慢性阻塞性肺疾病急性加重患者肺部耐藥細(xì)菌感染的中醫(yī)藥治療探討

冷建春

肺部感染發(fā)病率、病死率高，其病原體多種多樣，而細(xì)菌是臨床最常見(jiàn)的病原體。近年來(lái)，由于抗生素的濫用，導(dǎo)致肺部感染的常見(jiàn)病原體發(fā)生了變化，細(xì)菌的耐藥率也在不斷攀升，新的耐藥菌株不斷出現(xiàn)，多重耐藥菌（MDR）較為常見(jiàn)。為防治耐藥菌感染進(jìn)一步蔓延，世界各國(guó)相關(guān)專(zhuān)家學(xué)者及政府機(jī)構(gòu)均在采取積極措施，但全球細(xì)菌耐藥形勢(shì)依然十分嚴(yán)峻［1］。慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）是臨床常見(jiàn)病，其急性發(fā)作常由細(xì)菌感染引起，因此常反復(fù)發(fā)作和住院。反復(fù)使用抗生素導(dǎo)致耐藥細(xì)菌感染十分常見(jiàn)［2-3］，給AECOPD的臨床治療帶來(lái)了極大困難，也給家庭和社會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。AECOPD患者臨床以咳、痰、喘、氣促等為主要癥狀，屬中醫(yī)學(xué)“肺脹”“喘證”等范疇，多從肺脾論治［4］。本文以筆者臨床治療AECOPD合并耐藥細(xì)菌感染的實(shí)例，分析探討肺部耐藥細(xì)菌感染的中醫(yī)治療思路。

1 病例資料

患者，女，80歲，因“反復(fù)喘息70年，伴疲乏憋氣3年，復(fù)發(fā)加重1個(gè)月”于2014-12-24入住成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院?；颊呓?年多次住院，診斷為慢性阻塞性肺疾病合并支氣管哮喘、肺源性心臟?。ǚ涡牟。?，并且合并高血壓和2型糖尿病?；颊叽舜稳朐呵伴L(zhǎng)期使用“潑尼松”治療。入院時(shí)查體見(jiàn)患者意識(shí)清楚，呼吸急促，生命體征基本平穩(wěn)〔體溫 36.7 ℃，脈搏 96次 /min，呼吸 30次 /min，血壓 128/76 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）〕，滿月臉，水牛背，肺氣腫體征，雙肺聽(tīng)診可聞及大量哮鳴音，肺底濕性啰音，腹部查體未見(jiàn)明顯異常，雙下肢微腫。血常規(guī)提示：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）3.7×1012/L，血紅蛋白（Hb）110 g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）15.03×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)11.2×109/L；生化示：肝腎功基本正常（其中血清白蛋白37.9 g/L），血清降鈣素原（PCT）0.73 ng/L；血?dú)夥治觯簆H值7.54，二氧化碳分壓（PCO2）6 kPa，氧分壓（PO2）8.9 kPa，細(xì)胞內(nèi)堿剩余（BE）16 mmol/L，細(xì)胞外BE 14.4 mmol/L；雙肺CT提示：脊柱畸形，雙肺透光度增加，雙肺紋理增多、紊亂，散在纖維條索影及片狀影，支氣管擴(kuò)張，雙肺下葉、右上肺局部結(jié)節(jié)影（1.8 cm），周邊可見(jiàn)小片狀模糊陰影，并與胸膜粘連，雙側(cè)胸膜增厚，少量胸腔積液，雙側(cè)多處肋骨骨折；痰細(xì)菌培養(yǎng)：洋蔥伯克霍爾德菌和鮑曼不動(dòng)桿菌，均為MDR。結(jié)合患者病史，診斷為慢性阻塞性肺疾病合并支氣管哮喘重疊綜合征（ACOS）伴感染、肺心病、2型呼吸衰竭、復(fù)合性酸堿平衡失調(diào)（呼吸性酸中毒合并代謝性酸中毒和代謝性堿中毒）。給予瑞思邁呼吸機(jī)VPAP IV ST無(wú)創(chuàng)呼吸支持，頭孢哌酮-舒巴坦鈉聯(lián)合阿米卡星抗感染，茶堿緩釋片和鹽酸氨溴索解痙平喘、祛痰，并注意糾正酸堿失衡及維持水鹽平衡。

