兒科用中藥發(fā)育毒理學(xué)研究及評(píng)價(jià)進(jìn)展

周 莉 ，郭 雋 ，孫祖越

（1.上海市計(jì)劃生育科學(xué)研究所，中國生育調(diào)節(jié)中藥毒理檢測中心，上海 200032；2.復(fù)旦大學(xué)生殖與發(fā)育研究院，上海 200032；3.國家人口和計(jì)劃生育委員會(huì)計(jì)劃生育藥具重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200032）

兒科學(xué)是專門研究小兒時(shí)期生長發(fā)育、疾病預(yù)防、醫(yī)療和護(hù)理等方面的一門學(xué)科。在我國，從出生斷臍到14周歲末為兒科范圍［1］。我國兒科學(xué)的發(fā)展最早可以追溯到公元前12世紀(jì)，古稱“少小科”、“小方脈”、“幼科”和“啞科”等，從萌芽、形成和發(fā)展，進(jìn)入嶄新的時(shí)期，形成了一個(gè)獨(dú)立的學(xué)科，迄今已逾3000年［2］。《山海經(jīng)》中所載“巫方”是傳說中我國最早的兒科醫(yī)生，古中藥對(duì)兒科發(fā)育毒性曾有不少描述［3］。兒童與成人在解剖結(jié)構(gòu)、病理生理特點(diǎn)、生化和免疫等多個(gè)方面存在明顯的差異，從而表現(xiàn)出對(duì)藥物的吸收代謝過程、治療效果和毒理反應(yīng)的差別，故“不能簡單地把小兒看成是成人的縮影”。因此，在開展兒科用中藥安全性評(píng)價(jià)時(shí)需要結(jié)合兒童發(fā)育特性、中藥特色以及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)法規(guī)和規(guī)律，在指標(biāo)設(shè)定時(shí)需要考慮和分析得更加全面［4］。

1 古代醫(yī)家對(duì)小兒用中藥發(fā)育毒性的重視

約在公元1世紀(jì)，《神農(nóng)本草經(jīng)》收載365種藥物，并將其分為上、中、下三品。其中“無毒”中藥，可多服，不傷人；“有毒”中藥，用時(shí)“斟酌其宜”；“多毒”中藥，不可久服。明朝張介賓在《景岳全書》中提到：“小兒之病，古人謂之啞科，以其言語不能通，病情不易測?！彼€認(rèn)為小兒“陽非有余”，“陰常不足”，在治療上，用藥注重甘溫扶陽。小兒用藥特點(diǎn)有別于成人，“寧治十男子，莫治一婦人；寧治十婦人，莫治一小兒。”這一記載表述了小兒之病不易治，小兒用藥須更為謹(jǐn)慎的觀點(diǎn)。清朝吳鞠通在《溫病條辨·解兒難》中寫到：“不精于方脈婦科，透徹生化之源者，斷不能作兒科也?！笨梢?，掌握兒科用藥安全是一個(gè)歷史性的難題。古人由此初步提出了合理用藥和安全用藥的概念，對(duì)小兒用藥進(jìn)一步總結(jié)出一些要?jiǎng)t。

1.1 不藥之藥

因小兒特定的生理和病理特征，具有其本身清靈、易于康復(fù)的特點(diǎn)。張從正［5］云：“貧家無財(cái)少藥，故死少；富家有財(cái)多藥，故死多……少藥，其病自愈，不為庸醫(yī)熱藥所攻……”。即便中醫(yī)中有“藥食同源”理論，但部分藥食同源的藥物在發(fā)揮其治療的同時(shí)，亦對(duì)人體產(chǎn)生某些不良反應(yīng)，也需要謹(jǐn)慎使用。故小兒疾病，一般病情輕淺，則當(dāng)觀之，配以調(diào)護(hù)，不可隨意用藥，可自愈，故當(dāng)調(diào)護(hù)為主。

