帕金森病患者醫(yī)療支出與療效的研究進展

王 俊 姜立剛

1) 北華大學附屬醫(yī)院，吉林 吉林 132011 2)吉林醫(yī)藥學院附屬醫(yī)院，吉林 吉林 132000

帕金森病是一種高病殘率的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，且其病因及發(fā)病機制尚未完全明確，目前普遍認為與人口老齡化、遺傳與環(huán)境因素、細胞凋亡等都有密切的關系。帕金森病的致殘率與致死率也在逐漸升高，探討PD有效治療方法勢在必行。目前帕金森病的臨床治療可選擇的藥物較多，選擇合適的用藥方案對改善PD患者預后有重要影響，但尚未發(fā)現(xiàn)能夠逆轉(zhuǎn)或治愈PD的確切藥物或療法。臨床上以對癥治療為主，輔以康復治療，其中藥物治療為最主要的治療手段。在疾病早期建議患者加強自主鍛煉，無需藥物治療；當PD進展到對正常生理功能和生活質(zhì)量有影響時，個體化采用藥物治療，長期且規(guī)律服用，如抗膽堿藥物、改善DA遞質(zhì)功能的藥物，需終身服用，因口服藥物只能改善癥狀卻不能阻止病情進展[1-5]。在口服藥物治療過程中，PD患者因為藥量不足常出現(xiàn)癥狀控制不良，或服藥過量出現(xiàn)精神癥狀等不良反應時，可選擇手術(shù)、基因治療等方法。不良的用藥方式會導致患者病情波動，而較好的服藥依從性是PD患者正確使用藥物改善療效和生活質(zhì)量的關鍵因素[6-7]?；颊叩挠盟帒裱瓊€體化原則，需考慮到患者的疾病嚴重程度、發(fā)病年齡、就業(yè)狀況、藥物可能出現(xiàn)的不良反應，以及患者的就診醫(yī)院、經(jīng)濟承受能力等因素。

1 PD的常用藥物治療及費用分析

1．1中樞性抗膽堿藥中樞性抗膽堿藥針對有震顫早期PD病人，通過改善DA與Ach發(fā)揮作用。認知功能障礙者慎用，因其對患者的記憶及認知功能有所影響[8]。以苯海索為例，用法1～2 mg，3次/d，一瓶費用大概為人民幣30元，但用藥范圍的局限性較大。

1．2金剛烷胺金剛烷胺具有抗病毒、多巴胺、抗谷氨酸和抗膽堿能作用，對震顫麻痹有明顯療效，緩解震顫、僵直效果好。對于晚期PD患者的運動癥狀也可作用，但治療PD的作用機制還不清楚。金剛烷胺治療PD作用肯定，它能增強左旋多巴的臨床療效，加強患者的運動功能[9]。一般用藥劑量100 mg，2～3 次/d[10]。較常見的不良反應有幻覺、情緒或其他精神改變；逾量有中毒表現(xiàn)，嚴重者伴睡眠障礙或噩夢、驚厥。有嚴重運動癥狀的PD患者給予金剛烷胺能夠明顯改善患者運動障礙癥狀，且已有研究證實其也可延長“開”期時間[11]。價格人民幣10～20元，服用時間較長。

1．3復方左旋多巴復方左旋多巴對PD患者病情各個階段均有作用。若需要使PD的運動癥狀障礙和相關的日常使用功能有較快速的改善，可在發(fā)病早期給予治療[12]。目前復方左旋多巴仍是本病最為廣泛、最有效、最基本的藥物[13]，常見的制劑為息寧和美多芭。根據(jù)患者病情逐漸增加用藥劑量至療效滿意且不出現(xiàn)不良反應為止，一般選擇在餐前1 h或餐后1.5 h服用有利于吸收。一般初始用量62.5～125 mg，2～3次/d，0.25 g×40片美多芭費用在人民幣70～80元。根據(jù)患者病情適度調(diào)整用藥，一般情況下每盒藥在不出現(xiàn)不良反應的前提下可服用25 d左右。對于年齡較小的病人，口服小劑量。根據(jù)患者病情，若需增大劑量，可以與其他藥物合用，如 MAO-B 抑制劑、DR激動劑、金剛烷胺等[14]。

