宮內(nèi)節(jié)育器在宮頸癌前病變及宮頸癌中的作用研究進(jìn)展

章 超 楊林青 王云飛 張 麗 張 寧 徐 靜▲

1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，山東濟(jì)寧 272000；2.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦科，山東濟(jì)寧 272000

宮頸癌作為全世界女性中第三大常見(jiàn)癌癥，根據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)估計(jì)，到2030年，每年約有71萬(wàn)新發(fā)病例以及38萬(wàn)患者死亡[1]。而作為我國(guó)女性排名第一位的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，每年新發(fā)病例約9.89萬(wàn)人，死亡病例3.05萬(wàn)人[2]，其中2010年發(fā)病率和死亡率分別是2003年的2.6倍和2.2倍，疾病負(fù)擔(dān)呈上升趨勢(shì)[3]。持續(xù)高危型人乳頭瘤狀病 毒（high-risk human papillomavirus，HR-HPV）感染已被確定為宮頸非典型增生和癌癥發(fā)展的關(guān)鍵因素[4-5]。近年來(lái)研究已明確顯示，高危型人乳頭瘤病毒的持續(xù)感染可導(dǎo)致宮頸上皮內(nèi)瘤變?nèi)?級(jí)（cervical intraepithelial neoplasia grade three，CINⅢ）發(fā)生比例明顯升高[6]。為了更好地指導(dǎo)臨床處理及判斷疾病的預(yù)后，提高病理診斷的可重復(fù)性，美國(guó)陰道鏡及宮頸病理協(xié)會(huì)（American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP） 和美國(guó)病理學(xué)協(xié)會(huì)（College of American Pathologists，CAP）于2012年聯(lián)合發(fā)表并重新修訂包括宮頸在內(nèi)的下生殖道HPV感染相關(guān)的鱗狀上皮病變命名，采用鱗狀上皮內(nèi)病變（squamous intraepithelial lesion，SIL）進(jìn)行命名，并且分為2級(jí)：低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）與高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL），其中 HSIL 包括CINⅢ和大部分CINⅡ，而P16免疫組化染色陽(yáng)性患者按HSIL處理，陰性者按LSIL處理。

宮內(nèi)節(jié)育器（intrauterine device，IUD）作為一種避孕效果良好、安全、使用簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、可逆的長(zhǎng)效避孕方法，是當(dāng)今世界應(yīng)用非常廣泛的一種避孕措施。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界大約有16%的育齡期婦女采用IUD避孕，其中中國(guó)的使用人數(shù)占世界的60%以上[7-8]，且目前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的主要是一種含銅和四種含左炔諾酮的IUD[9]。IUD作為長(zhǎng)效可逆的避孕措施中的一種，單獨(dú)使用不會(huì)增加盆腔感染或不孕的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)，尤其是含左炔諾酮的節(jié)育器（levonorgestrelreleasing intrauterine device，LNG-IUD），能緩解月經(jīng)過(guò)多導(dǎo)致的貧血，以及預(yù)防和減少乳腺纖維瘤和子宮內(nèi)膜異位癥的外科干預(yù)[10]。Beining等[11-15]的研究一致表明IUD的使用降低了子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)，含左炔諾孕酮節(jié)育器系統(tǒng)與子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)成反比關(guān)系[16]，然而IUD對(duì)宮頸癌的影響仍值得探究。

1 IUD與HPV持續(xù)感染相關(guān)的因素研究

研究表明，宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展與HR-HPV持續(xù)感染密切相關(guān)，而HPV的持續(xù)感染又與諸多因素有關(guān)，其中有診斷時(shí)HPV高病毒載量[17-18]、合并感染如無(wú)癥狀細(xì)菌性陰道病[19]、病毒基因型和突變[20]；年齡大于50歲的女性出現(xiàn)HPV持續(xù)感染的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[21-23]；另外，吸煙、飲酒、口服避孕藥（oral contraceptive，OC）、糖皮質(zhì)激素、頻繁性生活和多個(gè)性伴侶等均為HPV持續(xù)感染的危險(xiǎn)因素[24-27]；然而不同個(gè)體感染HPV病毒后的結(jié)局不同，可能與機(jī)體的基因易感性有關(guān)[28]。

