抽動障礙中樞神經(jīng)遞質(zhì)失衡發(fā)病機制的研究進展

賈潤梅 圖 雅 王育民

1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學研究生學院，內(nèi)蒙古呼和浩特 010000；2.內(nèi)蒙古自治區(qū)婦幼保健院兒內(nèi)科，內(nèi)蒙古呼和浩特 010000

抽動障礙（tic disorders，TD）是起病于兒童或青少年時期的一種以不自主、重復(fù)、突發(fā)、無節(jié)律性的一個或多個部位運動抽動和（或）發(fā)聲抽動為主的神經(jīng)精神障礙性疾病[1]?，F(xiàn)國內(nèi)外多數(shù)學者更認可DSM-5的診斷標準[2]，根據(jù)病程長短和臨床特點分成3種類型，短暫性TD、慢性TD和Tourette綜合征（Tourette syndrome，TS）。TD的起病年齡為2～21歲，好發(fā)年齡5～10歲，10～12歲最嚴重，男女之比為3～5∶1[3]，少數(shù)患兒至青春期可自行緩解，有的患兒可延續(xù)至成人[4]。TD患兒可伴有不同程度認知缺陷，智力發(fā)展不均衡，易伴發(fā)多種共患病，常影響患兒生長發(fā)育和心理健康。其發(fā)病與遺傳、中樞神經(jīng)遞質(zhì)失衡、感染、免疫、心理及社會因素、微量元素異常等密切相關(guān)。近年來，我國TD的發(fā)病率呈上升趨勢[5]，充分認識TD的發(fā)病機制，及時預(yù)防和控制抽動的發(fā)生非常關(guān)鍵，本文就該病在中樞神經(jīng)遞質(zhì)失衡方面的研究進展進行綜述。

1 神經(jīng)遞質(zhì)概述

神經(jīng)遞質(zhì)主要在神經(jīng)元中合成，而后儲存于突出前囊泡內(nèi)，引起信息從突觸前傳遞至突觸后，作用于效應(yīng)細胞上的受體使其發(fā)生特異性功能改變的一類活性物質(zhì)。它是機體主要的調(diào)節(jié)途徑之一，對人的行為、情緒、心理活動和運動能力的調(diào)節(jié)都有著至關(guān)重要的作用。神經(jīng)遞質(zhì)分為四類，即單胺類、氨基酸類、肽類、其他類。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)是最先被發(fā)現(xiàn)的一類，是大腦重要的神經(jīng)傳遞物質(zhì)，包括多巴胺（dopamine，DA）、去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）、腎上腺素（adrenaline，E）、5-羥色胺（5-hydroxy tryptrmine，5-HT）。近年來越來越多的文獻報道，腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平影響著許多神經(jīng)精神疾病的發(fā)生[6]。

2 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)與抽動障礙的關(guān)系研究

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的神經(jīng)元軸突投影可涉及到每個腦區(qū)[7]，對情緒、情感、應(yīng)激行為等生理活動產(chǎn)生重要影響，對神經(jīng)系統(tǒng)有廣泛的調(diào)節(jié)作用。近年來TD患兒發(fā)病與單胺遞質(zhì)失衡的報道居多，根據(jù)目前研究結(jié)果，考慮TD發(fā)病與DA、NE及5-HT水平紊亂相關(guān)。

2.1 DA

DA 80%分布作用于黑質(zhì)-紋狀體束，少數(shù)分布于中腦-大腦皮質(zhì)、中腦-邊緣葉，對軀體生理功能及精神和情緒活動具有明顯調(diào)節(jié)作用。TD患者DA功能異常學說[8]最早誕生在20世紀60年代。目前更傾向于中樞神經(jīng)系統(tǒng)DA能神經(jīng)元活動過度及多巴胺受體（DAR）的超敏學說，也有少數(shù)學者認是DA釋放減少出現(xiàn)神經(jīng)元功能的減退，導(dǎo)致抽動的發(fā)生，因此DA在TD發(fā)病中具體參與機制仍有待深入研究。

