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    淋巴瘤表觀遺傳學(xué)靶向治療的進(jìn)展*

    2020-01-11 03:17:33
    中國腫瘤臨床 2020年7期
    關(guān)鍵詞:胞苷臨床試驗(yàn)難治性

    根據(jù)組織學(xué)特征和分類不同,淋巴瘤具有不同的生物學(xué)行為,治療方案也各異。其治療手段包括化療、放療、生物治療及造血干細(xì)胞移植等,由于腫瘤細(xì)胞的耐藥性,治療失敗和病情復(fù)發(fā)率仍較高。表觀遺傳學(xué)異常在淋巴瘤的發(fā)病、惡性轉(zhuǎn)化和預(yù)后等均發(fā)揮重要的作用,也是腫瘤細(xì)胞耐藥的重要機(jī)制,主要包括DNA的高甲基化(p16、shp1、p73、TET2、IDH2和DNMT3A等)、組蛋白異常修飾(CBP/P300突變、BET 蛋白、EZH2和KMT2D的異常等)及miRNAs失調(diào)。對(duì)表觀遺傳相關(guān)藥物的深入探索,將推動(dòng)淋巴瘤靶向治療的發(fā)展。本文就表觀遺傳藥物在淋巴瘤中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    1 靶向DNA甲基化治療

    1.1 DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑

    1.1.1 阿扎胞苷 阿扎胞苷(azacitidine)為胞苷類似物,其主要通過兩種作用機(jī)制產(chǎn)生抗腫瘤活性:1)通過與DNA和RNA結(jié)合,產(chǎn)生細(xì)胞毒性和特異性細(xì)胞周期抑制作用;2)通過與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶結(jié)合,抑制該酶對(duì)新合成的DNA的甲基化作用,從而恢復(fù)造血干細(xì)胞的正常生長、分化能力[1]。阿扎胞苷是美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的首個(gè)表觀遺傳靶向藥,最初用于治療骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes,MDS)。近年來,已有阿扎胞苷治療淋巴瘤的報(bào)道。阿扎胞苷可增強(qiáng)R-CHOP方案的化療敏感性。Martin等[2]開展的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中,入組33例彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)和高級(jí)別(3b及以上)濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma,F(xiàn)L)患者,與一線R-CHOP方案相比,阿扎胞苷與R-CHOP方案聯(lián)合具有更高的客觀緩解率(objective response rate,ORR)、完全緩解率(complete response rate,CRR)以及更低的不良反應(yīng)發(fā)生率。Falchi等[3]研究表明,阿扎胞苷聯(lián)合羅米地辛治療外周T細(xì)胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma,PTCL),結(jié)果顯示ORR達(dá)83%,CRR達(dá)50%,且無3級(jí)及以上藥物不良反應(yīng)發(fā)生,提示DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(DNA methyltransferase inhibitors,DNMTis)與組蛋白去乙?;敢种苿┞?lián)合治療具有高效低毒的特性。此外,更多綜合方案治療淋巴瘤的研究(NCT03703375、NCT03450343和NCT02343536)也在進(jìn)行中。

    1.1.2 地西他濱 地西他濱(decitabine)是繼阿扎胞苷之后第二個(gè)被批準(zhǔn)上市的DNMTi,起初用于治療MDS,后在急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia,AML)中被證實(shí)具有一定抗癌活性[4]。與阿扎胞苷類似,地西他濱單藥治療淋巴瘤的療效并不理想。因此,包含地西他濱的聯(lián)合治療為目前的研究熱點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn),用地西他濱和西達(dá)本胺雙重處理PTCL細(xì)胞后,可上調(diào)腫瘤抑制因子PU.1、KMT2D的表達(dá)使MAPK通路失活,抑制腫瘤進(jìn)展[5]。一項(xiàng)關(guān)于地西他濱治療復(fù)發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤(Hodgkin′s lymphoma,HL)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中[6],與PD-1抗體卡瑞利珠單抗單藥治療組相比,“卡瑞利珠單抗+地西他濱”的聯(lián)合方案具有更高的ORR(100%vs.76%)以及CRR(71%vs.32%),且未增加不良反應(yīng)。綜上所述,地西他濱在淋巴瘤綜合治療中發(fā)揮重要作用,隨著相關(guān)臨床試驗(yàn)(NCT03250962、NCT03161223和NCT03558412)的不斷開展,會(huì)對(duì)地西他濱有更為清晰的認(rèn)識(shí)。