第1次中醫(yī)治療:患者的中醫(yī)癥狀（四診資料）主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰，白色泡沫痰、量多，疲乏喘息，動(dòng)則尤甚，胸中脹滿不適，喜高枕而臥，舌苔厚膩、脈滑，中醫(yī)辨證為痰濕犯肺、肺失宣降，予以三拗湯合瓜蔞薤白半夏湯加減（炙麻黃 10 g、杏仁 10 g、瓜蔞皮 15 g、薤白 15 g、法半夏 15 g、陳皮 15 g、茯苓 15 g、炒白術(shù) 15 g、甘草 5 g）宣肺化痰、止咳平喘治療，患者病情未繼續(xù)惡化，但患者肺部啰音無(wú)明顯改善，始終心累氣促、呼吸困難，不能脫離無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)，并且出現(xiàn)食欲下降、雙下肢輕微水腫，檢查提示患者血清白蛋白水平較入院時(shí)明顯下降，為30.0 g/L，WBC 12.03×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)9.2×109/L，PCT 0.53 ng/L，與入院時(shí)水平相近，連續(xù)2次痰培養(yǎng)均為洋蔥伯克霍爾德菌和鮑曼不動(dòng)桿菌，均為MDR。

第2次中醫(yī)治療:患者中醫(yī)癥狀（四診資料）主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、痰色白清稀、咳痰無(wú)力、疲乏氣促、動(dòng)則尤甚、食欲不振、飲食少思、面目及四肢水腫、脘腹脹滿、大便2～3次/d、便質(zhì)稀不成形、舌質(zhì)淡紅、苔微膩、脈滑。中醫(yī)辨證為肺脾氣虛、痰濕犯肺，治以健脾益肺、利濕祛痰方法，用參苓白術(shù)散（生曬參15 g、茯苓15 g、白術(shù)15 g、扁豆 15 g、陳皮 15 g、山藥 15 g、蓮子 15 g、砂仁 10 g、薏苡仁30 g、桔梗 15 g、藿香 15 g、紫蘇葉 15 g、防風(fēng) 15 g、大棗 15 g、甘草5 g）煎服，1周后患者上述癥狀逐漸改善，食欲逐漸增強(qiáng)，大便逐漸成形，面目水腫消退，檢查顯示血清白蛋白33.1 g/L，WBC 10.01×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)8.1×109/L，PCT 0.13 ng/L。本方繼續(xù)服用，3周后痰涂片結(jié)果顯示少量革蘭陰性菌，后連續(xù)2次痰培養(yǎng)均為陰性結(jié)果?；颊咦≡?周后，病情穩(wěn)定出院，隨訪1年，患者病情仍穩(wěn)定。

2 分析與討論

耐藥細(xì)菌感染已是當(dāng)今臨床醫(yī)學(xué)面臨的嚴(yán)峻問(wèn)題。2013年美國(guó)疾病預(yù)防控制中心（CDC）發(fā)布了《抗生素耐藥威脅在美國(guó)》，就耐藥細(xì)菌感染對(duì)健康影響、經(jīng)濟(jì)影響、感染率、預(yù)計(jì)10年后感染率、傳播難易度、現(xiàn)存的有效抗生素和預(yù)防難易度等多方面給予了全面評(píng)價(jià)和高度關(guān)注［5］。2014-04-30，世界衛(wèi)生組織（WHO）也發(fā)布了首份全球114個(gè)國(guó)家抗菌藥物耐藥和抗生素耐藥的監(jiān)測(cè)報(bào)告數(shù)據(jù)，同樣顯示耐藥細(xì)菌感染已成為全球性嚴(yán)峻問(wèn)題［6］。

中國(guó)是抗生素使用大國(guó)，抗生素的過(guò)度使用已導(dǎo)致多種致病菌的耐藥株大量涌現(xiàn)［7］。中國(guó)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)（CHINET）數(shù)據(jù)顯示，2005—2014年中國(guó)多數(shù)重要的臨床分離菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥性呈逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)，MDR和廣泛耐藥菌比例明顯增加，已經(jīng)對(duì)臨床抗感染治療構(gòu)成嚴(yán)重威脅［8］。全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)（CARSS）報(bào)告也顯示，多種重要耐藥菌的檢出率仍維持在較高水平，其中對(duì)亞胺培南耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌2015年的檢出率較2012年大幅上升（58.0%、45.8%）；對(duì)亞胺培南耐藥的肺炎克雷伯菌2015年的檢出率也較2014年明顯增加（6.8%、4.8%）［9］。中國(guó)34家大型醫(yī)院新近的細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果表明，革蘭陽(yáng)性菌耐藥率為29.2%，革蘭陰性菌耐藥率為70.8%［10］。因此，防控耐藥細(xì)菌感染已經(jīng)刻不容緩，2016-08-25，中國(guó)國(guó)家衛(wèi)計(jì)委等14部門(mén)聯(lián)合印發(fā)了（國(guó)衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔2016〕43號(hào)）《遏制細(xì)菌耐藥國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃（2016—2020年）》［11］，凸顯了耐藥細(xì)菌感染在中國(guó)的嚴(yán)峻狀態(tài)。

