心房顫動導(dǎo)管消融圍術(shù)期及術(shù)后長期抗凝策略的研究進(jìn)展

周磊 張曉紅 程鵬 楊洋

230061 安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 合肥市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科

心房顫動(簡稱“房顫”)是最常見的心律失常，隨著年齡增長，發(fā)病率不斷增加，造成巨大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。雖然房顫的診治已取得長足的進(jìn)步，但其仍是卒中、心力衰竭和心血管疾病死亡的主要原因之一。口服抗凝藥已作為預(yù)防血栓栓塞的常規(guī)治療，但在導(dǎo)管消融圍術(shù)期及術(shù)后長期使用抗凝藥仍不確定。維生素K拮抗劑華法林是臨床應(yīng)用最為廣泛的抗凝藥物，抗凝效果明確，但也存在一定的局限性，如存在個體差異、治療窗窄、易受多種食物藥物影響、需頻繁監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)和出血風(fēng)險相對較高等。近年來各種非維生素K拮抗劑口服抗凝藥(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs)相繼出現(xiàn)，擴(kuò)大了治療范圍，同時也使圍術(shù)期抗凝策略更具挑戰(zhàn)性。因此，本文將近年來國內(nèi)外房顫導(dǎo)管消融圍術(shù)期及術(shù)后長期抗凝策略的研究現(xiàn)狀闡述如下。

1 術(shù)前抗凝策略

1.1 橋接與不間斷華法林抗凝

超過3周的不間斷有效抗凝是左心房器械和消融能量輸送的先決條件，必要時應(yīng)行經(jīng)食道超聲心動圖除外心房血栓，不能耐受者可考慮行心內(nèi)超聲。傳統(tǒng)地，華法林抗凝治療將在消融前3～5 d停止，在消融手術(shù)之前和之后使用肝素或依諾肝素“橋接”。但這種方法與較高的出血風(fēng)險相關(guān)，特別是在血管通路部位，此后不間斷華法林進(jìn)行房顫導(dǎo)管消融成為趨勢，其血栓栓塞并發(fā)癥較少，并且不會導(dǎo)致出血并發(fā)癥增加[1-2]。因此，消融術(shù)前應(yīng)用華法林的患者采用不間斷抗凝的圍術(shù)期抗凝策略也得到了指南推薦。由于目前仍有不少患者使用華法林治療，因此關(guān)于圍術(shù)期華法林使用的探索從未停止。Xing等[3]研究顯示，對于年齡>70歲的房顫患者，圍術(shù)期使用連續(xù)低強(qiáng)度華法林抗凝(使INR控制在1.5～2.0)在預(yù)防圍術(shù)期血栓栓塞并發(fā)癥方面與標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度華法林(使INR控制于2.0～2.5)一樣有效，且出血事件較少。圍術(shù)期低強(qiáng)度的華法林抗凝策略是否對于老年或出血風(fēng)險較高的患者可行尚需進(jìn)一步驗證。

1.2 不間斷NOACs和最小間斷NOACs抗凝

近年來NOACs的不斷開發(fā)并應(yīng)用于臨床，表現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。目前已有多項研究顯示，與不間斷華法林相比，術(shù)前不間斷NOACs可明顯降低死亡、缺血性腦卒中和大出血風(fēng)險，如達(dá)比加群酯RE-CIRCUIT研究[4]、利伐沙班VENTURE-AF研究[5]、阿哌沙班AXAFA-AFENT5研究[6]等。盡管艾多沙班ELIMINATE-AF研究[7]顯示出不同的結(jié)果，艾多沙班組上述不良事件發(fā)生率高于華法林組(2.7%比1.7%)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