    1.1.3 其他 澤布拉林為一種新興的DNMTi,可導(dǎo)致癌細(xì)胞中DNMT1的完全耗竭以及DNMT3A和DNMT3B的部分耗竭[7]。與第一代DNMTis 所誘導(dǎo)的去甲基化程度相比,澤布拉林往往需要更高劑量來達(dá)到同樣的治療效果[8],但并未增加不良反應(yīng)。4′-硫代-2′-脫氧胞苷(4′-thio-2′-deoxycytidine,TdCyd)是一種實(shí)驗(yàn)階段的DNMTi,體外試驗(yàn)中,TdCyd可下調(diào)DNMT1的表達(dá),誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞CpG 去甲基化和p53、p15的再表達(dá)發(fā)揮抗癌作用[9],TdCyd 對(duì)于淋巴瘤的有效性仍處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段(NCT03366116)。

    2 靶向組蛋白乙?;委?/h2>

    2.1 組蛋白去乙?;敢种苿?/h3>

    2.1.1 伏立諾他 伏立諾他(vorinostat)是一種口服的小分子組蛋白去乙?;敢种苿╤istone deacetylase inhibitors,HDACis),通過誘導(dǎo)組蛋白乙?;せ罴?xì)胞周期因子和抑癌基因的表達(dá),發(fā)揮抑癌作用。伏立諾他最初用于治療T細(xì)胞淋巴瘤(T-cell lymphoma,TCL),尤其在皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(cutaneous Tcell lymphoma,CTCL)取得了可喜的成果。在一項(xiàng)評(píng)價(jià)伏立諾他用于復(fù)發(fā)/難治性CTCL患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中[10],與對(duì)照組相比,當(dāng)伏立諾他劑量為400 mg/d時(shí),CTCL患者能得到較高的ORR(31%vs.9%)和較低的不良反應(yīng)發(fā)生率(23%vs.58%)。2006年美國FDA 批準(zhǔn)伏立諾他用于治療持續(xù)進(jìn)展、復(fù)發(fā)/難治性CTCL。

    2014年,研究人員開始探索伏立諾他在B細(xì)胞淋巴瘤(B-cell lymphoma,BCL)中的應(yīng)用。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中[11],納入39例復(fù)發(fā)/難治性FL患者,結(jié)果顯示ORR 達(dá)49%,中位無進(jìn)展生存期(median progression free survival,mPFS)為20個(gè)月,主要不良反應(yīng)為可控的3/4級(jí)血小板減少癥和中性粒細(xì)胞減少癥。有研究使用伏立諾他+克拉屈濱+利妥昔單抗方案治療套細(xì)胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL),結(jié)果顯示難治復(fù)發(fā)組ORR 為39%,mPFS 為19.5個(gè)月;初治MCL 組ORR 為97%,CRR 為80%,mPFS 為84個(gè)月[12]。該研究中,3/4級(jí)藥物不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少(67%)、血小板減少(42%)和貧血(14%)。上述研究結(jié)果表明,伏立諾他可為BCL患者提供持續(xù)的臨床獲益且不良反應(yīng)可控。

    2.1.2 帕比司他 帕比司他(panobinostat)為首個(gè)用于多發(fā)性骨髓瘤治療的HDACi,近年來也有研究探索帕比司他在淋巴瘤中的治療價(jià)值。有研究觀察帕比司他在40例復(fù)發(fā)/難治性DLBCL患者中的有效性,結(jié)果顯示ORR 為28%,CRR 為18%,mPFS 為14.5個(gè)月[13]。一項(xiàng)評(píng)價(jià)帕比司他治療PTCL的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[14],納入23例可評(píng)價(jià)療效的PTCL患者,結(jié)果顯示ORR 為43%,CRR 為22%;其中與治療相關(guān)3/4級(jí)藥物不良反應(yīng)包括血小板減少(68%)、中性粒細(xì)胞減少(40%)、腹瀉(20%)和虛弱或疲勞(8%)。因此,帕比司他具有一定的抗腫瘤活性,但具有較嚴(yán)重的不良反應(yīng),仍需要繼續(xù)探索其最佳使用方案。

