中醫(yī)藥治療原發(fā)免疫性血小板減少癥研究進(jìn)展?

徐 皓 鮑計(jì)章 朱文偉 周永明

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437）

原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）既往被稱為特發(fā)性血小板減少性紫癜，是一種由體液免疫和細(xì)胞免疫介導(dǎo)的血小板破壞過多和生成減少的獲得性出血性疾病，臨床主要表現(xiàn)為皮膚黏膜出血，嚴(yán)重者可因顱內(nèi)出血或內(nèi)臟出血而危及生命?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療ITP的主要方法包括糖皮質(zhì)激素、靜脈輸注人免疫球蛋白、利妥昔單抗、免疫抑制劑以及脾切除等［1］，雖然在臨床上取得了一定的療效，部分患者病情得到緩解，但仍然存在患者病情反復(fù)遷延、副作用大、價(jià)格昂貴等問題。中醫(yī)注重整體觀念，辨證論治，發(fā)揮了其方證結(jié)合等獨(dú)特優(yōu)勢，近年來，有關(guān)中醫(yī)藥治療ITP的文獻(xiàn)報(bào)道較多且效果顯著，筆者就近年中醫(yī)藥治療ITP的研究進(jìn)展綜述如下。

1 中醫(yī)病名

中醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中無免疫性血小板減少癥之病名，根據(jù)其臨床主要表現(xiàn)為皮膚黏膜出血，或內(nèi)臟出血，可將其歸為“血證”“紫癜”“發(fā)斑”“衄血”葡萄疫”等范疇，臨床常伴有頭暈、疲乏、腰膝酸軟等癥狀，故有“虛勞”之稱，國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)血液病重點(diǎn)?？茀f(xié)作組將此病統(tǒng)一命名為“紫癜病”，以區(qū)別于過敏性紫癜的病名“紫癜風(fēng)”。

2 病因病機(jī)

多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為ITP病因病機(jī)的主要特點(diǎn)是本虛標(biāo)實(shí)。本虛責(zé)之為氣虛、陰虛，病位在肝、脾、腎；標(biāo)實(shí)主要是熱毒、瘀血，部分醫(yī)家認(rèn)為濕熱也是其中一個(gè)重要的致病因素。正氣虧虛導(dǎo)致病理產(chǎn)物的堆積，而病理產(chǎn)物又可作為致病因素使患者正氣更加虧虛，因此，本虛與標(biāo)實(shí)互相影響，相互促進(jìn)，如氣虛無力推動血行，陰虛火旺灼傷血絡(luò)，血溢脈外，導(dǎo)致瘀血的產(chǎn)生，瘀血既是病理產(chǎn)物，又是ITP的致病因素。章亞成［2］認(rèn)為慢性ITP的病機(jī)主要是氣陰兩虛、血絡(luò)失和，患者多病久失治，致病情遷延不愈，五臟受損，氣陰不足，血絡(luò)不和，虛實(shí)夾雜。麻柔［3］將ITP的病因分為外感與內(nèi)傷，認(rèn)為急性發(fā)作者多以“火盛”為特點(diǎn)，因外感熱毒、熱伏營血導(dǎo)致火盛動血，灼傷脈絡(luò)，迫血妄行，而慢性ITP病機(jī)多為虛、瘀、熱3種，由于病程較長，久病必虛，故以虛證、“氣傷”為特點(diǎn)，具體病機(jī)為肺脾氣虛、脾腎陽虛。江勁波［4］認(rèn)為ITP的病因病機(jī)為外邪入里，臟腑功能失調(diào)、七情內(nèi)傷等致火熱內(nèi)盛，迫血妄行而發(fā)?。换驓庋澨?，陰陽虧損而發(fā)病。姚乃中［5］認(rèn)為ITP以腎精虧虛、腎陽不足為本，瘀血停滯為標(biāo)，腎陽不足、固攝無權(quán)致血溢脈外，本病病程遷延反復(fù)難愈，日久瘀血阻滯。李鐵［6］認(rèn)為ITP的病理因素以熱毒和濕熱為主，熱毒瘀阻于腎，氣化不利，水濕內(nèi)蘊(yùn)，濕熱蘊(yùn)結(jié)而阻遏氣機(jī)，致血行不暢，形成瘀血，經(jīng)脈瘀阻；或熱毒入血，迫血妄行。

