抑郁癥與老年性骨質(zhì)疏松之間的相關(guān)性

王凱 宋敏,2* 宋志靖,2 文皓楠 張亞彬

1.甘肅中醫(yī)藥大學，甘肅 蘭州 7300002.甘肅中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730020

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是以骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨強度下降，后期極易并發(fā)重要部位脆性骨折為特征的全身代謝性骨病[1]，具有明顯的遺傳傾向性。隨著老齡化趨勢的加劇，老年人由于增齡造成多臟器功能減退，免疫功能下降，內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂，運動機能下降，各種不良因素作用疊加造成骨量丟失、骨微結(jié)構(gòu)破壞[2]，成為OP的高發(fā)人群。數(shù)據(jù)統(tǒng)計，截至2016年我國60歲以上人口已超過2.1億，OP的患病率為36%，預計到2050年我國可發(fā)生599萬次骨質(zhì)疏松性骨折，相應(yīng)的醫(yī)療投入高達1 745億元[3]，是我國目前面臨的重要公共衛(wèi)生問題。老年人機體發(fā)生自然性退化，晚年時期社會地位改變，自我認可度逐漸降低，長期處于失落狀態(tài)，容易誘發(fā)各類心理疾患，老年性抑郁癥屬于最常見的心理障礙，中重度的抑郁癥患病率可高達7%[4]。老年性抑郁癥與骨質(zhì)疏松都屬于增齡性、退行性病變，二者之間并不是孤立的，國內(nèi)外越來越多的研究表明，它們之間存在著共同的危險因素，且相互影響。OP及重要部位并發(fā)的脆性骨折嚴重影響患者身心健康，增加抑郁癥的發(fā)病率；另一方面，抑郁癥可導致機體骨密度降低、骨質(zhì)流失，增加OP與疏松性骨折的發(fā)生風險[5]。本文從腸道微生態(tài)紊亂、促炎性反應(yīng)狀態(tài)、運動機能減退等方面展開綜述，從細胞分子生物學層面揭示抑郁癥與老年性骨質(zhì)疏松之間的相互關(guān)系，以期拓展臨床的防治思路。

1 腸道微生態(tài)紊亂

人體內(nèi)寄居著數(shù)量龐大、種類繁多的微生物，一般情況下，正常成年人體內(nèi)的細菌數(shù)目可多達100萬億個，是人類細胞的10倍左右，80%的微生物菌落在人體腸道內(nèi)棲息[6]，與宿主相互作用影響，共同構(gòu)成了體內(nèi)最大的微生態(tài)系統(tǒng)-腸道微生態(tài)統(tǒng)一體。腸道微生態(tài)系統(tǒng)中存在的微生物含有約330萬個基因[7]，相當于人類的150倍。腸道內(nèi)寄宿的微生物至少有50個門，約400～500種，各類菌群大體可以分為三類，即益生菌、有害菌和中性菌[8]。腸道菌群與人體互利共生，促進食物的消化吸收及生成人體所需的營養(yǎng)物質(zhì)，形成腸黏膜生物保護屏障抵御感染，影響免疫功能的正常發(fā)揮，在這一系列的調(diào)控作用中達到與宿主間的微生態(tài)平衡[9]，從而維持人體正常的生理功能與新陳代謝。近年來研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群及代謝產(chǎn)物在骨代謝中具有重要作用，腸道中益生菌的自身代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸通過抑制組蛋白去乙酰化酶、激活特定G蛋白偶聯(lián)受體及誘導自噬等方式[10]，直接作用于骨細胞，促進骨形成、抑制骨吸收，從而提高骨密度，增加骨強度；還可以通過增加小腸絨毛結(jié)構(gòu)和小腸上皮表面積及對腸道內(nèi)酸堿度的調(diào)節(jié)，促進人體對鈣的吸收[11]，提高生物利用度，對骨骼具有保護性作用。另一方面，腸道菌群可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)中T細胞的活化[12]，抑制T細胞分泌炎性因子的活性，降低RANKL的表達水平，從而有效地減少骨量的丟失。腸道菌群對抑郁癥的發(fā)生也具有極其重要的影響作用，5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT) 代謝異常導致抑郁癥的發(fā)病是目前公認的。腸道中大腸桿菌及鏈球菌等直接參與了5-HT的生成；還有一部分微生物可通過對色氨酸羥化酶表達水平的調(diào)節(jié)，進一步提升色氨酸的可用度，色氨酸屬于5-HT的前體成分，如芽孢桿菌及芽孢乳桿菌就是通過這種間接的方式促進5-HT的合成[13]。抑郁癥不是單純的心理疾患或者情感障礙，經(jīng)常表現(xiàn)出一系列的胃腸道癥狀，如食欲障礙、惡心、功能性消化不良等，究其原因，主要是由于“腦-腸-菌”軸功能紊亂所引起[14]。大腦分子結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變后，從上到下，通過神經(jīng)遞質(zhì)、免疫及下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)等途徑造成整個腦-腸軸的功能異常，腸道和微生物作為人體的“內(nèi)器官”直接受到影響，出現(xiàn)腸道菌群的失調(diào)。抑郁癥患者體內(nèi)的優(yōu)勢益生菌數(shù)量明顯減少[15]，5-HT生成減少又進一步影響腦功能，加重抑郁狀態(tài)，同時菌群代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸合成不足[16]，也可以成為影響骨代謝失衡的不良因素。另一方面，腸道菌群失調(diào)可造成免疫系統(tǒng)異常活化，TNF-α、白介素(interleukin, IL)-1、IL-6、C反應(yīng)蛋白及前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)等炎性介質(zhì)釋放水平明顯升高[17]，作用于相關(guān)的分子靶點，最終誘發(fā)OP。