2.1.1 DA受體的超敏學說 目前已有較多臨床雙盲實驗證實DAR抑制劑氟哌啶醇治療TD的確切療效[9]。其機制是突觸后DAR超敏狀態(tài)抑制了DA的釋放，在使用氟哌啶醇阻斷DAR后削弱其敏感性，使突觸后神經(jīng)元興奮，增加DA的釋放。衛(wèi)利等[10]通過對破壞實驗動物的DA系統(tǒng)，使DAR出現(xiàn)病理性超敏狀態(tài)，動物則出現(xiàn)抽動癥狀，繼而使用DAR抑制劑后抽動癥狀緩解。Cheon等[11]研究采用光子發(fā)射斷層掃描檢測9例TD兒童和8例正常兒童的DAR密度，結(jié)果TD患兒基底節(jié)DAR密度明顯增高，同時受體區(qū)的DA含量也增高。但部分學者研究不支持該觀點，目前DA受體超敏學說揭示TD發(fā)病機制仍有不足。

2.1.2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)DA能神經(jīng)元活動過度 國外學者研究表明TD對患者尸檢發(fā)現(xiàn)紋狀體區(qū)DA含量增高，同時在病理學的研究中發(fā)現(xiàn)殼核的突觸前及尾狀核的DA含量增高。Tamara等[12]應(yīng)用核磁共振發(fā)現(xiàn)TD患者與正常兒童相比左頂葉、左側(cè)丘腦額葉內(nèi)側(cè)DA的活動增強，靜脈注入左旋多巴后上述部位DA活動可恢復(fù)正常。多巴胺轉(zhuǎn)運體（DAT）可將DA從細胞外轉(zhuǎn)運到突觸前神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)，中斷DAR信息傳遞，由此使突出間隙中DA維持穩(wěn)態(tài)，進而維持DA神經(jīng)系統(tǒng)功能穩(wěn)定[13]。國內(nèi)學者白曉紅等[14]對抽動障礙模型小鼠腦內(nèi)DA系統(tǒng)的研究發(fā)現(xiàn)，服用藥物文靜湯后降低腦內(nèi)DA含量，增加DAT對DA的轉(zhuǎn)運，使DA能神經(jīng)元功能亢進受到抑制，改善實驗小鼠的抽動癥狀。上述研究從病理學和實驗研究角度闡述了抽動障礙患兒存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)DA能神經(jīng)元活動過度的改變，可能導(dǎo)致了抽動癥狀的發(fā)生。

2.1.3 神經(jīng)元功能的減退 部分學者報道，DA釋放減少神經(jīng)元功能減退可能與TD的發(fā)病有關(guān)。國內(nèi)學者胡蓮清等[15]研究了38例TD患者血清DA含量并與22例正常兒童進行比較，發(fā)現(xiàn)TD患者血清DA較正?；純簼舛鹊?，差異具有顯著性，這與Segawa[16]研究一致，使用DA激動劑培高利特治療TD有效緩解抽動癥狀，由此推測TD患兒可能存在DA水平低下的情況。姚陽等[17]建立小鼠模型測定紋狀體內(nèi)DA和HVA含量，實驗組與健康對照組紋狀體DA， HVA含量降低。還有研究發(fā)現(xiàn)存在神經(jīng)元功能減退，但該結(jié)論并未得到大量明確可靠的驗證，其差異可能源于不同實驗患兒臨床病理變化不同，納入的實驗對象個體存在外周或中樞遞質(zhì)的差異，該假說對于全面揭示TD發(fā)病機制仍待進一步完善。

2.2 NE

NE不僅參與人體學習、記憶、情緒調(diào)控，還與睡眠-覺醒循環(huán)、注意力調(diào)節(jié)有關(guān)，參與維持中樞遞質(zhì)之間的動態(tài)平衡，調(diào)節(jié)正常的運動能力，NE濃度過高會引起躁狂癥，過低則會出現(xiàn)抑郁癥，目前臨床實驗與動物實驗表明NE含量異常與TD發(fā)生相關(guān)。