1.2 謹(jǐn)慎用藥

在多部古籍中記載了小兒謹(jǐn)慎用藥的原則?！队子准伞分刑岢?，小兒臟腑腸胃尚未發(fā)育健全，難以承受藥物的性味刺激，故不可輕易用藥，即“初誕之兒，未可輕藥。蓋無情草木，氣味不純，原非嬌嫩者所宜。……藥性不同，見識(shí)各異。嬌嫩腸胃，豈堪此無情惡味擾攘于中。不必病能傷人，而藥即可以死之矣?！痹凇毒霸廊珪分幸灿行簳r(shí)期應(yīng)注重飲食調(diào)理且謹(jǐn)慎用藥的相關(guān)記載，如“小兒氣血未充，一生盛衰之基，全在幼時(shí)。此飲食之宜調(diào)，而藥餌尤當(dāng)慎也?！?/p>

1.3 藥物選擇

在藥物選擇方面，《幼科發(fā)揮》云：“小兒用藥，貴用和平，偏熱、偏寒之劑，不可多服?！痹撚涊d闡述了同類藥物中，如何選擇適宜小兒體質(zhì)的藥物，特別要慎重選峻烈有毒之品，以防傷及小兒正氣。治療中首先要注意藥物的選擇，“寒、熱、溫、涼”四性，用之不慎可能造成小兒陰陽失調(diào)?！队卓瓢l(fā)揮》中也記載了小兒用藥選擇禁忌，如“下痰之藥，慎勿用輕粉、巴豆之類，恐傷元?dú)?，損脾胃，誤殺小兒?！?/p>

1.4 用藥劑量

關(guān)于用藥劑量也可以在相關(guān)古籍中找到出處。《千金要方》記載了紫雙丸治療小兒癖結(jié)脹滿服用劑量的描述：“半歲兒服如荏子一雙，一歲、二歲兒服如半麻子一雙，三四歲者服如麻子二丸，五六歲者服如大麻子二丸，七歲、八歲服如小豆二丸，九歲、十歲微大于小豆二丸?！薄妒?jì)總錄》描述了治療冷熱疳瀉的如圣丸的用量：“二三歲者，五、七丸；以上者，十丸至十五丸，不拘時(shí)候?！卑ā傲績捍笮〖訙p”等類似的描述。

1.5 用藥方法

古人對(duì)小兒治療的用藥在煎服方法上有許多特別的處理，也有基于小兒本身體質(zhì)特性的獨(dú)特的服用方法。根據(jù)病情的不同，藥物的服用方法也有所不同［3］。古方中初生兒及嬰幼兒服藥多用母乳下，如《千金要方》所述的“黑散”即“一月兒服小豆大一枚，以乳汁和服”；《幼科發(fā)揮》中記載育嬰延齡解毒丸“每服一豆許，納兒口中，以乳送下?！薄队子准伞分械闹父唷俺疵诇薄?/p>

2 現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)對(duì)兒科用中藥發(fā)育毒性的發(fā)現(xiàn)

明末清初，西醫(yī)西藥伴隨來華的基督教傳入我國。到了19世紀(jì)初，牛痘接種、西醫(yī)外科和眼科技術(shù)奠定了西醫(yī)西藥在中國的發(fā)展基礎(chǔ)。20世紀(jì)后葉，符合“社會(huì)-心理-生物”綜合醫(yī)學(xué)模式的現(xiàn)代西方醫(yī)學(xué)興起，合并21世紀(jì)的生物科技發(fā)展，推動(dòng)了我國兒科用中藥學(xué)的發(fā)展，其發(fā)育毒性的研究及評(píng)價(jià)也進(jìn)入了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的模式。近年來，隨著兒童用藥臨床需求的增加，幼齡動(dòng)物用于非臨床安全性研究日趨頻繁，該研究被冠名為“幼齡動(dòng)物毒理學(xué)試驗(yàn)”，簡稱幼齡動(dòng)物試驗(yàn)（Juvenile animal study，JAS）［6］。近年來，我國業(yè)內(nèi)利用現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)技術(shù)，對(duì)一些中藥開展了深入研究。

紫草（Lithospermum erythror rhizonSieb.et Zucc.），多年生藥用草本植物。在20世紀(jì)末和21世紀(jì)初，由于計(jì)劃生育藥物的開發(fā)，發(fā)現(xiàn)紫草有抗垂體促性腺激素樣活性，對(duì)卵泡刺激素和促黃體生成素有較明顯的抑制作用［6］，其水溶提取物能終止小鼠和家兔的早期妊娠，表現(xiàn)出嚴(yán)重的胚胎發(fā)育毒性［7］。