2 免疫系統(tǒng)異常與促炎性反應(yīng)

免疫系統(tǒng)在維持骨代謝的平衡中具有重要的作用[18]，隨著年齡的增長，老年人群免疫系統(tǒng)低度活化使機體長時間處于促炎性反應(yīng)狀態(tài)。在正常情況下，免疫細胞與骨細胞分化來源于骨髓間充質(zhì)干細胞(bone marrow stromal cells, BMSCs)，免疫細胞通過相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)和細胞因子作用于骨細胞[19]，調(diào)節(jié)骨吸收和骨形成之間的平衡，維持骨量的正常。免疫系統(tǒng)中T細胞與B細胞分泌的免疫因子作用于成骨細胞和破骨細胞對骨代謝進行雙向調(diào)節(jié)，這一過程與體內(nèi)生物鐘基因的調(diào)控密切相關(guān)[20]。T細胞分泌的TNF-α、IL-1、IL-6及IL-17等因子可以增強骨吸收，其中Th1細胞和Th2細胞分泌的TGF-β、IL-12、IFN-γ 以及IL-4、IL-10抑制骨吸收，屬于保護性免疫因子；B細胞可以直接參與破骨細胞的生成，也可通過OPG/RANK/RANKL信號通路間接調(diào)控[21]。OPG/RANK/RANKL信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)在骨重建中具有重要作用，核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of NF-кB ligand，RANKL)與破骨細胞或破骨細胞前體細胞表面的核因子-κB受體活化因子(receptor activator of nuclear factor kappa B，RANK)相結(jié)合，刺激信號通過核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB呈遞轉(zhuǎn)運至細胞核內(nèi)，使c-Fos的表達增強，活化的T細胞核因子和c-Fos結(jié)合后信號進一步傳導，使與破骨細胞生成相關(guān)的特異性基因發(fā)生轉(zhuǎn)錄[22]，促進破骨細胞的分化、增殖并抑制其凋亡。免疫系統(tǒng)功能異常，免疫因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)紊亂，T細胞和B細胞活化后釋放大量的炎性因子，促炎性反應(yīng)狀態(tài)下，TNF-α、IL-1、IL-6等激活RANK/RANKL信號系統(tǒng)，RANKL表達水平上升，與破骨細胞前體細胞表面受體RANK結(jié)合后，對破骨細胞的增殖分化進行正向調(diào)控[23]，促進骨吸收；另一方面，TNF-α與IL-6可以抑制成骨細胞中Wnt信號通路的信息傳遞[24]，抑制骨形成。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的免疫系統(tǒng)呈異常活化狀態(tài)，體內(nèi)T細胞、CD25+及CD4+明顯增多，外周血中TNF-α、IL-6、C反應(yīng)蛋白等水平相應(yīng)地升高，TGF-β、IFN-γ 及IL-10等抗炎性細胞因子生成減少，使免疫反應(yīng)整體傾向于炎癥方向[25]。大量的炎性介質(zhì)影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的釋放與再攝取，除作用于神經(jīng)中樞加重抑郁外，其本身對骨代謝就屬于不良刺激，可作用于HPA軸對促腎上腺皮質(zhì)素釋放激素(corticotropin releasing hormone, CRH)進行調(diào)節(jié)，當CRH作用于腸道上皮細胞時，腸道屏障效應(yīng)的缺失導致上皮細胞功能紊亂，也造成腸道微生態(tài)失衡，腸道內(nèi)優(yōu)勢益生菌數(shù)量減少、活動下降[26]，從而進一步影響骨代謝。

3 運動機能減退

抑郁癥典型的臨床表現(xiàn)以“三低”為特征，即情緒低落、思維遲緩和意志活動減退，老年患者活動范圍減小，運動遲滯、軀體行為障礙尤為突出[27]。研究表明，5-HT屬于吲哚衍生物，色氨酸在五羥化酶(TPH) 的作用下形成五羥色胺酸，又經(jīng)過芳香酸脫羧酶的脫羧基反應(yīng)最終生成5-HT，中樞性5-HT廣泛分布在大腦皮層質(zhì)及神經(jīng)突觸內(nèi)參與調(diào)節(jié)人體的情緒、睡眠及認知，其神經(jīng)系統(tǒng)功能低下(5-HT水平降低，受體功能失調(diào))是造成抑郁癥的主要病理基礎(chǔ)[28]。