    2.1.3 貝利司他 貝利司他(belinostat)為一種新型的羥肟酸類HDACi,在復(fù)發(fā)/難治性PTCL 中,貝利司他顯示出良好的療效(ORR 為25.8%,mPFS 為8.4個(gè)月)、高度的安全性(5%的不良反應(yīng))以及在血小板減少癥患者中極佳的耐受性[15]。2014年美國FDA加速批準(zhǔn)該藥上市,用于治療復(fù)發(fā)/難治性PTCL。此外,在TCL和HL 中[16],貝利司他與蛋白酶體抑制劑艾沙佐米協(xié)同,通過下調(diào)NFE2L2 抑制蛋白酶體的活性,使NF-κB信號(hào)通路失活,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,表明貝利司他能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)艾沙佐米的敏感性,是淋巴瘤綜合治療方案中的關(guān)鍵藥物。此外,貝利司他治療BCL和成人T細(xì)胞淋巴瘤/白血?。╝dult T-cell leukemia lymphoma,ATLL)的臨床試驗(yàn)(NCT01273155和NCT02737046)也在進(jìn)行中。

    2.1.4 羅米地辛 羅米地辛(romidepsin)為另一種在臨床廣泛使用的HDACi,通過誘導(dǎo)G2/M細(xì)胞周期阻滯和凋亡發(fā)揮作用。羅米地辛的有效性評(píng)估來源于兩項(xiàng)CTCL的前瞻性臨床研究,共167例CTCL患者,結(jié)果顯示ORR為34%~35%[17-18]。2009年,美國FDA批準(zhǔn)羅米地辛用于治療至少接受過1次全身性治療而未獲療效的CTCL患者。一項(xiàng)羅米地辛的多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)開展[19],PTCL患者經(jīng)羅米地辛治療,結(jié)果顯示ORR為38%,緩解持續(xù)時(shí)間(duration of response,DoR)為8.9個(gè)月。2011年美國FDA批準(zhǔn)羅米地辛新的適應(yīng)證:用于治療至少有1年治療史的PTCL患者。在近期研究中,羅米地辛聯(lián)合抗代謝藥物普拉曲沙在PTCL患者中取得了高達(dá)71%的ORR[20]。隨著研究的推進(jìn),羅米地辛展現(xiàn)廣闊的前景。

    2.1.5 西達(dá)本胺 西達(dá)本胺(chidamide)為苯甲酰類HDAC亞型選擇性抑制劑,主要針對(duì)第Ⅰ類HDAC中的1、2、3亞型和第Ⅱb類的10亞型,是中國自主研發(fā)的廣譜抗腫瘤藥物。2014年,獲中國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)批準(zhǔn)上市,其首個(gè)適應(yīng)證為復(fù)發(fā)/難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明西達(dá)本胺與利妥昔單抗在治療DLBCL中具有協(xié)同作用。細(xì)胞表面CD20的丟失是利妥昔單抗相關(guān)方案治療復(fù)發(fā)/難治性DLBCL的主要障礙,西達(dá)本胺顯著增加DLBCL細(xì)胞表面CD20的表達(dá),從而協(xié)同利妥昔單抗發(fā)揮抗腫瘤作用。在DLBCL的異種移植小鼠中,西達(dá)本胺和利妥昔單抗協(xié)同誘導(dǎo)細(xì)胞死亡并抑制腫瘤的生長[21]。在關(guān)鍵性Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,共入組83例復(fù)發(fā)或難治性PTCL患者,全部接受30 mg/次、2次/周的西達(dá)本胺片治療,研究終期為疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。主要療效指標(biāo)為ORR。79例患者進(jìn)行療效評(píng)價(jià),結(jié)果顯示ORR為28%,mPFS和中位總生存期(median overall survival,mOS)分別為2.1個(gè)月和21.4個(gè)月,3個(gè)月的持續(xù)緩解率為24%。最常見的3~4級(jí)不良反應(yīng)為血小板減少(22%)、白細(xì)胞減少(13%)和中性粒細(xì)胞減少(10%)[22]。