可卡因（cocaine）可以通過胎盤屏障轉(zhuǎn)運(yùn)到胎兒的血循環(huán)中，會(huì)使胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，出生體質(zhì)量下降，身長及頭圍顯著下降。還有胎兒出生后出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，不同程度的認(rèn)知、判斷、思維、語言和運(yùn)動(dòng)障礙［8-10］。

苦楝皮（Melia azedarachLinn），楝科植物中的著名品種，又稱苦苓、金鈴子、栴檀、森樹等，為楝科落葉喬木植物。以昆明小鼠為動(dòng)物模型，對(duì)川楝素及以川楝素為主要成分的苦楝皮進(jìn)行胚胎毒性研究。結(jié)果表明，給藥后妊娠動(dòng)物體內(nèi)著床期胚胎全部溶解，提示川楝素對(duì)發(fā)育中的桑椹胚、囊胚時(shí)期胚胎發(fā)育具有一定的抑制作用［11］。

阿魏（Resina Ferulae）是產(chǎn)地為新疆的一種獨(dú)特藥材，屬傘形科多年生草本植物。20世紀(jì)末研究發(fā)現(xiàn)，阿魏的2種脂溶性提取物，ig給予妊娠第7天小鼠80 mg·kg-1，每天2次，連續(xù)3 d，其妊娠終止率均為100%；ig給予妊娠第11天小鼠，妊娠終止率分別為92%和93%［12］。

誠然，也有不少中藥包括各民族藥是相對(duì)安全的，只有在超過臨床使用劑量的幾十倍甚至百倍以上時(shí)，才會(huì)導(dǎo)致子代動(dòng)物的子宮內(nèi)外的發(fā)育毒性，如中藥滋腎育胎丸［13-14］、百蕊草浸膏［15］、維藥復(fù)方一枝蒿顆粒［16］和藏藥紅花如意丸［17］等。

3 世界衛(wèi)生組織對(duì)兒科用藥監(jiān)管和倫理的重視

缺少兒童適用的藥品劑型規(guī)格和缺乏兒童藥物的安全性數(shù)據(jù)是2個(gè)最重要的問題?，F(xiàn)代社會(huì)的監(jiān)管法規(guī)，一般多是為了防止災(zāi)難發(fā)生或規(guī)范市場行為而制定，而且多半是由于發(fā)生了災(zāi)難或者法規(guī)已經(jīng)限制了市場發(fā)展，才制定新的法規(guī)。為了加強(qiáng)監(jiān)管，關(guān)注倫理，激勵(lì)藥企生產(chǎn)適宜兒童使用藥品的品種、規(guī)格和劑型，引導(dǎo)藥品研發(fā)者獲得兒童用藥的數(shù)據(jù)，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）自1977年即極其重視兒童用藥監(jiān)管政策的制訂工作［18］。

1977年，WHO首次正式提出了基本藥物是能夠滿足大部分人口的衛(wèi)生保健需求的藥物。2007年，WHO估計(jì)每年大約有1060萬5歲以下兒童死亡［19］，安全有效可負(fù)擔(dān)的藥物是挽救他們生命的關(guān)鍵措施［20］。2007年3月，WHO專家委員會(huì)建議對(duì)兒童藥物研發(fā)和生產(chǎn)進(jìn)行不斷創(chuàng)新和研究，并以迅速有效的方式傳遞最新兒童藥物信息，并提議對(duì)WHO基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單做出重要更新內(nèi)容?！妒澜缧l(wèi)生組織基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單（第15版》［21］中，分別列入了用于治療癲癇病、早產(chǎn)兒童、兒童腹瀉及艾滋病共6種口服液體制劑。WHO于2007年12月發(fā)布了首版《世界衛(wèi)生組織兒童基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單》，清單中藥物主要針對(duì)兒童中死亡率和發(fā)病率高的疾病，既能治療重點(diǎn)疾病，還可保障兒童用藥安全［22］。2009年3月，WHO對(duì)部分內(nèi)容修訂后公布了第二版《世界衛(wèi)生組織兒童基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單》［23］。2010年10月，WHO發(fā)布第二版《世界衛(wèi)生組織兒童基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單》更新內(nèi)容［24］。2011年3月，更新為第三版《世界衛(wèi)生組織兒童基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單》［25］并公布了《母親和兒童優(yōu)先藥物清單》［26］，以幫助各國家選擇和供應(yīng)的最重要的藥物。隨著藥物研發(fā)的不斷發(fā)展，WHO分別在2013，2015和2017年公布了《世界衛(wèi)生組織兒童基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單》的第4，5和6版。