3 治則治法

基于ITP本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)特點(diǎn)，現(xiàn)代醫(yī)家治療ITP的治則不外乎治本與治標(biāo)兩種方法：治本當(dāng)調(diào)補(bǔ)肝脾腎，包括調(diào)肝補(bǔ)脾法、健脾溫腎法和滋補(bǔ)肝腎法；治標(biāo)當(dāng)清熱涼血、祛濕解毒和活血化瘀。王祥麒［7］認(rèn)為ITP病位雖然在“血分”，但究其根本是由于脾、腎、肝等臟腑功能失調(diào)，因此臨證以調(diào)脾、肝、腎為先，尤以調(diào)脾為主，另外調(diào)血貫徹治病始終，調(diào)血包括止血、活血以及養(yǎng)血。黃世林［8］認(rèn)為脾虛是ITP發(fā)生發(fā)展的重要因素，而濕邪為患是疾病發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)，因此在治療上強(qiáng)調(diào)辨證、辨病、分期論治相結(jié)合。急性期多為濕熱蘊(yùn)結(jié)型，治以清熱利濕，健脾化濁，涼血止血；慢性期多為脾虛濕阻型，治以健脾祛濕，收澀止血。可以看出無論是急性期還是慢性期，黃老都注重健脾化濕。李達(dá)［9］以調(diào)肝扶脾法為基本治則治療ITP，對于切脾后難治性患者，以健脾益氣為主；對于抗核抗體陽性患者，處方內(nèi)加味藤類中藥；對于肝炎病毒相關(guān)型ITP患者，則輔以清肝解毒；對于激素依賴型患者，側(cè)重于調(diào)肝并加味甘草；抗磷脂抗體陽性型患者加味活血化瘀藥物，細(xì)化實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，并與中醫(yī)治法方藥結(jié)合起來，病癥結(jié)合，療效確切。姚乃中［5］認(rèn)為本病病位在腎，治療當(dāng)從腎著手，重視溫補(bǔ)腎陽、益精填髓，輔以活血消瘀止血。周永明［10］認(rèn)為治療ITP應(yīng)緊扣本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜的病機(jī)特點(diǎn)，治宜健脾補(bǔ)腎、益氣攝血以固本，瀉火寧絡(luò)、涼血止血以治標(biāo)，兼顧活血化瘀，同時(shí)注重顧護(hù)胃氣。王立忠［11］認(rèn)為血瘀是ITP的關(guān)鍵致病因素，主張從“瘀”論治，宜益氣養(yǎng)血、涼血止血、清熱解毒，并在此基礎(chǔ)上重視活血化瘀藥物的應(yīng)用，氣血陰陽同調(diào)，標(biāo)本兼顧。孫軼秋［12］認(rèn)為小兒ITP的主要病機(jī)是陰虛火旺、氣不攝血和血熱妄行，因此在治療時(shí)補(bǔ)脾氣、滋腎陰以治本，清熱涼血以治標(biāo)，他還認(rèn)為本病無論急性慢性，還是虛證實(shí)證，出血是隱藏于病程始終的危險(xiǎn)因素，故治療本病時(shí)養(yǎng)血止血需貫穿始終，生血有源，出血得止，病情自然痊愈。王愛迪等［13］認(rèn)為ITP的臨床表現(xiàn)與伏邪的發(fā)病特點(diǎn)十分相似，認(rèn)為伏邪是其病機(jī)和證候的重要因素，以益氣養(yǎng)陰、清熱化瘀的治療原則治療，并針對熱、虛、瘀設(shè)立對應(yīng)方劑，犀角地黃湯清熱化瘀、當(dāng)歸補(bǔ)血湯益氣補(bǔ)血、二至丸補(bǔ)腎健脾，在臨床酌情調(diào)整側(cè)重方向進(jìn)行治療。