    2.1.6 其他 Batlevi 等[23]完成的Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了mocetinostat在FL及DLBCL 中的作用,在DLBCL患者中的ORR和臨床獲益率(clinical benefit rate,CBR)分別為18.9%和54.1%;在FL患者中的ORR及CBR分別為11.5%和73.1%。結(jié)果表明即使mocetinostat在DLBCL和FL 中的單藥活性有限,但臨床獲益的患者具有長期控制的可能。Wobser 等[24]研究發(fā)現(xiàn),4SC-202 為口服的小分子,通過直接抑制微管蛋白聚合干擾有絲分裂,實(shí)現(xiàn)對(duì)CTCL 細(xì)胞的抑制作用,為治療CTCL的靶向藥物。值得注意的是,在一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)中[25],新型雙重HDAC和PI3K 抑制劑CUDC-907在治療DLBCL、FL和HL患者中,表現(xiàn)出較好的活性(ORR 為55%)和耐受性(43%的≥3級(jí)不良反應(yīng))。CUDC-907正在開展DLBCL患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)和兒童淋巴瘤患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)(NCT02674750和NCT02909777)。

    3 靶向組蛋白甲基化治療

    3.1 EZH2抑制劑

    3.1.1 tazemetostat tazemetostat 為一種口服、有選擇性的強(qiáng)效EZH2 抑制劑。2013年tazemetostat 作為治療實(shí)體瘤和BCL的靶向藥,首次被批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。Italiano等[26]報(bào)道了tazemetostat的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果,38%復(fù)發(fā)/難治性BCL患者獲得初步療效,其中CRR達(dá)14%,mPFS為12.4個(gè)月,3級(jí)及以上不良反應(yīng)主要是血小板減少癥(14%)和中性粒細(xì)胞減少癥(14%),提示tazemetostat在BCL中具有一定的抗腫瘤活性和安全性。Ⅱ期臨床試驗(yàn)[27]中期成果顯示,與野生型相比,EZH2 突變型DLBCL和FL患者ORR明顯升高(29%vs.15%;92%vs.26%)?;谏鲜鲎C據(jù),美國FDA 批準(zhǔn)tazemetostat可用于治療EZH2 突變的DLBCL及FL患者。此外,tazemetostat 聯(lián)合R-CHOP 方案治療DLBCL的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT02889523)、聯(lián)合PD-L1抗體阿特珠單抗治療DLBCL的Ⅰ期臨床試驗(yàn)(NCT02220842)等正在進(jìn)行中。

    3.1.2 valemetostat valemetostat作為EZH 1/2的雙重抑制劑,能強(qiáng)烈、選擇性抑制EZH1和EZH2的甲基轉(zhuǎn)移酶活性,表現(xiàn)出比EZH2抑制劑更強(qiáng)大的抗腫瘤功效[28]。Maruyama等[29]研究提示,valemetostat對(duì)15例非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma,NHL)患者開展的Ⅰ期臨床試驗(yàn),ORR為53%,CBR為86%。PTCL患者ORR達(dá)80%,表明valemetostat在治療NHL(尤其PTCL)中的可靠療效。因此,valemetostat在日本被快速批準(zhǔn)授權(quán),用于治療成人復(fù)發(fā)/難治性PTCL。此外,也有研究開始探索valemetostat 治療其他類型淋巴瘤的可能性。如NCT02732275和NCT04102150兩項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn),分別用于評(píng)估valemetostat治療晚期NHL的安全劑量以及在ATLL中的有效性問題,目前尚處于招募階段。