截至2019年7月，WHO新版《基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單》和《基本（體外）診斷方法清單》中新增藥物含28種成人用藥和23種兒童藥物，擴(kuò)展了26種在列產(chǎn)品適用范圍，藥物總數(shù)達(dá)到460種。1977年以來，WHO逐步建立起了完善的基本藥物制度體系。截至2017年，成人版基本藥物清單更新至第20版，兒童版更新至第6版。

2020年3月31日，國際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)委員會(huì)（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）頒布《ICH關(guān)于支持兒科藥物開發(fā)的非臨床安全性試驗(yàn)的指南S11》（ICH Guideline S11 on Nonclinical Safety Testing in Support of Development of Pediatric Pharmaceuticals），這無疑是對(duì)兒科用中藥發(fā)育毒理學(xué)研究工作起到一定的推動(dòng)作用，當(dāng)然也會(huì)帶來不少挑戰(zhàn)。

4 兒科用藥安全性評(píng)價(jià)的特別關(guān)注點(diǎn)

鑒于兒科用藥的特殊性，研究人員在觀察指標(biāo)的選擇上，需有特別的關(guān)注點(diǎn)。

4.1 引起兒科用藥不良反應(yīng)的易感因素

兒童特別是嬰幼兒、新生兒和早產(chǎn)兒屬于臨床中特殊的群體，在解剖結(jié)構(gòu)、生理生化特點(diǎn)、病理和免疫等方面均與成年人存在較大差異，該人群對(duì)藥物的吸收、分布、代謝、排泄、療效和毒性反應(yīng)也呈現(xiàn)其特有特征。

4.1.1 影響藥物毒性的幼兒生理基礎(chǔ)

幼兒階段，身體各屏障系統(tǒng)發(fā)育尚不健全。部分藥物易透過發(fā)育尚不成熟的血腦屏障，在腦組織中沉積，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。幼兒的皮膚對(duì)藥物的通透性高于成人，尤其處于創(chuàng)傷、燒傷時(shí)吸收量更明顯增高。新生兒及嬰幼兒液體占體質(zhì)量比例大，水和電解質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)功能差，對(duì)影響水鹽代謝、酸堿平衡的藥物更為敏感，易致脫水和電解質(zhì)紊亂。諸如此類幼兒生理基礎(chǔ)將會(huì)增加藥物的毒副效應(yīng)，因此嬰幼兒給藥劑量一般應(yīng)參照年長兒童或成人做相應(yīng)調(diào)整［27］。

4.1.2 影響藥物代謝的幼兒生理特點(diǎn)

新生兒皮膚角化層結(jié)構(gòu)尚未發(fā)育完全，體表面積相對(duì)較大，增加了藥物經(jīng)皮吸收性。幼兒胃酸過少，會(huì)降低酸性藥的生物利用度，亦會(huì)提高堿性藥物或酸不穩(wěn)定的藥物生物利用度。新生兒細(xì)胞外/內(nèi)液量比值較高，增加了某些水溶性藥物的分布容積。肝約占成人全身質(zhì)量2%，是藥物代謝的主要器官，然而小兒肝腎發(fā)育尚不健全，肝中所含細(xì)胞色素P450和結(jié)合酶缺乏且活力低，削弱了其對(duì)藥物的代謝和排泄能力，導(dǎo)致藥物代謝緩慢，清除半衰期延長，藥物不良反應(yīng)增加。雖在新生兒占全身質(zhì)量40%，但其中肝藥酶的數(shù)量與活性不足，導(dǎo)致新生兒對(duì)于藥物的解毒能力明顯低于成人。