1.4非麥角類DR激動劑非麥角類DR激動劑可長時間穩(wěn)定地對DA產(chǎn)生刺激，減少并發(fā)癥的發(fā)生，包括普拉克索、羅匹尼羅、吡貝地爾和羅替戈汀。在較年輕PD患者中，與左旋多巴對比，非麥角類DR激動劑藥物可明顯減少PD運動癥狀的出現(xiàn)[15]。以鹽酸普拉克索(森福羅)為例，在整個PD疾病過程中，可以單獨應用本類藥物，也可與左旋多巴聯(lián)用，包括PD后期左旋多巴的療效逐漸減弱或出現(xiàn)運動并發(fā)癥(如癥狀波動和異動癥)[16]。不良反應有體位性低血壓、腳踝水腫、嗜睡、幻覺和沖動控制障礙，如食欲亢進、性欲亢進[17]。為了減少不良反應的發(fā)生，建議DR受體激動劑使用從低劑量開始，逐漸增加用藥劑量，直至獲得滿意療效[18-19]。通常開始用藥劑量為0.125 mg/次，3次/d，需根據(jù)PD患者實際情況調(diào)整用藥劑量。若需進一步增加用藥量，可以周為單位，每周加量1次，每次日劑量增加0.75 mg，每日最大劑量為4.5 mg。一般0.25 mg×30片森福羅費用在人民幣165～175元，每片藥人民幣5～6元；0.75 mg×10片森福羅價格在人民幣210～230元，每片藥人民幣21～23元。根據(jù)患者病情適度調(diào)整用藥，在不出現(xiàn)不良反應的前提下均可服用20 d左右。

1．5MAO-B抑制劑MAO-B抑制劑能夠有效抑制患者體內(nèi)的多巴胺，降低其分解速度，提高患者的多巴胺含量，延長美多芭的效果。因此采用聯(lián)合用藥方式，與復方左旋多巴聯(lián)用，可有效提高治療效果，降低患者在用藥過程中的不良反應，特別是對早期出現(xiàn)運動癥狀波動的PD患者，其是一個較好的早期治療選擇。目前國內(nèi)有司來吉蘭和雷沙吉蘭。雷沙吉蘭具有顯著緩解PD癥狀的作用，療效較好，且具有神經(jīng)保護的作用，能延緩帕金森病的病程，有助于改善患者預后[20]。雷沙吉蘭為早晨口服1 mg，1次/d，1 mg×14片價格在人民幣620～660元，可服用14 d。司來吉蘭用量為2.5～5 mg，2次/d，早上、中午口服。盡量不要在傍晚或晚上服用，以免引起失眠。司來吉蘭國產(chǎn)藥5 mg×10片價格在人民幣35～40元，可服用5 d左右；進口藥5 mg×100片價格在人民幣340～360元，可服用50 d左右。

1．6兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑COMT抑制劑對紋狀體突觸后膜DR產(chǎn)生持續(xù)性DA能刺激，在疾病晚期達到進一步改善癥狀的作用[21]。早期首選恩托卡朋制劑，輔助左旋多巴治療，同時服用，單用無效，最大推薦劑量是0.2 g，10次/d，可預防或延遲并發(fā)癥的發(fā)生[22]。0.2 g×30片價格在人民幣240～270元，可服用3～10 d。PD中晚期當應用左旋多巴制劑療效減退時可添加恩他卡朋或托卡朋，二者可增加“開”期的時間，縮短“關”期的時間，降低L-Dopa的日需要量及L-Dopa血漿濃度，讓DA能爆出持續(xù)刺激狀態(tài)，可在不出現(xiàn)L-Dopa峰劑量反應(如異動癥)時提高治療效果。

2 手術(shù)方法治療及費用分析

藥物治療PD會在短期內(nèi)顯效，但隨著病程延長及病情的加重，療效會明顯減退，可出現(xiàn)癥狀波動和異動癥等嚴重并發(fā)癥，常需手術(shù)治療。非原發(fā)性PD的帕金森疊加綜合征是PD患者手術(shù)的禁忌證，應嚴格掌握。同時在臨床實踐中也可注意到，目前針對PD的治療方法，如各類藥物和手術(shù)都不能治愈PD，只能起到延緩PD病情進展的效果[23]。

2．1腦深部電刺激術(shù)(deepbrainstimulation，DBS)通過立體定向的方式在患者大腦內(nèi)植入電極，以弱電脈沖的形式刺激神經(jīng)核團，抑制腦內(nèi)的異常電活動的發(fā)放和傳導，以達到緩解PD臨床癥狀的效果。目前在全球已有超過10萬例PD病人接受丘腦底核腦深部電刺激手術(shù)[24]，且在術(shù)后有效緩解了癥狀?，F(xiàn)如今DBS在逐漸替代神經(jīng)核毀損術(shù)[25]，多數(shù)從事PD研究的學者認為治療帕金森病的最佳方法是進行DBS[26]。因此，現(xiàn)在DBS也被認為是治療PD最有前景的外科治療方法。與傳統(tǒng)的毀損術(shù)相比，DBS具有微創(chuàng)、可控、開關可逆、不良反應可逆等特點。與常規(guī)口服藥物治療比較，DBS的治療效果較穩(wěn)定，可減少口服藥物濃度引發(fā)的癥狀波動，有效延長PD患者的生存時間[27-29]?，F(xiàn)在DBS治療PD的主要靶點丘腦底核(STN)和蒼白球內(nèi)側(cè)部(GPi)，在改善PD患者的癥狀方面STN-DBS和GPi-DBS二者沒有明顯優(yōu)劣[30]。DBS國產(chǎn)單側(cè)費用在人民幣12萬～13萬元，進口單側(cè)費用在人民幣15萬～16萬元，進口雙側(cè)費用在人民幣23萬～24萬元。電池壽命取決于患者的病情，一般在5～8 a，更換單側(cè)電池費用在人民幣6萬～7萬，雙側(cè)電池費用在人民幣14萬左右。DBS顯著改善了患者的運動障礙，為患者的生活質(zhì)量提供了保障。