4 臨床治療

4.1 中西醫(yī)結(jié)合治療 大量研究發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合治療ITP效果明顯優(yōu)于單獨(dú)西藥治療組，不論是實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)還是患者中醫(yī)證候積分都得到較大的改善，且目前聯(lián)合治療大多是與糖皮質(zhì)激素類藥物聯(lián)用，中藥可明顯緩解激素不良反應(yīng)，減少激素用量，增效減毒。鮑計(jì)章等［14］觀察生血靈系列方聯(lián)合小劑量激素辨證治療激素抵抗型ITP，發(fā)現(xiàn)總有效率高于環(huán)孢素聯(lián)合小劑量激素治療組，且中藥治療組生理、心理、社會、環(huán)境等維度評分高于對照組，提示生血靈系列方聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素辨證治療激素抵抗型ITP療效顯著，且有助于改善患者生存質(zhì)量。徐曉度等［15］發(fā)現(xiàn)益氣養(yǎng)陰止血方（黨參、黃芪、白術(shù)、墨旱蓮、女貞子、當(dāng)歸、牡丹皮、生地黃、仙鶴草、雞血藤、羊蹄根、僵蠶、丹參）聯(lián)合醋酸潑尼松治療ITP患者有效率顯著高于單用潑尼松組，出血癥狀、血小板計(jì)數(shù)均顯著高于治療前，并能有效減少不良反應(yīng)發(fā)生率。吳慶等［16］在一項(xiàng)黑歸脾湯聯(lián)合醋酸潑尼松片治療ITP的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥組血小板計(jì)數(shù)明顯升高，治療總有效率高于單純西藥治療組，提示黑歸脾湯聯(lián)合醋酸潑尼松片治療ITP效果優(yōu)于單獨(dú)醋酸潑尼松片治療，能顯著提高外周血小板計(jì)數(shù)，改善患者臨床癥狀。韓鵬等［17］通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，涼血解毒方（炙黃芪、生地黃、仙鶴草、桂枝、牡丹皮、當(dāng)歸、梔子、墨旱蓮、茯苓、白芍、甘草）聯(lián)合醋酸潑尼松片治療ITP總有效率高于單純西藥治療組，明顯升高血小板計(jì)數(shù)，改善患者臨床癥狀，療效確切。對于難治性ITP，萬芳等［18］應(yīng)用補(bǔ)脾養(yǎng)肝消癜湯聯(lián)合小劑量潑尼松治療，與單純潑尼松對照組相比，聯(lián)合治療組提升血小板效果更加明顯，在骨髓產(chǎn)板巨核細(xì)胞變化和治療有效率方面，均優(yōu)于對照組。此外，一項(xiàng)回顧性研究顯示［19］，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合中藥治療兒童慢性ITP也可獲得較高的整體治療有效率，降低停藥后復(fù)發(fā)率以及不良反應(yīng)發(fā)生率。楊曉茜等［20］將62例ITP患兒隨機(jī)分為治療組和對照組各31例，對照組予以扶正解毒方（炙黃芪、生地黃、當(dāng)歸、菟絲子、仙鶴草、白花蛇舌草、牡丹皮、川芎、煅龍骨、炙甘草）治療，治療組加用復(fù)可托（脾氨肽口服凍干粉）治療6個(gè)療程后，治療組總有效率為70.97%，高于對照組的38.71%，治療組中醫(yī)證候積分低于對照組，出血分級情況總改善率高于對照組。