4.1.3 不同發(fā)育階段影響藥動(dòng)學(xué)

藥物在不同年齡段兒童的體內(nèi)過程存在較大差異，其身體結(jié)構(gòu)、器官結(jié)構(gòu)與代謝能力隨年齡發(fā)生一系列非線性動(dòng)態(tài)變化。新生兒胃黏膜發(fā)育尚不健全，胃酸分泌量不足，常導(dǎo)致藥物胃內(nèi)吸收不全，或干擾不耐酸性藥物常規(guī)吸收模式。新生兒周圍血循環(huán)不足，改變了常規(guī)肌內(nèi)注射或皮下給藥藥物的吸收和分布方式［28］。兒童至少年時(shí)期機(jī)體新陳代謝旺盛，對(duì)水電解質(zhì)調(diào)節(jié)能力差，藥物作用下可能會(huì)引起機(jī)體電解質(zhì)紊亂。需關(guān)注藥物對(duì)尚處于生長發(fā)育時(shí)期的人群的不良反應(yīng)，如喹諾酮類藥物抑制兒童骨骼發(fā)育，從而損傷兒童負(fù)重骨關(guān)節(jié)組織。藥物更易通過兒童血腦屏障從而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)［5］。機(jī)體內(nèi)分泌系統(tǒng)的發(fā)育和動(dòng)態(tài)變化，也可能影響某些藥物的使用。

4.2 兒科用中藥研發(fā)和臨床使用的特殊性

①中藥成分復(fù)雜，多為復(fù)方用藥，有效成分或毒性成分不清，物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制不甚明確，是一種區(qū)別于西醫(yī)西藥的獨(dú)特理論體系。在使用中有一定的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，提取加工工藝不同于傳統(tǒng)用藥方式。②源于中藥復(fù)方制劑的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)及安全性、有效性數(shù)據(jù)，對(duì)中藥新藥臨床研究具有一定的參考價(jià)值，但卻導(dǎo)致部分研發(fā)者輕視了中藥毒理學(xué)研究，產(chǎn)生了中藥低毒甚至無毒的概念，從而忽視了兒童用中藥安全性評(píng)價(jià)。③中藥復(fù)方制劑成分多樣復(fù)雜，在動(dòng)物模型開展藥動(dòng)學(xué)和毒動(dòng)學(xué)研究方法學(xué)建立以及數(shù)據(jù)分析階段，存在諸多困難。復(fù)方中藥新藥申報(bào)中尚未強(qiáng)制性要求進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)和毒動(dòng)學(xué)研究，故缺少相應(yīng)的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)的有力支持。④兒科用中藥的發(fā)育毒性研究基礎(chǔ)薄弱，缺乏實(shí)際操作經(jīng)驗(yàn)，存在技術(shù)上的難點(diǎn)或瓶頸，最終導(dǎo)致實(shí)際操作失敗。如在安全評(píng)價(jià)研究中，部分中藥受試物性狀的特殊性導(dǎo)致給藥操作難度增加，不滿足充分暴露劑量。⑤中藥受試物的特殊氣味可引起哺乳期母鼠對(duì)幼鼠的排斥等問題。

4.3 兒科用中成藥說明書信息嚴(yán)重缺乏

大多數(shù)市售中藥說明書上未注明兒童使用的劑量和方法，或者未能提供兒童使用的具體科學(xué)數(shù)據(jù)，導(dǎo)致臨床上兒科用藥亂象叢生，大體歸納起來有如下幾個(gè)方面有待加強(qiáng)規(guī)范［29］。