3.1 運動對5-HT的影響

抑郁癥患者體內(nèi)的5-HT水平呈減低狀態(tài)[29]，機體可耐受范圍內(nèi)的運動能促進5-HT生成，并升高其在腦組織內(nèi)的水平。在運動狀態(tài)下脂肪分解，游離脂肪酸(free fat acid，F(xiàn)FA)水平增高，與色氨酸競爭性地結(jié)合白蛋白位點，由于位點上一部分色氨酸結(jié)合松弛而被替換[30]，導致血漿中游離色氨酸(f-TRP)相應(yīng)地增高，而f-TRP可通過血腦屏障進入腦組織；另一方面，運動過程中骨骼肌收縮的能量供應(yīng)來自于對脂肪和支鏈氨基酸(branched-chain amino acids，BCAA) 的分解利用，由于BCAA被機體大量地氧化吸收，導致其消耗增多，從而在血液中的水平相應(yīng)降低。上述兩種途徑都可使f-TRP/BCAA比例升高[31]，使中樞神經(jīng)細胞合成的5-HT相應(yīng)增多，這也是長時間、高強度運動引發(fā)中樞疲勞的具體機制。

3.2 運動與骨代謝

運動在骨組織的發(fā)育與骨重建中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其作用機制相當復雜，運動過程中產(chǎn)生的機械應(yīng)力直接影響相關(guān)信號通路的信息傳遞[32]，進一歩調(diào)控骨代謝。適度、適量的運動可以提高OPG基因的表達水平，還能抑制RANKL的分泌及基因的表達，使OPG/RANK比例升高，作用于OPG/RANKL/RANK信號通路，抑制破骨細胞的活性并加速其凋亡，使骨代謝處于一種正向平衡狀態(tài)。適宜的運動作用于骨骼屬于良性機械應(yīng)力刺激，可激活Wnt/β-catenin、BMP/Smads等信號通路促進成骨細胞的增殖分化[33]，促進骨形成，抑制骨吸收，對骨骼的生長具有積極作用。老年人隨著年齡增長運動系統(tǒng)發(fā)生退行性改變，運動遲緩，長時間處于靜息狀態(tài)，活動量減少造成骨骼負荷降低，OPG/RANKL/RANK、Wnt/β-catenin、BMP/Smads等信號通路受到的有效機械刺激相應(yīng)減少，骨代謝紊亂，抑郁狀態(tài)下意識活動減低、運動遲滯，進一步加速了OP的發(fā)生。

3.3 5-HT對骨代謝的調(diào)節(jié)作用

5-HT作為重要的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，對于維持骨形成與骨吸收的平衡具有重要的調(diào)控作用。研究表明，外周血中的5-HT以激素的形式存在，通過激活成骨細胞上的5-HT受體抑制骨生成；相反，大腦里的5-HT可以抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)，對成骨細胞表面的負性腎上腺能作用進行正向調(diào)節(jié)[34]，成骨細胞活性增強，相應(yīng)地抑制骨吸收作用，在骨代謝中發(fā)揮積極的顯性效應(yīng)。選擇性5-HT再攝取抑制劑(selective serotonin reuptakeinhibitor，SSRI)是目前臨床常用的抗抑郁藥，其作用機理是通過抑制5-HT轉(zhuǎn)運體的功能，選擇性阻斷地5-HT的再攝取，導致5-HT在細胞外大量聚集，并使其活性增強、作用時間延長，從而達到治療目的。有研究發(fā)現(xiàn)，破骨細胞在高水平SSRI的干預下，其增殖分化的活性受到明顯抑制[35]，但具體的作用機制還需要進一步研究證實。著眼于老年性抑郁癥患者體內(nèi)5-HT水平的變化及抗抑郁藥使用過程中對骨代謝產(chǎn)生的影響，有望拓展OP的防治思路。

4 結(jié)語

隨著年齡的增長，老年人各組織器官逐漸老化、衰退，抑郁癥和OP成為影響老年群體身心健康和生活質(zhì)量的多發(fā)病、常見病。本文針對老年患者多因素作用疊加致病、多病共存的特點，從腸道微生態(tài)紊亂、免疫功能異常及運動機能減退等方面出發(fā)，在分子生物學層面闡述了老年性骨質(zhì)疏松與抑郁癥之間的相關(guān)性。OP及疏松性骨折增加了抑郁癥的發(fā)生風險[36]，老年患者長期處于抑郁狀態(tài)容易造成機體內(nèi)環(huán)境紊亂，作用于相關(guān)的細胞因子和信號通路后影響骨代謝，加劇骨量流失。雖然OP與抑郁癥之間確實存在著共同的危險因素，但其具體的因果關(guān)系與分子學機制有待進一步研究，以期為OP與抑郁癥的治療提供新的思路與方法。