胃癌腹膜轉移的外科診治觀*

薛侃 李子禹

腹膜轉移在晚期胃癌中最常見，預后差，中位生存期一般不超過1年［1-2］。對于胃癌腹膜轉移，各臨床指南所推薦的治療方式均為系統治療［3-4］。然而，由于“血-腹膜”屏障的存在，系統治療的效果并不理想［5］。近年來，隨著診斷性腹腔鏡的普及，晚期胃癌轉化治療概念的興起，以及腹腔化療港置入、腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）等技術的應用，越來越多的外科醫(yī)師開始參與胃癌腹膜轉移的診斷與治療，不斷出現成功治療的案例［6-7］。然而，胃癌的藥物治療總體有效率仍較低，轉化效能不足，加之極差的預后，外科醫(yī)師在腹膜轉移患者的診斷與治療中應足夠科學與規(guī)范，在患者篩選、手術指征以及術后化療等幾個重要問題上應開展多學科討論并謹慎決策［8］。

1 診斷

1.1 影像學診斷

在所有的無創(chuàng)檢查中，CT 被認為是診斷腹膜轉移特異性較高的，但敏感度相對較低，僅為33%～51%，其原因一方面是CT自身的局限性，另一方面是對腹膜轉移在CT上識別經驗的缺乏［9-10］。采用CT觀察時，除了網膜餅、腹膜不均勻增厚、腹盆腔積液等典型的征象外，應注意調節(jié)窗寬，并綜合軸位、冠狀位和矢狀位完整觀察［11］。本中心近年來隨著MDT的開展與影像科閱片經驗的提高，目前隱匿性腹膜轉移（臨床診斷陰性）的腹腔鏡探查陽性率已經從起始階段20%左右降到了15%以下。

影像組學的迅速發(fā)展為診斷提供了更多契機。本課題組收集了來自4個中心的554例病例，分為訓練、內部驗證與外部驗證隊列，利用組學方法提取形狀、紋理、小波、強度等，發(fā)現了93個有預測價值的影像特征，大幅提高了腹膜轉移診斷準確率，外部驗證良好，有望今后加以推廣［12］。

1.2 腹腔鏡探查

影像學在腹膜轉移的診斷中存在局限性，腹腔鏡探查可直視腹腔情況，遵循合理的操作順序，可從右上腹開始按照順時針旋轉完整探查各個區(qū)域，并最后探查原發(fā)灶。對可疑病灶應切取，行冰凍病理檢查［13］。游離細胞學的檢測應在探查原發(fā)灶之前，充分沖洗各區(qū)域后送檢。對于胃癌腹膜轉移的患者，應詳細記錄各區(qū)域腹膜癌指數（peritoneal carcino?matosis index，PCI），并留存好照片或錄像以供治療后作對比。

影像學診斷腹膜轉移及療效評價均存在困難。單純的腹膜轉移患者很少有靶病灶供評價，原發(fā)灶的變化無法替代腹膜轉移病灶的情況。因此，腹腔鏡對于評效也有著不可替代的作用。對于有轉化手術可能的患者，需進行二次探查（second probing）以決定能否手術［14］。每次評效中，若通過腹腔化療港送檢細胞學，可使得探查時機與手術機會的判斷更加準確［15］。

2 治療

2.1 腹腔化療

腹腔化療藥物無需經過“血-腹膜”屏障，可以直接進入腹腔作用于病灶。大分子藥物在腹腔內停留時間長，可與病灶充分作用，藥物引起的不良反應理論上也相對較少［16-17］。PHOENIX-GC是首個胃癌腹腔化療的Ⅲ期研究，將183例患者按照2：1的比例隨機進行腹腔聯合系統化療或單純系統治療，中位生存期分別為17.7個月與14.3個月，差異無統計學意義（HR=0.72，95%CI：0.49～1.04；P=0.08）。進行敏感性分析并校正基線后，腹腔化療組獲益明顯（HR=0.59，95%CI：0.39～0.87；P=0.008）［18］。但是，樣本量較少可能是該研究在初步分析中結果陰性的原因之一［19］。加之亞組分析提示，中量腹水患者可能獲益明顯，所以本研究認為，腹腔化療在胃癌腹膜轉移治療中具有前景。目前更多的腹腔化療方案正在研究與實踐中，包括腹腔紫杉醇聯合S-1、SOX或XELOX方案，腹腔多西他賽聯合靜脈化療等［20-22］。

腹腔化療港的安全留置對于治療的順利進行至關重要，一旦出現并發(fā)癥會導致治療暫停或終止［16］。既往的研究中，腹腔化療港相關并發(fā)癥發(fā)生率在20%左右，主要依次為堵塞、嚴重疼痛、感染與返流等［23-24］。建立標準化流程、細致的操作與成熟的團隊配合有助于降低并發(fā)癥發(fā)生率，保證腹腔化療順利進行［23］。