多項研究探討了不間斷NOACs抗凝策略的安全性和有效性。早期的一項薈萃分析納入了25項研究，包括9 881例導(dǎo)管消融患者，結(jié)果顯示圍術(shù)期不間斷華法林和NOACs(包括達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班)的血栓栓塞并發(fā)癥發(fā)生率無顯著性差異(RR=1.39，95%CI：0.91～2.14，P=0.13)，而使用NOACs的患者出血并發(fā)癥明顯減少(RR=0.67，95%CI：0.54～0.84，P<0.001)[8]。Romero等[9]的薈萃分析納入了4項隨機(jī)對照試驗，包括1 716例導(dǎo)管消融患者，也得到了相同結(jié)果，不間斷NOACs與不間斷華法林的主要出血事件無顯著性差異(RR=0.54，95%CI：0.29～1.00，P=0.05)，小出血事件(RR=1.11，95%CI：0.82～1.52，P=0.50)、血栓栓塞事件(RR=0.74，95%CI：0.26～2.11，P=0.57)和術(shù)后無癥狀腦栓塞(RR=1.06，95%CI：0.74～1.53，P=0.74)亦無顯著性差異。真實(shí)世界的研究結(jié)果同樣令人鼓舞。Kojima等[10]觀察了376例導(dǎo)管消融患者，圍術(shù)期均采用不間斷抗凝策略，其中不間斷華法林組68例和NOACs組308例(包括達(dá)比加群、阿哌沙班、利伐沙班、艾多沙班)，結(jié)果顯示在整個圍術(shù)期和第1次門診就診前NOACs組血栓栓塞事件少于華法林組(0.3%比2.9%，P=0.03)、出血事件無顯著性差異(1.9%比4.4%，P=0.23)。既往直接口服抗凝藥因缺乏特異性拮抗劑備受質(zhì)疑，基于近年研究結(jié)果，依達(dá)賽珠單抗(Idarucizumab，達(dá)比加群的特異性拮抗劑)和Andexanet alfa(可逆轉(zhuǎn)利伐沙班等Ⅹa拮抗劑抗凝作用)均已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，可用于危及生命出血或緊急手術(shù)[11-12]。隨著拮抗劑的廣泛使用，直接口服抗凝藥的安全性可得到進(jìn)一步提升。

Nogami等[13]和De Heide等[14]的研究顯示，房顫導(dǎo)管消融圍術(shù)期最小間斷的NOACs策略(術(shù)前中斷1～2次劑量)不會增加血栓栓塞事件，并且與不間斷華法林相比，出血并發(fā)癥更少。一項日本研究顯示，圍術(shù)期間斷或不間斷NOACs抗凝方案的癥狀性血栓栓塞和主要出血事件的風(fēng)險均較低，無癥狀腦缺血性病變和輕微出血事件發(fā)生率相似[15]。鑒于以上研究結(jié)果，最小間斷NOACs策略是否適用于所有導(dǎo)管消融患者尤其是那些出血風(fēng)險較高的患者(如老年、腎功能不全或抗凝藥物蓄積患者)尚未可知。因此，最小間斷NOACs策略是否會使患者獲益仍需大型隨機(jī)臨床試驗驗證。

2 術(shù)中抗凝策略

術(shù)中由于器械(導(dǎo)管、間隔穿刺)相關(guān)損傷，消融能量的組織損傷及轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律時血流動力學(xué)改變使患者血栓栓塞風(fēng)險增加。因此，合理的抗凝對于保證手術(shù)安全性至關(guān)重要。靜脈使用肝素是術(shù)中抗凝最為常用的方法，一般要求維持活化凝血時間(activated clotting time，ACT)在300～400 s。2017年美國心律學(xué)會/歐洲心律協(xié)會/歐洲心律失常學(xué)會/亞太心臟節(jié)律協(xié)會/拉美心臟起搏與電生理協(xié)會(HRS/EHRA/ECAS/APHRS/SOLAECE)聯(lián)合頒布的《心房顫動導(dǎo)管和外科消融專家共識》推薦術(shù)中房間隔穿刺前或穿刺即刻給予肝素，并維持ACT至少300 s，以300～350 s為佳[16]。術(shù)中肝素用量應(yīng)根據(jù)患者體重和術(shù)中INR值調(diào)整以達(dá)到目標(biāo)ACT。有研究顯示，使用不同抗凝方案術(shù)中達(dá)到目標(biāo)ACT所需時間和肝素用量可能有所不同。Nagao等[17]觀察了869例連續(xù)房顫導(dǎo)管消融患者，NOACs組499例(包括達(dá)比加群、利伐沙班和阿哌沙班)和華法林組370例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群和阿哌沙班達(dá)到目標(biāo)ACT所需的平均時間明顯長于華法林和利伐沙班(60 min和70 min 比 8 min和9 min，P<0.001)。RE-CIRCUIT研究[18]比較了不間斷達(dá)比加群和華法林在導(dǎo)管消融術(shù)中肝素劑量的差異，觀察的396例患者，達(dá)比加群酯組191例，華法林組205例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組術(shù)中達(dá)到目標(biāo)ACT所需肝素量無顯著性差異(12 402 IU比11 910 IU)。雖然目前尚無正式的指南或共識，但這些數(shù)據(jù)具有重要意義。由于ACT不能用于監(jiān)測NOACs抗凝強(qiáng)度，因此在NOACs逐漸廣泛應(yīng)用的時代，術(shù)中肝素用量有待進(jìn)一步商榷，NOACs不間斷抗凝方案下術(shù)中ACT的安全目標(biāo)值亦尚不清楚。