耐藥細(xì)菌產(chǎn)生的機(jī)制主要包括［12］:（1）鈍化酶的產(chǎn)生，耐藥菌株通過(guò)合成某種鈍化酶作用于抗菌藥物，使其失去抗菌活性；（2）抗菌藥物作用的靶位發(fā)生改變；（3）細(xì)胞壁通透性的改變和主動(dòng)外排機(jī)制；（4）抗菌藥物的使用強(qiáng)度增加與細(xì)菌耐藥也有顯著關(guān)系。由于耐藥細(xì)菌產(chǎn)生的機(jī)制復(fù)雜，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的相關(guān)研究尚未獲得明顯進(jìn)展，近年來(lái)越來(lái)越多的中國(guó)感染領(lǐng)域研究者把目光聚集到中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合治療方法上。

在臨床實(shí)踐中，由于“細(xì)菌感染性疾病”常表現(xiàn)有發(fā)熱等癥狀，中醫(yī)學(xué)多以“外感熱病”論治此類(lèi)病癥，常采用六經(jīng)辨證、衛(wèi)氣營(yíng)血辨證、三焦辨證等外感熱病辨治方法，臨床治療應(yīng)用清熱解毒的方法也十分常見(jiàn)，但臨床效果均不太理想［13］。林玉潔等［14］研究認(rèn)為，臨床上老年肺部耐藥細(xì)菌感染患者常以咳嗽、咳痰、喘息、胸悶痛、乏力、食欲不振為主要表現(xiàn)，屬中醫(yī)學(xué)“風(fēng)溫肺熱病”范疇，是由于風(fēng)熱之邪侵襲肺衛(wèi)，導(dǎo)致肺失宣降，形成“風(fēng)溫肺熱病”，其病位在肺，病性屬熱，病邪與虛體相合，痰瘀互結(jié)，進(jìn)一步導(dǎo)致肺臟功能失常，病情傳變由“衛(wèi)分”及“氣分”進(jìn)而“內(nèi)陷營(yíng)血”而成，因此治療上應(yīng)根據(jù)患者“衛(wèi)氣營(yíng)血”不同階段分別辨治，如“氣分”階段以清熱解毒藥（如用黃芩、知母、連翹等），配以宣肺化痰藥（炙麻黃、杏仁、浙貝母），“營(yíng)血分”階段配以活血化瘀藥（丹參、赤芍、川芎等）。而焦揚(yáng)等［15］研究認(rèn)為，由于耐藥細(xì)菌所致肺部感染患者的病程普遍較長(zhǎng)，容易產(chǎn)生虛、瘀兩個(gè)病理產(chǎn)物，“痰”是病理結(jié)果，也是最重要的病因，其病機(jī)最終演變?yōu)椤胺螝獠蛔恪⑻禎巅辗?、血行受阻、痰瘀互阻”。因此?duì)于老年肺部耐藥細(xì)菌感染性疾病，不能簡(jiǎn)單將其歸結(jié)為“外感熱病”的感受、“溫?zé)嵬庑啊钡姆懂牐瑧?yīng)當(dāng)同時(shí)考慮患者反復(fù)感染或者用藥治療，導(dǎo)致機(jī)體正氣損耗、正氣不足、痰濕內(nèi)生等內(nèi)在因素，終致疾病反復(fù)難愈。