4.3.1 缺乏兒童適宜的品種、劑型及規(guī)格

2010年版《國家基本藥物目錄》發(fā)布了207種兒童可用藥物，其中僅有19種新生兒用藥說明書，僅包含劑型以顆粒劑為主的9種中成藥。

大顆粒的膠囊劑、丸劑或片劑用于非適齡人群可造成吞咽困難及損傷，嚴(yán)重的情況下甚至有致命風(fēng)險(xiǎn)。兒科最常用給藥途徑是口服和注射，目前我國已上市兒童中成藥以口服液、顆粒和糖漿劑為主，但兒童中成藥劑型仍存在較多問題。例如，2歲以內(nèi)的嬰幼兒可選用滴劑，3歲以下幼兒不適宜選擇片劑和膠囊，學(xué)齡兒童適用溶液劑、咀嚼片或口崩片等。在缺少兒科用藥適宜規(guī)格的情況下，臨床應(yīng)用中多將藥品拆分使用，兒科用藥拆分率約為54%，其中兒童專用中成藥的拆分率約為66%。成人藥掰取“半片”的兒科用藥方式依從性差，用藥劑量不精準(zhǔn)，影響了藥物劑型結(jié)構(gòu)、藥物的生物利用度和藥物效應(yīng)，造成藥物資源的浪費(fèi)。

4.3.2 中藥說明書上缺乏兒童用法和用量

目前兒童臨床用藥存在選藥不規(guī)范、超出說明書范圍用藥、用藥劑量不準(zhǔn)確、用藥途徑錯(cuò)誤和不合理聯(lián)合用藥等諸多問題。根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》，藥品說明書必須注明藥品的適應(yīng)證或者功能主治、用法、用量禁忌、不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)等。然而，目前大部分兒童藥物說明書中并未明確標(biāo)明兒童服用，說明書中禁忌、不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)等重要內(nèi)容缺乏臨床數(shù)據(jù)支持，在服用量一項(xiàng)內(nèi)容中，僅標(biāo)注“謹(jǐn)遵醫(yī)囑”和“兒童酌減”等文字。

4.3.3 非臨床幼齡動(dòng)物研究數(shù)據(jù)信息不足

部分藥品說明書中僅標(biāo)識(shí)“12歲以下兒童沒有相關(guān)資料”，未注明成分中有毒性藥材的品種兒童安全用藥相關(guān)信息，缺乏兒童用藥安全性、有效性科學(xué)數(shù)據(jù)支持［6-7］。未對(duì)已上市兒童中成藥藥品的安全性進(jìn)行再評(píng)價(jià)，兒科用藥的科學(xué)信息的不完整，無法保障兒科用藥的安全性，導(dǎo)致兒童不良反應(yīng)發(fā)生率的增加，無法支持部分有價(jià)值兒童用藥的應(yīng)用。

4.3.4 中成藥包裝不按規(guī)定、不達(dá)標(biāo)、不規(guī)范

由于兒童心理特殊特點(diǎn)，藥品包裝不規(guī)范、不達(dá)標(biāo)可引發(fā)兒童誤用藥物，造成無法挽回的嚴(yán)重后果。除家長應(yīng)密切關(guān)注藥物的存儲(chǔ)方式外，需要企業(yè)重視藥品包裝設(shè)計(jì)的安全性。在法規(guī)層面應(yīng)加強(qiáng)對(duì)此有更多支持依據(jù)，可參考國外經(jīng)驗(yàn)，如美國早在1970年即立法強(qiáng)制執(zhí)行藥品兒童安全包裝頒布的毒物預(yù)防包裝法（Poison Prevention Packaging Act）。

4.3.5 說明書上對(duì)適應(yīng)證的描述不夠規(guī)范

兒童中成藥病名不規(guī)范，對(duì)功能主治表述不恰當(dāng)。部分藥品說明書中缺少疾病名稱以及無規(guī)范的功能主治描述，同時(shí)還夾雜中醫(yī)的證候描述，缺乏規(guī)范性。規(guī)范的功能用中醫(yī)術(shù)語應(yīng)以中醫(yī)術(shù)語表述主治，分號(hào)后列出病名及其中醫(yī)證候?qū)傩蕴攸c(diǎn)。

4.4 兒科用中藥安全性評(píng)價(jià)重要關(guān)注點(diǎn)

4.4.1 設(shè)定完整的發(fā)育毒理學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)

在開展幼齡動(dòng)物中藥安全性評(píng)價(jià)時(shí)，對(duì)于缺少成年動(dòng)物毒性數(shù)據(jù)以及臨床人群毒性研究的規(guī)范資料支持的受試物，需要有針對(duì)性地設(shè)立科學(xué)完整的幼齡動(dòng)物發(fā)育毒性評(píng)價(jià)指標(biāo)，以獲得全面的毒性研究數(shù)據(jù)。