    3.1.3 其他 CPI-1205 為一種口服的、吲哚類小分子EZH2 抑制劑,屬于SAM的結(jié)構(gòu)類似物,通過競爭性抑制SAM 與EZH2 催化基團(tuán)結(jié)合達(dá)到去甲基化的目的。一項(xiàng)體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn),CPI-1205的半衰期較短(約3 h),無劑量限制毒性(dose-limiting toxicity,DLT);用CPI-1205處理后,淋巴瘤細(xì)胞H3K27me3表達(dá)明顯減少[30]。上述研究結(jié)果提示,CPI-1205 具有較高的生物利用度、較強(qiáng)的靶向性和安全性,可以作為淋巴瘤聯(lián)合方案的選擇。Harb等[31]研究28例BCL患者經(jīng)CPI-1205 治療6個(gè)周期后,1例獲得CR,5例病情達(dá)到穩(wěn)定(stable disease,SD)。此外,新一代EZH2 抑制劑包括MAK683、PF-06821497 以及國產(chǎn)的SHR2554,目前正在招募淋巴瘤患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)(NCT02900651、NCT03460977、NCT03603951)。

    3.2 蛋白精氨-N-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑

    3.2.1 GSK3326595和JNJ-64619178 GSK3326595和JNJ-64619178 同屬于蛋白精氨-N-甲基轉(zhuǎn)移酶(PRMT)抑制劑,結(jié)構(gòu)上與SAM 類似,通過競爭性抑制PRMT 來干擾二甲基精氨酸(SDMA)的形成,從而逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的甲基化進(jìn)程,阻礙腫瘤的發(fā)生發(fā)展。雖然在體內(nèi)外構(gòu)建的淋巴瘤模型中,已經(jīng)證明PRMT5 抑制劑具有確定的抗腫瘤活性[32],但在臨床試驗(yàn)階段,PRMT5 抑制劑的有效性還有待觀察。一項(xiàng)有關(guān)PRMT5 抑制劑的臨床試驗(yàn)(NCT02783300)于2016年啟動(dòng),用于研究GSK3326595的藥動(dòng)學(xué),藥效學(xué)以及在NHL患者中的安全性和活性;此外,JNJ-64619178的Ⅰ期臨床試驗(yàn)(NCT03573310)也在招募NHL患者,旨在確定JNJ-64619178的最大耐受劑量和Ⅱ期推薦劑量。

    3.2.2 GSK3368715 GSK3368715是一種高效、可逆、SAM非競爭性的PRMT1抑制劑。Fedoriw等[33]研究發(fā)現(xiàn),GSK3368715作為單一用藥,在體外可誘導(dǎo)淋巴瘤細(xì)胞株的凋亡,在體內(nèi)能抑制腫瘤的生長。此外,GSK3368715聯(lián)合PRMT5抑制劑,表現(xiàn)出強(qiáng)大的協(xié)同作用,并顯著下調(diào)精氨酸的甲基化,提示GSK3368715為潛在的靶向藥物。值得注意的是,GSK3368715首次在DLBCL患者中開展的Ⅰ期臨床試驗(yàn)(NCT03666988),已于2018年啟動(dòng)。該研究將關(guān)注GSK3368715的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)以及在DLBCL患者中的安全性和活性。

    4 其他表觀遺傳靶向藥物

    4.1 BET抑制劑

    4.1.1 OTX015 OTX015是第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的BET抑制劑(bromodomain and extra-terminal inhibitor,BETi)。在體外雙/三打擊淋巴瘤(double/triple-hit lymphomas,DHL/THL)模型中,OTX015聯(lián)合BCL-2拮抗劑(如ABT-199)可協(xié)同抑制DHL/THL細(xì)胞的惡性增殖[34],提示OTX015可能對(duì)于MYC驅(qū)動(dòng)的淋巴瘤有潛在的抑瘤活性。Amorim等[35]進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)中,17例DLBCL患者接受OTXO15治療,結(jié)果顯示CBR為47%,最常見的3/4級(jí)藥物不良反應(yīng)包括血小板減少癥(58%)、貧血(27%)和中性粒細(xì)胞減少癥(22%),提示單藥OTX具有一定的抗腫瘤活性。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),OTX015可通過下調(diào)MYC的表達(dá)抑制TLR/NF-κB和JAK/STAT信號(hào)通路,發(fā)揮靶向治療的作用[36]。