2.2.1 中樞NE能系統(tǒng)功能亢進 有研究認為TD與中樞NE能系統(tǒng)功能亢進有關(guān)，肖光華等[18]發(fā)現(xiàn)TD患者血清NE含量高于正常對照組。有研究[19]發(fā)現(xiàn)，TD患兒在應(yīng)激下抽動癥狀會加重，同時檢測到患兒腦脊液中NE代謝產(chǎn)物3-甲氧基-4-羥基苯乙二醇（MHPG）水平增高，但在使用降低中樞NE能治療藥物，可以改善抽動癥狀，支持NE能系統(tǒng)功能亢進這一說法。亦有部分研究存在分歧，有文獻研究顯示TD患兒和正常兒童腦脊液中MHPG的水平無明顯差異，但Bornstein等[20]研究發(fā)現(xiàn)24h尿NE與血漿HAV有關(guān)，但與血漿MHPG無關(guān)。還有學者研究發(fā)現(xiàn)，TD病例前額皮質(zhì)區(qū)存在NEα2受體數(shù)目異常增多，使用α2受體激動劑可樂定作用于藍斑核，抑制NE系統(tǒng)的活動，從而減少NE的釋放，減輕抽動癥狀，Egolf等[21]研究也支持該說法。

2.2.2 外周NE含量減少 有研究學者認為TD患兒存在外周NE含量減少，與上述結(jié)論相反。張驃等[22]對抽動模型大鼠外周血漿NE含量進行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抽動模型組外周血中NE含量降低，認為抽動的發(fā)生與NE在外周含量減少相關(guān)，推測其中樞和外周NE含量的差異可能是由于中樞能亢進反饋性抑制交感腎上腺系統(tǒng)，使外周釋NE放減少，興奮性降低。以上研究得出結(jié)論，TD患者血清NE含量增多或減少可能存在個體差異，或源于研究方法及TD患兒在應(yīng)用藥物治療后效果欠佳所致。

2.3 5-HT

5-HT是從中縫核發(fā)出，廣泛投射到腦內(nèi)的各個區(qū)域，如大腦皮質(zhì)、紋狀體、黑質(zhì)和海馬等。5-HT其在腦內(nèi)的代謝直接影響或關(guān)系到人體的精神及行為性活動。

目前認為TD發(fā)病與5-HT降低存在相關(guān)性[23]，5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）是5-HT的代謝產(chǎn)物，國內(nèi)有報道TD患者腦脊液中5-HIAA明顯降低，且5-HIAA的濃度含量與抽動的嚴重程度呈相關(guān)。國外學者Dustin等[24]通過尸檢發(fā)現(xiàn)，TD患者基底節(jié)區(qū)確實存在5-HT含量的低水平。也有學者認為TD發(fā)病5-HT含量增加有關(guān)[25]，推測可能是5-HT的異常增多， 引起系統(tǒng)功能紊亂，導(dǎo)致抽動發(fā)生。亦有學者認為5-HT含量的低水平導(dǎo)致抽動，少數(shù)人認為外周血中5-HT并不參與中樞神經(jīng)精神效應(yīng)，因而與TD的發(fā)病無直接關(guān)聯(lián)[26]。綜上所述，5-HT含量的增多或減少與TD發(fā)病的關(guān)系仍存在較多分歧，有待于進一步大樣本的研究。

3 氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)與抽動障礙的關(guān)系研究

氨基酸與兒童正常代謝及腦的營養(yǎng)、發(fā)育、成熟都有著密切關(guān)系。氨基酸根據(jù)其結(jié)構(gòu)可分為興奮性氨基酸（EAA）：谷氨酸（GLU）、天冬氨酸（ASP）等；抑制性氨基酸：γ-氨基丁酸（GABA）、甘氨酸（GLY）等。近年來有學者認為這些發(fā)育異常受EAA神經(jīng)遞質(zhì)影響，EAA的過度活化可導(dǎo)致神經(jīng)元的損害，從而發(fā)生抽動癥狀。