臨床上，MDR感染患者多系高齡、反復(fù)長(zhǎng)期患病、體質(zhì)虛弱，尤其是長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素和糖皮質(zhì)激素的患者，藥物破壞了人體正常的菌群（尤其是腸道的微生物屏障）和免疫功能（損耗人體正氣），加之老年人常羸弱多病、免疫力本已低下，為耐藥細(xì)菌的產(chǎn)生提供了內(nèi)源性條件。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“正氣存內(nèi)，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”，中醫(yī)學(xué)雖沒(méi)有MDR的概念，但究其發(fā)病條件與中醫(yī)學(xué)“邪之所湊，其氣必虛”理論十分契合。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，外邪侵襲人體導(dǎo)致疾病發(fā)生，在整個(gè)疾病的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸過(guò)程中，機(jī)體正氣與入侵病邪相互作用，并在臨床上表現(xiàn)出虛證、實(shí)證，以及正盛邪退、邪盛正衰等不同的病機(jī)和臨床證候，而治療上則根據(jù)虛實(shí)盛衰不同采用“實(shí)者瀉之”“虛者補(bǔ)之”等不同治法，或祛邪扶正，或扶正祛邪。祛邪，即祛除邪氣，是排除或削弱病邪侵襲和損害的一種治療法則，祛邪主要適用于實(shí)證，即所謂“實(shí)則瀉之”。扶正，即扶助機(jī)體的正氣，是增強(qiáng)體質(zhì)，提高機(jī)體抗邪、抗病能力的一種治療法則，扶正主要適用于虛證，即所謂“虛則補(bǔ)之”。根據(jù)中醫(yī)學(xué)“正邪消長(zhǎng)”的理論，并據(jù)此以“扶正祛邪”方法治療肺部耐藥細(xì)菌感染患者，可從發(fā)病學(xué)的環(huán)節(jié)運(yùn)用“扶正”的方法使機(jī)體獲得抵御外邪入侵、祛邪外出的能力（即現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的免疫力），從而達(dá)到防治疾病的目的，即“扶正以祛邪”；而在疾病的發(fā)展過(guò)程中，又可通過(guò)正確辨別“正邪”的相互作用和消長(zhǎng)狀態(tài)，靈活運(yùn)用“扶正祛邪”治則及其方藥（類(lèi)似現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的免疫調(diào)理治療），使疾病朝著“正盛邪退”的方向轉(zhuǎn)歸，最終達(dá)到控制或治愈疾病的目的。臨床上，對(duì)于老年人、尤其慢性阻塞性肺疾病這類(lèi)長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作用藥治療的患者，在中醫(yī)辨證治療時(shí)更要注意“正邪消長(zhǎng)”和“虛實(shí)轉(zhuǎn)化”，辨明病變臟腑的主次，靈活應(yīng)用不同的治法方藥。

3 展望

臨床上，對(duì)于老年肺部耐藥細(xì)菌感染性疾病，不能簡(jiǎn)單將其歸結(jié)為“溫?zé)嵬庑啊钡摹巴飧袩岵　狈懂牐R床辨治時(shí)應(yīng)當(dāng)同時(shí)充分考慮其反復(fù)感染或者藥石損傷，導(dǎo)致機(jī)體正氣損耗、正氣不足、痰濕內(nèi)生等內(nèi)在因素存在。本病患者系慢性阻塞性肺疾病伴支氣管哮喘，且合并肺部感染，以咳嗽、喘息、腫滿為臨床主癥，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為其病位主要在“肺”“脾”兩臟。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肺主氣屬衛(wèi)，主氣司呼吸、主宣發(fā)肅降，肺失宣降則表現(xiàn)為咳嗽、喘息。外邪犯肺、久病不愈，久咳耗氣，肺氣不足，衛(wèi)外功能失常，不能祛邪外出，導(dǎo)致病邪留戀機(jī)體故反復(fù)感染，并且久治不愈，這正是耐藥細(xì)菌肺部感染的主要原因；而脾主運(yùn)化水濕，脾失運(yùn)化則痰濕內(nèi)生；脾屬土肺屬金，肺脾兩臟在生理上相互聯(lián)系，在病理上相互影響，在生理上“脾為肺之母，肺為脾之子”，在病理上“脾為生痰之源，肺為貯痰之器”。由于本患者反復(fù)用藥，藥石損傷脾胃，脾胃運(yùn)化失常，水濕停聚成痰，最終形成肺脾氣虛、痰濕犯肺、肺失宣降的臨床證候，正如《醫(yī)宗必讀》所云“脾土虛弱，清者難升，濁者難降，留中滯膈，凝聚為痰”。此外肺還具有通調(diào)水道、朝百脈而主治節(jié)的功能，所以肺失宣降除了有咳嗽、喘息等表現(xiàn)外，必定伴有“水飲”和“瘀血”形成。在中醫(yī)治療方面，應(yīng)當(dāng)遵循“實(shí)者瀉其子”“虛則補(bǔ)其母”的治則，在健脾益氣、補(bǔ)土生金（脾肺同治）的同時(shí)，輔以宣肺化痰、活血通絡(luò)之法，方劑學(xué)的四君子湯、參苓白術(shù)散等是臨床常用處方，在臨床治療肺部耐藥感染“虛證”“肺脾氣虛證”患者時(shí)均可參考使用。有關(guān)研究表明，參苓白術(shù)散可以提高老年患者的血清免疫球蛋白（Ig）A、IgM、CD4+和CD4+/CD8+水平，增強(qiáng)自然殺傷（NK）細(xì)胞殺傷力，從而有利于患者肺部感染的控制［16］。本例AECOPD合并耐藥細(xì)菌感染患者應(yīng)用參苓白術(shù)散加味健脾除濕、宣肺化痰，對(duì)耐藥細(xì)菌肺部感染取得了較好臨床療效，正是上述理論和相關(guān)試驗(yàn)研究的臨床驗(yàn)證，不過(guò)還需要更多、更深入的試驗(yàn)研究提供支撐。

本文無(wú)利益沖突。