4.4.2 重視檢測常見激素水平

對(duì)于某些具有激素樣活性成分的兒科用中藥研究，常導(dǎo)致兒童生殖與發(fā)育異常，應(yīng)關(guān)注幼齡動(dòng)物體內(nèi)的激素水平。

4.4.3 關(guān)注臨床提示的相關(guān)指標(biāo)

在開展幼齡動(dòng)物發(fā)育毒性研究時(shí)，應(yīng)積極參考基于有多年臨床使用積累的有效數(shù)據(jù)，重點(diǎn)采用已知的臨床指標(biāo)，以檢測毒性的放大效應(yīng)。

4.4.4 鼓勵(lì)開展兒科用中藥毒動(dòng)學(xué)研究

在開展兒科用中藥復(fù)方用藥伴隨毒動(dòng)學(xué)研究時(shí)，受試物存在物質(zhì)基礎(chǔ)不明確、成分復(fù)雜、作用機(jī)制、有效成分或毒性成分不明等干擾因素，增加了試驗(yàn)的不確定性和檢測難度。開展伴隨毒動(dòng)學(xué)研究雖然困難重重，但也要鼓勵(lì)對(duì)已知的毒性成分或主要指示成分進(jìn)行檢測，研究結(jié)果可更好地解釋安全性評(píng)價(jià)中出現(xiàn)的毒性反應(yīng)［30］。

4.5 非臨床安全性評(píng)價(jià)設(shè)計(jì)方案的特點(diǎn)

幼齡動(dòng)物給藥應(yīng)與兒童年齡的劃分相對(duì)應(yīng)，可能會(huì)在離乳前開始以窩為單位的初次給藥。窩效應(yīng)是影響嚙齒類動(dòng)物生理和行為的變化的關(guān)鍵因素，隨著動(dòng)物年齡的增長更為明顯。幼齡動(dòng)物研究設(shè)計(jì)中也必須考慮到窩的影響。幼齡動(dòng)物研究中窩的構(gòu)成主要有：①窩內(nèi)設(shè)計(jì)；②窩間設(shè)計(jì)；③單只幼仔/性別/窩；④ 交叉撫育設(shè)計(jì)［31］。

通常采用以下3種設(shè)計(jì)方案之一：①自2006年以來，美國食品及藥物管理局、歐洲藥品管理局和ICH陸續(xù)頒布了針對(duì)幼齡動(dòng)物研究的一些指導(dǎo)原則；②圍生期發(fā)育毒性結(jié)合幼齡毒性研究設(shè)計(jì)；③靶器官發(fā)育毒性研究設(shè)計(jì)［32］。

5 結(jié)語與展望

綜上所述，盡管我國古中醫(yī)描述兒科用中藥發(fā)育毒性由來已久，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)也不斷擴(kuò)展對(duì)其深入研究，國際規(guī)范和監(jiān)管法規(guī)也不斷引入，但是時(shí)下的兒科用藥不良反應(yīng)屢屢可見?！胺阑加谖慈弧?，加強(qiáng)兒科用中藥安全性評(píng)價(jià)和監(jiān)管，是杜絕兒童用藥不良反應(yīng)和“藥害”事件的要?jiǎng)t。完善兒童藥品合理使用，解決兒科用藥品種緊缺，確保兒科用藥安全，是兒科用藥3個(gè)重要的核心內(nèi)容。還有更加具體的工作要做：①推進(jìn)兒科用藥法規(guī)政策、指南的制訂、執(zhí)行和落實(shí)；②完善藥品說明書，強(qiáng)化職業(yè)教育和培訓(xùn)，提高臨床使用的規(guī)范性；③加強(qiáng)兒科用藥安全性監(jiān)測和評(píng)價(jià)工作；④加強(qiáng)兒科用藥安全宣傳教育，關(guān)注兒科用藥安全；⑤開展中西醫(yī)結(jié)合，推動(dòng)兒科用中藥發(fā)育毒理學(xué)研究。通過國家的立法和監(jiān)管，加大藥物開發(fā)資源投入，以及藥物研發(fā)人員與安評(píng)人士的付出和努力，可共同助力兒科用中藥的非臨床安評(píng)工作步入正軌［33］。