    4.1.2 CPI-0610 CPI-0610是一種有效、高選擇性的BETi。體外研究結(jié)果表明,CPI-0610 聯(lián)合HDACi具有協(xié)同作用,可誘導(dǎo)G0/G1 細(xì)胞周期停滯和凋亡,從而降低CTCL 細(xì)胞的活力[37]。在一項(xiàng)入組44例復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤(DLBCL、FL及HL)患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中,12例患者獲得一定的療效,2例DLBCL患者分別經(jīng)過5、6個(gè)周期的治療獲得CR[38]。因此,CPI-0610 展現(xiàn)了新的治療前景,但還需要更多臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)。

    4.1.3 其他 INCB054329是一種新型的BETi,該抑制劑在BCL的臨床前模型中均有效。但在涉及INCB054329的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT02431260)中[39],由于藥動(dòng)學(xué)在患者之間的差異較大,該研究于2018年被終止。molibresib(GSK525762)是另外一種新型BETi。一項(xiàng)molibresib的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中[40],27例NHL患者ORR為18.5%,其中TCL患者ORR達(dá)50%;3/4級(jí)藥物不良反應(yīng)為血小板減少癥(70%)、高膽紅素血癥(7%)及貧血(7%),為Molibresib治療NHL(尤其TCL)提供了參考。涉及BETi治療淋巴瘤的臨床試驗(yàn)還有多項(xiàng)(NCT04089527、NCT03220347和NCT03936465)正在開展,將為BETi治療淋巴瘤提供更堅(jiān)實(shí)的證據(jù)。

    4.2 靶向miRNA治療

    4.2.1 MRX34 MRX34為一種特殊兩性脂質(zhì)納米顆粒,屬于miR-34的類似物,也是第一種與miRNA相關(guān)的治療藥物。一項(xiàng)旨在評(píng)估MRX34安全性的Ⅰ期臨床試驗(yàn)(NCT01829971)于2013年啟動(dòng),入組包括淋巴瘤在內(nèi)的155例腫瘤患者,但由于藥物意外脫靶產(chǎn)生嚴(yán)重的免疫毒性,很快被終止。因此盡管MRX34靶向治療具有潛力,但尚存問題。

    4.2.2 cobomarsen miRNA-155與CTCL的發(fā)病及預(yù)后關(guān)系密切。cobomarsen作為miRNA-155的寡核苷酸抑制劑,近年來被研究人員高度關(guān)注。Seto等[41]研究發(fā)現(xiàn),cobomarsen通過下調(diào)miRNA-155抑制JAK/STAT、PI3K/AKT、caspase-3/7和MAPK等多條通路的活性,從而減緩CTCL細(xì)胞增殖,促進(jìn)其凋亡。而且,在與bexarotene(一種在北美和歐洲被批準(zhǔn)用于治療CTCL的維甲酸)的比較中,cobomarsen表現(xiàn)出更強(qiáng)的誘導(dǎo)凋亡活性。在一項(xiàng)蕈樣霉菌?。╩ycosis fungodes,MF)的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中[42],cobomarsen在最初的26天通過腫瘤內(nèi)、皮下注射或靜脈注射6次,然后每周給藥1次。與治療前相比,MF 患者miRNA-155 水平下降,且預(yù)后指標(biāo)(CAILS、mSWAT和Skindex-29)持續(xù)改善。此外,更多涉及cobomarsen在淋巴瘤中的臨床試驗(yàn)(NCT02580552、NCT03713320和NCT03837457)也在進(jìn)行中。cobomarsen突顯了miRNA抑制劑的治療價(jià)值,并會(huì)加速未來miRNA靶向藥物的發(fā)展。

    5 結(jié)語

    盡管表觀遺傳藥物在淋巴瘤的治療中取得了一定的成效,但也面臨著諸多難題,如DNMTis和HDACis頻發(fā)的藥物不良反應(yīng);EZH2抑制劑治療淋巴瘤的不穩(wěn)定性;miRNA類似物存在的藥物脫靶問題。隨著對(duì)藥物分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制的深入了解,對(duì)現(xiàn)有藥物的分子設(shè)計(jì)和方案選定將不斷優(yōu)化,淋巴瘤的表觀遺傳治療將具有更為廣闊的探索空間及前景。

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