TD的發(fā)病可能與EAA過度及抑制性氨基酸不足有關(guān)。有研究表明[27]，TD患兒大腦抑制性氨基酸GABA濃度降低，降低程度與抽動癥狀嚴重程度相關(guān)。TD患兒GABA-GLY-谷氨酰胺循環(huán)代謝變化的異常進一步證實了其存在皮質(zhì)下興奮性和抑制性氨基酸失衡[28]。有影像學研究證實，TD的發(fā)作主要源于將運動和感覺系統(tǒng)結(jié)合起來的皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)通路異常激活[29]，這種情況可能是由于GABA缺乏，GABA致細胞功能減低，會引起谷氨酸能皮質(zhì)興奮，導(dǎo)致異常行為產(chǎn)生，導(dǎo)致抽搐動作發(fā)生。于文靜等[30]發(fā)現(xiàn)TS患兒在治療前血清GLU水平較健康組明顯增高且GABA含量減少，進一步發(fā)現(xiàn)GLU升高水平與TS患兒的抽動程度呈正相關(guān)。國外學者Draper等[31]應(yīng)用GABA受體激動劑治療TS患兒，抽動癥狀明顯好轉(zhuǎn)，說明了TD的發(fā)病可能與氨基酸水平異常相關(guān)。

4 肽類神經(jīng)遞質(zhì)與抽動障礙的關(guān)系研究

肽類神經(jīng)遞質(zhì)參與突觸的傳遞，不同的神經(jīng)肽調(diào)節(jié)機體不同的生理活動。β-內(nèi)阿片肽作為調(diào)節(jié)性神經(jīng)介質(zhì)參與運動的控制，與DA系統(tǒng)和5-HT共同參與機體神經(jīng)系統(tǒng)的平衡調(diào)節(jié)，因此TD患兒可能存在阿片肽的異常改變，導(dǎo)致TD的發(fā)生。國內(nèi)學者[32]對TD患兒腦脊液β-內(nèi)啡肽的變化進行統(tǒng)計學分析，結(jié)果腦電圖異常組腦脊液中β-內(nèi)啡肽含量顯著高于腦電圖正常組，由此推測TD患兒的發(fā)病可能與阿片肽的含量增多相關(guān)。Wattum等[33]測定發(fā)現(xiàn)TD患者腦脊液中強啡肽和β-內(nèi)啡肽含量與正常對照組無明顯差異，認為β-內(nèi)阿片肽與TD發(fā)病無明顯關(guān)聯(lián)，因此肽類神經(jīng)遞質(zhì)與TD的關(guān)系尚無明確結(jié)論，相關(guān)報道較少，需要進一步臨床及病理實驗證實。

5 其他神經(jīng)生化改變與抽動障礙的關(guān)系

性激素與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的早期生長、發(fā)育和發(fā)育成熟后繁殖起重要的調(diào)節(jié)作用。李靜[34]對TS患兒的血清性激素進行檢測，發(fā)現(xiàn)患兒睪酮水平高于正常兒童，催乳素水平較正常兒童下降?；純喊l(fā)生抽動癥狀與性激素水平紊亂也有很大關(guān)系，翁東博[35]報道多發(fā)性抽動癥血清睪酮水平高于對照組，雌二醇降低，這些結(jié)論表明TD可能與患兒體內(nèi)雄激素水平紊亂有關(guān)。

6 小結(jié)

綜上所述，TD患兒中樞神經(jīng)遞質(zhì)失衡的發(fā)病機制是DA、NE、5-HT、氨基酸、性激素等多種神經(jīng)遞質(zhì)共同作用的結(jié)果。隨著學者們對神經(jīng)遞質(zhì)失衡與TD發(fā)病關(guān)系的關(guān)注，現(xiàn)已從臨床研究、動物實驗、病理以及尸檢等多方面開展病因及發(fā)病機制的探究，但現(xiàn)有研究結(jié)果存在著差異，仍缺少相關(guān)大樣本前瞻性研究，亦由于發(fā)病的復(fù)雜性，個體間存在差異，研究報道無法統(tǒng)一。且臨床醫(yī)師對TD的理解認識仍不足，因此充分認識TD發(fā)生中樞神經(jīng)遞質(zhì)的具體機制，從根本上解決其治療問題非常必要。