多個(gè)國(guó)家和地區(qū)關(guān)于IUD與宮頸癌關(guān)系的臨床和流行病學(xué)研究出現(xiàn)不一致的結(jié)果，然而這些研究都沒(méi)有闡述HPV的感染狀態(tài)。由于HR-HPV感染是公認(rèn)的宮頸癌進(jìn)展關(guān)鍵因素，在探究使用IUD對(duì)宮頸癌進(jìn)展的潛在影響時(shí)，就必須要考慮到HPV的感染情況，以及評(píng)估IUD的暴露與宮頸HPV感染之間的關(guān)聯(lián)。研究顯示，HPV感染的自然病史很可能受先天性和適應(yīng)性黏膜免疫的影響。使用IUD可能通過(guò)誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜、子宮頸管和子宮頸中的反應(yīng)性、慢性、低級(jí)別以及無(wú)菌性炎癥反應(yīng)，通過(guò)局部黏膜的變化而改變局部免疫狀態(tài)影響HPV感染過(guò)程。其中，Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs）作為先天免疫防御者，對(duì)清除HPV的感染至關(guān)重要，阻止HPV感染相關(guān)的HSIL的進(jìn)展[29]。Toll樣受體通過(guò)促炎、趨化和抗病毒細(xì)胞因子的分泌在宮頸先天免疫中發(fā)揮重要作用，上調(diào)的TLRs表達(dá)導(dǎo)致樹(shù)突細(xì)胞和T細(xì)胞的活化，然后通過(guò)分泌多種細(xì)胞因子促進(jìn)輔助性T細(xì)胞（Th1細(xì)胞）樣反應(yīng)，并因此成功誘導(dǎo)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。其中宿主對(duì)HPV感染的免疫應(yīng)答關(guān)鍵組成部分包括：（1）先天免疫系統(tǒng)對(duì)初始病原體的識(shí)別；（2）連接先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)并介導(dǎo)細(xì)胞因子、細(xì)胞毒性效應(yīng)；（3）反應(yīng)強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間的調(diào)節(jié)。

Averbach等[30]的研究闡述了IUD與HR-HPV的感染率和清除率之間的關(guān)系，即IUD的使用與HR-HPV感染的獲得或持續(xù)性無(wú)關(guān)，在已有HRHPV感染和具有感染風(fēng)險(xiǎn)的婦女中，IUD的使用是安全的。

2 IUD與宮頸癌前病變的研究

Averbach等[31]最新的一篇關(guān)于近期IUD使用與宮頸癌前病變以及宮頸癌的關(guān)系的病例對(duì)照研究顯示，近期使用IUD（指對(duì)于病例組而言，在診斷為CINⅡ+之前的18個(gè)月內(nèi)至少有一個(gè)月或更多時(shí)間使用了IUD）與CINⅡ+[包括CINⅡ、CINⅡ/Ⅲ、HSIL、CINⅢ、原位腺癌（AIS）或?qū)m頸癌（腺癌、鱗癌或其他類(lèi)型）]風(fēng)險(xiǎn)上升有關(guān) [RR1.12，95%CI（1.05 ～ 1.18），P＜ 0.001]，但與CINⅢ+[包括CIN3、原位腺癌（AIS）或?qū)m頸癌]風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)明顯相關(guān)性[RR1.02，95%CI（0.93～1.11），P=0.71]。該研究進(jìn)一步探討了不同IUD類(lèi)型對(duì)于宮頸癌前病變以及宮頸癌的影響：含左炔諾孕酮IUD的使用與CINIⅡ風(fēng)險(xiǎn)上升有關(guān)，但與CINⅢ+風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)明顯相關(guān)性；而含銅IUD與CINIⅡ、CINⅢ+的風(fēng)險(xiǎn)增加均無(wú)相關(guān)性。Loopik等[32]關(guān)于702 037例患者使用OC與IUD對(duì)CINⅢ+或更高級(jí)別宮頸病變風(fēng)險(xiǎn)的比較研究顯示：二者均與CINⅢ+風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，然而使用IUD相對(duì)于使用OC的患者，發(fā)展成CINⅢ+和宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)更低。Spotnitz等[33]研究顯示相對(duì)于使用LNG-IUD的患者，使用含銅IUD患宮頸高級(jí)別病變的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更低，這可能與含銅IUD釋放銅離子，增加子宮和輸卵管液中的前列腺素水平引起無(wú)菌性炎癥反應(yīng)相關(guān)，相反LNG-IUD通過(guò)減少前列腺素的產(chǎn)生而抑制宮頸免疫。而左炔諾孕酮的這種抗炎作用能夠抑制HPV感染的清除，其中孕激素可以通過(guò)改變?nèi)丝共《疽蜃?B、促炎癥趨化因子、細(xì)胞因子來(lái)改變HPV的易感性[34]，但仍存在爭(zhēng)議。

