吸收不良及甲狀旁腺功能亢進(jìn)的患者應(yīng)檢查甲狀腺激素水平。骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)分為骨形成和骨吸收，臨床常用的靈敏度及特異度高的骨形成和骨吸收指標(biāo)分別為Ⅰ型前膠原氨基端肽（P1NP）及Ⅰ型膠原羧基末端肽（CTX）。骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)可反映骨重建速率，動(dòng)態(tài)評(píng)估骨骼狀態(tài)，對(duì)腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)代謝性骨病的篩查具有積極意義。

歐洲腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)推薦患者應(yīng)每年監(jiān)測(cè)1次骨密度［30］。參照世界衛(wèi)生組織推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)，基于雙能X線吸收測(cè)定法測(cè)定：骨密度值低于同性別、同種族正常成年人的骨峰值1.0～2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為骨量減少；降低＞2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為骨質(zhì)疏松；骨密度降低程度符合骨質(zhì)疏松標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)伴有一處或多處非暴力型骨折時(shí)為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥。定期評(píng)估骨骼X線改變，對(duì)于評(píng)估代謝性骨病的性質(zhì)也十分重要。采用四環(huán)素雙標(biāo)記的骨活檢是評(píng)價(jià)骨軟化最精確的手段，有助于判斷患者是否存在骨形成不足及類骨質(zhì)增多，然而，費(fèi)用昂貴及有創(chuàng)檢查限制了其臨床使用。

需要注意的是腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)代謝性骨病的診斷應(yīng)排除其他骨骼疾病，完成鑒別診斷的相關(guān)檢查十分重要。

4 腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)代謝性骨病的治療

由于腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)代謝性骨病多由營(yíng)養(yǎng)成分缺乏所致，治療上首先應(yīng)保證營(yíng)養(yǎng)液中鈣、磷、鎂含量充足，至少提供15 mEq的鈣和15 mmol/L的磷，并根據(jù)血尿鈣、磷、鎂水平進(jìn)行調(diào)節(jié)。一旦機(jī)體營(yíng)養(yǎng)恢復(fù)正常，蛋白質(zhì)量應(yīng)適當(dāng)減少。理想狀態(tài)下，營(yíng)養(yǎng)液中蛋白濃度應(yīng)不超過(guò)1.5 g·kg-1·d-1［32］，以減少尿鈣排泄及代謝性酸中毒的發(fā)生。如患者存在維生素D缺乏，可肌肉注射維生素D制劑，建議將患者血清25羥維生素D水平補(bǔ)充到20 μg/L以上為宜，最好達(dá)到30 μg/L以上，且血清甲狀腺激素水平在參考范圍。此外，應(yīng)盡量減少糖皮質(zhì)激素等對(duì)骨骼有不利影響的藥物使用，建議患者戒煙，注意避免跌倒，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，增加骨骼強(qiáng)度。

藥物治療是預(yù)防及治療腸外營(yíng)養(yǎng)合并骨質(zhì)疏松癥的重要手段。目前抗骨質(zhì)疏松癥藥物在腸外營(yíng)養(yǎng)患者中的應(yīng)用十分不足，缺乏大樣本長(zhǎng)時(shí)間臨床研究的經(jīng)驗(yàn)，相對(duì)常用的藥物為抗骨吸收藥物。雙膦酸鹽作為抑制骨吸收藥物，可有效抑制破骨細(xì)胞活性，由于其可能有胃腸道不良反應(yīng)，導(dǎo)致使用相對(duì)受限。研究表明靜脈滴注帕米膦酸鈉可有效提高患者骨密度，靜脈滴注雙膦酸鹽類藥物有望用于治療腸外營(yíng)養(yǎng)合并的骨質(zhì)疏松癥［33-35］。其他新型抗骨吸收藥物，如地諾單抗，也有望用于腸外營(yíng)養(yǎng)合并骨質(zhì)疏松癥的患者［36］。促骨形成藥物特立帕肽是人甲狀旁腺激素1-34的氨基端片段，間斷、小劑量給藥可促進(jìn)骨形成，有研究報(bào)道其對(duì)腸功能衰竭所致骨質(zhì)疏松癥具有一定療效［37］。

綜上所述，長(zhǎng)期接受腸外營(yíng)養(yǎng)的患者中，多種代謝性骨病的發(fā)病率極高，可能與骨骼營(yíng)養(yǎng)元素缺乏、維生素D缺乏及繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)等導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換失衡，以及基礎(chǔ)疾病及其治療藥物有關(guān)。在保障腸外營(yíng)養(yǎng)治療合理且規(guī)范的情況下，積極監(jiān)測(cè)骨骼相關(guān)生化指標(biāo)、骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)和骨骼X線、骨密度，并及時(shí)采取相應(yīng)防治措施，對(duì)減少代謝性骨病的發(fā)生具有重要意義。由于影響因素錯(cuò)綜復(fù)雜，腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)代謝性骨病仍需開展深入研究，探索其發(fā)生機(jī)制，尋找更為有效的防治策略，以改善骨骼健康狀況、提高患者的生活質(zhì)量。

作者貢獻(xiàn)：胡靜進(jìn)行研究資料收集、整理及撰寫論文；李梅負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。