2．2神經(jīng)核毀損術(shù)手術(shù)治療PD的主要靶點集中在丘腦腹外側(cè)核、內(nèi)側(cè)蒼白球和丘腦底核。但在治療時為發(fā)揮手術(shù)的最大療效，應根據(jù)患者的不同癥狀選擇不同的手術(shù)靶點。一般費用在人民幣2萬～4萬元，但大部分只能做單側(cè)，同時做雙側(cè)出現(xiàn)并發(fā)癥概率較大，且易復發(fā)，效果一般維持3～5 a。但與DBS相比，使用神經(jīng)核毀損術(shù)治療時腦出血發(fā)生率較DBS高，且DBS術(shù)后極少發(fā)生偏癱等嚴重并發(fā)癥，表明DBS較毀損術(shù)更具安全性和可控性。

3 新技術(shù)、新方法

帕金森病嗅覺障礙輔助診斷卡——金帕默，是中國首家上市且具備自主知識產(chǎn)權(quán)的嗅覺診斷產(chǎn)品，填補了帕金森病嗅覺障礙輔助診斷領域的空白，如B-SIT或UPSIT等國際常用的嗅覺檢測方法的部分氣味卻不被中國人群所熟悉[31]，而中國又長期缺乏簡便易行的嗅覺檢測方法，金帕默具有氣味更適合中國人群、產(chǎn)品穩(wěn)定性和可靠性高、產(chǎn)品有效期長、易于攜帶、測試簡便更適合人群篩查和自測等優(yōu)點。PD的早期篩查可用此方法，同時也可使用神經(jīng)保護藥物進行干預，此方法可以減輕病情進展速度，改善患者生活質(zhì)量。

4 經(jīng)濟負擔分析

選取吉林地區(qū)散發(fā)帕金森病例(80～100例)，來源于2019-03—2020-12就診于北華大學附屬醫(yī)院、吉林醫(yī)藥學院附屬醫(yī)院、吉林市人民醫(yī)院、化工醫(yī)院、吉林市中心醫(yī)院、吉林中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院的神經(jīng)內(nèi)科或PD專科門診、住院或上門隨訪患者。制定PD的治療費用相關調(diào)查問卷，查閱病人及其家庭的基本數(shù)據(jù)，以及PD治療支出的年費用情況[32-34]。應用帕金森統(tǒng)一評分量表(UPDRS)和Hoehn-Yahr評分量表收集患者22個月內(nèi)的經(jīng)濟花費情況[35]，顯示PD患者病情越嚴重UPDRS評分越高[36]，經(jīng)濟負擔與病情的嚴重程度、家庭收入、門診就診次數(shù)和藥物使用是否呈正相關(包括進口藥、國產(chǎn)藥)。

5 總結(jié)與展望

目前吉林地區(qū)缺乏大規(guī)模的帕金森病患者患病后的治療費用負擔情況報道。本次研究的創(chuàng)新點在于以吉林地區(qū)為代表，在多家醫(yī)院進行大樣本的PD治療經(jīng)濟負擔及其影響因素的調(diào)查研究，準確反映PD患者經(jīng)濟負擔情況，為PD患者的基本醫(yī)療保險、商業(yè)保險和社會統(tǒng)籌藥物報銷方法的制定提供了數(shù)據(jù)支持，同時也為PD的規(guī)范化治療提供了堅實的理論依據(jù)[37]。

今后應根據(jù)中國國情編制出更多且有代表性、全面性的調(diào)查問卷，對各大城市帕金森病的經(jīng)濟負擔進行專門研究，并對來就診的帕金森病患者及家庭進行經(jīng)濟負擔分析。預期長期調(diào)查分析會更精準、更細致地反映出中國PD患者經(jīng)濟花費的現(xiàn)實情況[38-39]，為科學合理地制定帕金森病治療方案及相關的醫(yī)療保險制度奠定堅實的基礎。