3 IUD與宮頸癌的研究

Castellsagué等[35]的研究納入了不同國(guó)家關(guān)于宮頸癌的10項(xiàng)病例-對(duì)照研究及16項(xiàng)HPV感染流行病學(xué)研究中的2萬(wàn)余名女性，結(jié)果表明，放置IUD可分別降低44%的宮頸鱗癌及54%的腺癌或腺鱗癌的發(fā)病率。研究者認(rèn)為，盡管放置IUD不能防止HPV感染，但有可能影響HPV感染至發(fā)生宮頸癌的疾病進(jìn)展過(guò)程。Scott等[36]的研究表明在持續(xù)HPV感染的情況下，細(xì)胞因子水平升高表明，免疫介質(zhì)的募集對(duì)于清除病毒是必需的，但是Fernandes等[37]的研究卻得出相反的結(jié)論，在HPV感染環(huán)境中的慢性炎癥促進(jìn)了高風(fēng)險(xiǎn)的癌前病變的發(fā)展。

Cortessis等[38]對(duì)來(lái)自全球超過(guò)1.2萬(wàn)女性進(jìn)行的16項(xiàng)分析研究的系統(tǒng)回顧與Meta分析發(fā)現(xiàn)，使用IUD的女性患宮頸癌的發(fā)病率比沒(méi)有使用IUD的女性低1/3。女性在決定避孕方式的同時(shí)，在癌癥控制方面也得到一些幫助，但該研究并未闡明宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)下降的原因。如果能夠闡明人體在放置IUD后會(huì)產(chǎn)生局部免疫反應(yīng)，便可以開(kāi)始研究IUD是否能夠在臨床試驗(yàn)中清除持續(xù)的HPV感染，使得IUD可能成為對(duì)抗宮頸癌發(fā)病率正在世界范圍內(nèi)上升的一個(gè)重要手段。當(dāng)然上述研究是在接種HPV疫苗前完成的，所以這些發(fā)現(xiàn)與30歲以上且沒(méi)有接種疫苗的女性息息相關(guān)，尤其是發(fā)展中國(guó)家女性進(jìn)入到這個(gè)年齡段的數(shù)量正在增加，而30～60歲這個(gè)年齡段患宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)最高，即使宮頸癌的發(fā)病率穩(wěn)定，但是患病女性的數(shù)量仍在繼續(xù)增加。IUD可以作為對(duì)抗這種趨勢(shì)的工具，對(duì)于宮頸癌發(fā)病率很高且宮頸癌篩查欠缺和HPV疫苗不足的國(guó)家來(lái)說(shuō)非常重要。

IUD可能會(huì)改變HPV感染的自然史，避免宮頸癌前病變以及宮頸癌的發(fā)展，但I(xiàn)UD對(duì)HPV感染的自然史和宮頸癌發(fā)生、發(fā)展具體是怎樣的影響仍知之甚少。

4 總結(jié)與展望

IUD作為一種避孕效果良好、安全、使用簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、可逆的長(zhǎng)效避孕方法，在當(dāng)今世界被廣泛使用。然而IUD的使用是否影響宮頸癌前病變及宮頸癌的進(jìn)展，或者說(shuō)其影響的關(guān)鍵環(huán)節(jié)尚不清楚，值得探究。已知的研究表明，IUD的使用與高危型別HPV的感染和清除并無(wú)明顯關(guān)系，且近期使用IUD反而與CINⅡ+發(fā)病率增加相關(guān)，但對(duì)CINⅢ+風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)，不同節(jié)育器類(lèi)型表現(xiàn)出不同效應(yīng)。大型、多中心臨床研究表明，IUD的使用一定程度上降低了宮頸癌的發(fā)病率。真正的宮頸癌前病變是組織學(xué)上的改變，包括CINⅡ和CINⅢ，既然IUD的使用與HR-HPV的感染和清除并無(wú)明顯關(guān)系，那么IUD對(duì)于宮頸癌的保護(hù)作用是否體現(xiàn)在與CINⅡ/Ⅲ級(jí)進(jìn)展的關(guān)系中，需要更多樣本尤其是CINⅡ/Ⅲ級(jí)患者，更長(zhǎng)的IUD使用時(shí)間及隨訪(fǎng)時(shí)間來(lái)評(píng)估IUD對(duì)導(dǎo)致宮頸癌的發(fā)病機(jī)制事件鏈中精確環(huán)節(jié)的影響。另外，不同類(lèi)型避孕裝置，尤其是激素類(lèi)IUD對(duì)宮頸癌前病變或?qū)m頸癌的影響仍是亟待解決的熱點(diǎn)問(wèn)題。