3 術(shù)后的抗凝策略

3.1 術(shù)后早期的抗凝

左房消融后存在血栓形成狀態(tài)，部分原因是停滯(尤其是急性竇性心律逆轉(zhuǎn)后)、心內(nèi)膜促炎和促凝血激活，這種促凝血狀態(tài)可持續(xù)數(shù)周[19-20]。研究顯示成功進(jìn)行導(dǎo)管消融術(shù)后，左房功能短暫障礙，左房發(fā)生逆向形態(tài)學(xué)重構(gòu)，并且直到術(shù)后3個月才恢復(fù)至基線水平[21-22]。因此，應(yīng)考慮在最小或不間斷的情況下重新開始抗凝治療至關(guān)重要，并持續(xù)至少1～3個月。梅奧中心一項涉及6 886例導(dǎo)管消融患者的大型臨床試驗研究顯示，成功消融患者卒中總體風(fēng)險較低，而消融術(shù)后口服抗凝藥(oral anticoagulants，OAC)停藥常見，并且與前3個月內(nèi)心原性栓塞風(fēng)險增加有關(guān)[23]。因此，所有患者持續(xù)OAC至少3個月，高風(fēng)險患者無限期持續(xù)OAC似乎是最安全的策略?，F(xiàn)行指南推薦，術(shù)后應(yīng)盡早啟動抗凝并至少維持2個月，計劃應(yīng)用NOACs者，若術(shù)前未抗凝或應(yīng)用抗凝藥而停藥者，術(shù)后止血完成后3～5 h即啟用NOACs；計劃應(yīng)用華法林者，在啟用華法林時與低分子肝素或肝素橋接重疊，直至目標(biāo)INR范圍[16]。

3.2 術(shù)后復(fù)發(fā)及無癥狀房顫的抗凝

雖然導(dǎo)管消融技術(shù)不斷提高，但術(shù)后房顫的復(fù)發(fā)率仍然很高，且缺乏早期的診斷，往往發(fā)現(xiàn)時已有腦卒中事件發(fā)生，因此早期識別對于房顫的預(yù)后評估意義重大。Tilz等[24]對161例陣發(fā)性房顫患者進(jìn)行了前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)單次導(dǎo)管消融10年成功率為32.9%，多次消融的成功率為62.7%。對于持續(xù)性房顫導(dǎo)管消融的成功率可能更低，復(fù)發(fā)率更高。韓國一項注冊研究納入1 548例連續(xù)性房顫導(dǎo)管消融患者，隨訪1年時619例房顫復(fù)發(fā)，929例維持竇性心律[25]。然而，該研究在隨訪過程中未分析心電圖和動態(tài)心動圖監(jiān)測的無癥狀房顫發(fā)作，這可能會低估房顫的復(fù)發(fā)率。因此，從遠(yuǎn)期來看，房顫導(dǎo)管消融術(shù)后的復(fù)發(fā)是常見的，且部分為無癥狀房顫復(fù)發(fā)。研究顯示，房顫負(fù)荷與卒中風(fēng)險增加有關(guān)[26]，并影響患者的遠(yuǎn)期預(yù)后[27]。未來導(dǎo)管消融術(shù)后停用抗凝藥應(yīng)明確房顫是否復(fù)發(fā)以及復(fù)發(fā)后的房顫負(fù)荷情況。持續(xù)心電監(jiān)測對于房顫導(dǎo)管消融后的長期隨訪是一個有價值的工具，可大大提高有癥狀或無癥狀房顫的檢出率，這可能對消融術(shù)后患者的抗凝治療有重要意義。若監(jiān)測結(jié)果顯示導(dǎo)管消融確實(shí)成功，可考慮停用抗凝藥物；對于發(fā)生頻率較低的患者可以采用間斷抗凝策略；而對于高頻率高風(fēng)險人群予以更加積極的抗凝策略。

3.3 術(shù)后遠(yuǎn)期的抗凝

目前尚不清楚導(dǎo)管消融治療房顫是否會降低卒中風(fēng)險，房顫消融術(shù)后是否需要長期抗凝治療亦是備受爭議。而術(shù)后長期抗凝治療需要考慮的因素有：(1)導(dǎo)管消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)和無癥狀房顫；(2)卒中風(fēng)險的高低；(3)房顫導(dǎo)管消融可導(dǎo)致左房功能受損，增加血栓形成風(fēng)險。理論上講，如果能夠確定房顫導(dǎo)管消融成功，左房功能恢復(fù)，房顫轉(zhuǎn)為竇性心律也就不需要繼續(xù)抗凝。然而，房顫消融的重要局限性在于并不能使所有的患者達(dá)到根治的效果?，F(xiàn)行指南建議，房顫消融術(shù)后是否繼續(xù)抗凝治療取決于患者卒中風(fēng)險的高低，而無關(guān)消融手術(shù)的成功與失敗[16]。國內(nèi)外有關(guān)房顫消融術(shù)后長期抗凝的研究結(jié)論不盡一致，且多為回顧性或觀察性研究，缺乏多中心的隨機(jī)對照試驗。