4.2 中醫(yī)藥治療 寧彩紅等［21］經(jīng)臨床觀察發(fā)現(xiàn)二至升板湯（旱蓮草、女貞子、生地黃、熟地黃、桑葚、黃精、紫河車、茜草、仙鶴草、紫草、羊蹄跟、雞血藤、卷柏、白薇、牡丹皮、赤芍）治療陰虛火旺型血小板有效率達(dá)74.29%，優(yōu)于環(huán)孢素對照組的51.43%，且在PLT的數(shù)量上改善更加明顯，對患者血小板數(shù)量提升起效更快，復(fù)發(fā)率顯著低于環(huán)孢素對照組。楊冉等［22］研究發(fā)現(xiàn)慢性ITP患者使用益氣養(yǎng)陰和血方（炙黃芪、熟地黃、羊蹄跟、腫節(jié)風(fēng)、仙鶴草、三七粉、鹿角片、水牛角）治療，治療后血小板計(jì)數(shù)明顯升高，出血評分及激素用量情況改善，治療后慢性ITP患者健康調(diào)查量表中總體健康、活力情感職能和精神健康分值提高，生理職能分值降低，慢性病治療功能評估疲勞量表評分升高，且單用中藥組總體有效率（62.5%）高于聯(lián)用激素組（61.4%），益氣養(yǎng)陰和血方治療慢性ITP有助于激素撤減，改善健康相關(guān)生活質(zhì)量及減輕疲勞。黃志惠等［23］使用涼血逐瘀湯（桃仁、當(dāng)歸、川芎、生地榆、側(cè)柏葉、甘草、芍藥、梔子、山茱萸、黃芪、仙鶴草、牡丹皮、生地黃、水牛角）治療40例ITP患者，與使用醋酸潑尼松治療的對照組40例ITP患者相比，涼血逐瘀湯治療組臨床療效顯著優(yōu)于對照組，出血程度改善效果顯著優(yōu)于對照組，在治療1個(gè)月后，治療組血小板計(jì)數(shù)低于對照組，但在治療3個(gè)月后，治療組血小板計(jì)數(shù)高于對照組，且不良反應(yīng)率顯著降低，提示涼血逐瘀湯治療ITP的長期療效較好，可顯著提高患者血小板計(jì)數(shù)，降低出血程度，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。對于激素?zé)o效型ITP患者，季菲等［24］采用滋陰和陽法（墨旱蓮、卷柏、仙鶴草、萆薢、穿山龍、鎖陽、生黃芪、女貞子、土大黃、淫羊藿、白芍、巴戟天、桂枝、當(dāng)歸）進(jìn)行治療，觀察了32例患者治療后紫癜出血情況、血小板計(jì)數(shù)和證候積分，結(jié)果顯示，總有效率為90.63%，96.88%的患者中醫(yī)證候改善，治療期間未見明顯不良反應(yīng)。

5 機(jī)制研究

5.1 調(diào)整機(jī)體免疫功能 朱小勤等［25］觀察紫癜合劑（大薊草、小薊草、荷葉、側(cè)柏葉、白茅根、棕櫚、連翹、牡丹皮、翻白草、羊蹄跟、焦山梔、荊芥、地黃、白芍）對血熱型ITP患者的臨床療效和細(xì)胞因子的影響，發(fā)現(xiàn)紫癜合劑臨床有效率達(dá)93.33%，且可以有效改善ITP患者的中醫(yī)證候積分，可上調(diào)患者TPO、IL-10、TGF-β1水平，降低IL-6、IL-11水平，改善患者免疫功能紊亂狀態(tài)。孫淑君等［26-27］研究證實(shí)清熱消癜方（黨參、茵陳、紫蘇子、黃芩、板藍(lán)根、金銀花、連翹、天花粉、姜半夏、補(bǔ)骨脂、生地黃、荷葉、當(dāng)歸、雞血藤）能顯著改善新診斷ITP患者血小板計(jì)數(shù)水平，可通過調(diào)節(jié)異常的淋巴細(xì)胞亞群、上調(diào)CD4+CD25+CD12 7low+Treg細(xì)胞水平和下調(diào)CD19+水平發(fā)揮調(diào)整免疫作用，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，清熱消癜方也可通過下調(diào)IL-10、TGF-β1水平發(fā)揮作用。王濤等［28］以三七健脾益氣湯聯(lián)合激素治療氣陰兩虛型CITP患者發(fā)現(xiàn)，治療組與對照組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均改善（P＜0.05），治療組改善程度優(yōu)于對照組。蔡崗麗等［29］在采用升血小板膠囊聯(lián)合潑尼松治療ITP的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，治療組有效率（96.67%）顯著高于對照組（70.00%），且血小板計(jì)數(shù)、Treg細(xì)胞計(jì)數(shù)、IL-10含量明顯高于對照組。徐祖瓊等［30］通過臨床觀察證實(shí)，腫節(jié)風(fēng)聯(lián)合小劑量強(qiáng)的松治療ITP可調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群，下調(diào)CD3+CD4-CD8+、CD19+，上調(diào)CD3+、CD3+CD4+CD8-、CD3-CD16+56+。邱瑩玉等［31］研究發(fā)現(xiàn)養(yǎng)血活血方聯(lián)合西藥可降低ITP患兒血清細(xì)胞因子IL-4、IL-6、INF-γ、TNF-α表達(dá)水平，改善血小板參數(shù)和骨代謝指標(biāo)，促進(jìn)患者恢復(fù)，提高臨床療效。