2.2 減瘤手術+熱灌注化療

減瘤手術（cytoreductive surgery，CRS）聯合HIPEC可以使一些經嚴格篩選的患者獲益［25］。一般認為，PCI值較低的、對系統治療反應較好的患者是潛在的獲益者，而PCI值低于多少才適合手術，在不同的研究中不等，多數認為臨界值在6～12之間［26-27］。近期發(fā)表的CYTO-CHIP研究，利用傾向評分分析比較了HIPEC在CRS 中的作用，發(fā)現對于完全減瘤（CC-0，complete cytoreduction）及腫瘤殘留少于2.5 mm（CC-1）的患者，減瘤手術后加用熱灌注化療可顯著提高中位生存期（18.6個月vs.11.4個月，P=0.002）。在亞組分析中，PCI評分在6以下的患者更容易從CRS+HIPEC治療中獲益［28］。GYMSSA研究中，CRS+HIPEC組的中位生存時間為11.3個月，單純化療組為4.3個月，但研究僅納入17例患者，結論還有待進一步驗證［29］。減瘤手術+熱灌注化療的模式可能會使轉移瘤荷較小、藥物治療有效的患者獲益，但尚缺乏高級別證據［30］。正在進行的隨機對照研究PERISCOPEⅡ中，PCI評分7以下的患者先行化療2～3個周期，在沒有進展的情況下隨機進行CRS+HIPEC或繼續(xù)藥物治療［31］。AIO-FLOT5研究采取相似的思路評價化療+CRS的模式在腹膜轉移患者中的作用［32］。

3 幾個重要問題

3.1 患者篩選

并不是所有的胃癌腹膜轉移患者均適合外科治療。Yoshida 等［33］將晚期胃癌分為四型，分別為1型（潛在可切除）、2型（邊緣可切除）、3型（僅在特殊情況下可切除）和4型（無法切除）。腹膜轉移的患者由于治療難度大、治愈可能性低，被分在3型與4型，其中4型是除了腹膜轉移以外還有其他轉移因素的，通常不考慮外科治療。李子禹等［34］所提出的分型，也將單一轉移因素作為納入外科治療的先決條件。因此，腹膜轉移作為單一Ⅳ期因素，應是患者轉化篩選的首要條件。

此外，大量腹水的患者預后極差，腫瘤進展速度快，PHOENIX-GC 研究將大量腹水作為排除條件，這部分患者通過治療最終得到手術的機會將十分有限［18］。

3.2 手術指征

藥物治療有效被越來越多地認為是施行外科手術的重要前提［26］。AIO-FLOT5及PERISCOPEⅡ研究在設計時，均先進行藥物治療，并選擇在有效的患者中進行手術［31-32］。Ishigami 等［35］在PHOENIX-GC 之前的腹腔治療研究中，認為細胞學轉為陰性且腹膜轉移灶明顯退縮是手術的前提，部分初始腹膜轉移較重的患者治療10個周期以上才能轉為陰性。這對療效評估的要求是非常高的，不僅要行CT檢查，還需進行細胞學檢測，選擇合適的時機行腹腔鏡探查。

3.3 術后治療

腹膜轉移患者即便成功進行了轉化手術，根治性仍較低。在Ishigami 等［35］進行的Ⅱ期研究中，100例患者中有64例接受了轉化手術，中位生存期達30.5個月。這些患者術后持續(xù)進行腹腔化療，依舊有多達58例患者（91%）出現復發(fā)進展，而這其中有66%的轉移部位仍然為腹膜。這提示胃癌腹膜轉移患者，通過手術獲得真正意義上的根治是極為困難的，術后的持續(xù)治療與密切隨訪尤為重要。

關于藥物治療在轉移性胃癌的重要性，REGAT?TA 研究的一個亞組分析值得關注：胃上部癌患者原發(fā)灶切除+化療組的預后要差于單純化療組（HR=2.23，95%CI：1.14～4.37），進一步分析發(fā)現原發(fā)灶切除+化療組的化療完成率僅為單純化療組的一半［36］。手術會影響化療的進行從而影響預后，應當嚴格篩選手術患者，藥物治療依舊是轉移性胃癌的基礎治療手段。

4 結語

手術可能在胃癌腹膜轉移中發(fā)揮更多的作用，但腹膜轉移作為Ⅳ期胃癌中預后最差的部分，改善預后主要依賴于藥物治療的進展。多學科協作下、選擇性地針對部分胃癌腹膜轉移患者采取轉化治療策略，是現階段臨床診治及研究的主要方向。