Kawaji等[28]回顧性分析了1 206例導(dǎo)管消融患者，平均隨訪(5.0±2.5)年，隨訪率99.3%。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腦卒中和大出血的10年累計發(fā)生率分別為4.2%和3.5%，1、3、5和10年的OAC停藥率分別為34.6%、53.4%、58.0%和61.9%。由此可見術(shù)后停藥率是很高的，而大部分患者即使停止服用OAC，10年卒中和大出血的發(fā)生率也很低。然而，德國的一項注冊研究對460例成功行導(dǎo)管消融的患者，平均隨訪489(453～782)d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)既往卒中患者停用抗凝藥后栓塞事件發(fā)生率顯著高于既往無卒中的患者(4.3%比0.3%)[29]。

多項薈萃分析評估了導(dǎo)管消融術(shù)后停用或不停用抗凝對預(yù)后的影響。Atti等[30]對9項觀察性研究進(jìn)行了系統(tǒng)分析，共納入3 436例成功導(dǎo)管消融術(shù)后的患者，所有患者CHA2DS2VASc評分均≥2分，其中1 621例術(shù)后3個月停用抗凝藥，1 815例繼續(xù)服用抗凝藥。結(jié)果顯示，兩組的腦血管事件風(fēng)險和全身血栓栓塞無顯著性差異，而持續(xù)口服抗凝藥與大出血風(fēng)險增加相關(guān)(RR=6.50，95%CI：2.53～16.74，P=0.000 1)。Romero等[31]對5項隊列研究進(jìn)行了薈萃分析，評估了房顫導(dǎo)管消融術(shù)后口服抗凝藥與血栓栓塞事件和顱內(nèi)出血的相關(guān)風(fēng)險，卻得出了相反的結(jié)果。研究納入3 956例導(dǎo)管消融患者，平均隨訪(39.6±11.7)個月后發(fā)現(xiàn)，CHA2DS2VASc評分≥2分的患者繼續(xù)口服抗凝藥可使血栓栓塞風(fēng)險降低59%(RR=0.41，95%CI：0.21～0.82)，但顱內(nèi)出血風(fēng)險增加(RR=5.78，95%CI：1.33～25.08)；而對于CHA2DS2VASc評分≤1分的患者繼續(xù)口服抗凝藥未顯著獲益。鑒于以上結(jié)果，我們還無法得出確切的結(jié)論，未來如何平衡血栓栓塞和出血風(fēng)險仍是我們研究的重點(diǎn)。正在進(jìn)行的STABLED(STroke Secondary Prevention With Catheter Ablation and Edoxaban for Patients With Non-valvular Atrial Fibrillation：STABLED Study)研究將驗證導(dǎo)管消融能否在標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療基礎(chǔ)上進(jìn)一步減少卒中風(fēng)險(NCT03777631)。正在進(jìn)行的OCEAN(Optimal Anticoagulation for Higher Risk Patients Post-Catheter Ablation for Atrial Fibrillation Trial，OCEAN)試驗將探索房顫導(dǎo)管消融術(shù)后高?；颊咦罴芽鼓桨?，預(yù)計2021年結(jié)束(NCT02168829)。

4 小結(jié)與展望

關(guān)于房顫導(dǎo)管消融抗凝管理的證據(jù)逐漸增多，導(dǎo)管消融圍術(shù)期抗凝“無橋接”成為趨勢。NOACs的臨床應(yīng)用不斷推廣，其安全性和有效性始終是臨床關(guān)注的要點(diǎn)。心電監(jiān)測對于房顫導(dǎo)管消融術(shù)后效果的評估至關(guān)重要，但心電監(jiān)測指導(dǎo)抗凝治療策略是否為理想選擇尚需循證學(xué)證據(jù)進(jìn)一步驗證。此外，不同的消融策略是否可以減少卒中風(fēng)險尚未可知?？傊鼓委煕Q策時需平衡缺血與出血風(fēng)險，最終實(shí)現(xiàn)臨床凈獲益。

利益沖突：無