5.2 促進(jìn)巨核細(xì)胞分化 劉現(xiàn)輝等［32］采用注射豚鼠抗小鼠血清（GP-APS）法建立ITP小鼠模型，用補(bǔ)氣消癜湯進(jìn)行動物模型研究。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)氣消癜湯可通過調(diào)節(jié)ITP小鼠體內(nèi)IL-2、IL-6、IL-10及TNF-α分泌，促進(jìn)脾臟和骨髓的巨核細(xì)胞分化，增加ITP模型小鼠外周血小板數(shù)。此外，謝東杰等［33］實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，采用益氣養(yǎng)陰清熱化瘀方治療ITP模型小鼠可使異常增高的Notch信號分子顯著下降，包括Notch分子受體Notch1-4和配體Jagged1-2，從而抑制Notch信號的過度激活，調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞的成熟。

5.3 抑制血小板破壞 李揚(yáng)等［34］將70只BALB/c小鼠隨機(jī)分為正常組、模型組、清熱涼血組、養(yǎng)陰退熱組、補(bǔ)氣組、活血組和醋酸沷尼松組各10只，觀察各組小鼠脾臟淋巴細(xì)胞Bcl-2和Fas表達(dá)。結(jié)果顯示養(yǎng)陰清熱組小鼠脾臟Bcl-2較給藥前明顯降低，活血組小鼠脾臟Fas表達(dá)較給藥前明顯升高，Bcl-2與Fas均為細(xì)胞凋亡過程中的一類調(diào)節(jié)因子，提示養(yǎng)陰清熱藥和活血藥對ITP模型小鼠脾臟淋巴細(xì)胞凋亡具有重要意義，可促進(jìn)活化的淋巴細(xì)胞凋亡，減少自身抗體的產(chǎn)生，從而抑制血小板的過度破壞。

6 問題與展望

中醫(yī)藥治療ITP有其自身優(yōu)勢，無論是單純中藥治療還是中西醫(yī)結(jié)合治療，都取得了較好的療效，體現(xiàn)了其整體觀念、辨證論治的特色。但縱觀近年的相關(guān)文獻(xiàn)，多為小樣本的臨床觀察研究或個(gè)人經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，缺乏強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，今后需要增加更多的大樣本、多中心、隨機(jī)對照雙盲的前瞻性研究。在中醫(yī)藥治療ITP的機(jī)制研究方面，研究多集中于調(diào)整機(jī)體免疫功能方面，應(yīng)結(jié)合中藥復(fù)方多靶點(diǎn)、多成分、多途徑協(xié)同作用的特點(diǎn)，進(jìn)行更加深入的研究。

隨著基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和大數(shù)據(jù)分析技術(shù)的迅速發(fā)展，可在傳統(tǒng)中醫(yī)的“辨證論治”“因人而宜”理論的指導(dǎo)下，對ITP的診斷、治療在分子層面進(jìn)行總結(jié)，并將個(gè)人生活環(huán)境、個(gè)人體質(zhì)納入觀察研究范圍，可實(shí)現(xiàn)對ITP個(gè)性化、精準(zhǔn)化的預(yù)防與治療，以及后期調(diào)護(hù)，提高整體的治療效果。