不同生理階段女性偏頭痛病人體內(nèi)激素水平變化對頭痛發(fā)作的影響

偏頭痛是一種臨床常見的最具有致殘性疾病之一，由國際頭痛協(xié)會定義為持續(xù)時間較長，頭痛程度中重度，伴隨有惡心、畏光和(或)嘔吐等癥狀，發(fā)病人群廣泛，其全球患病率可能超過20%，其中女性超過17%，男性5%～8%[1]。世界衛(wèi)生組織2013年對全球負(fù)擔(dān)較重的致殘性疾病調(diào)查結(jié)果表明，偏頭痛位列第3位，是六大致殘性疾病之一[2]。國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報道，偏頭痛作為致殘性疾病，我國偏頭痛患病率為9.3%[3]。流行病學(xué)顯示，女性月經(jīng)初潮前患偏頭痛與男性基本一致，發(fā)病率較低，但是在青春期后，女性偏頭痛的患病率出現(xiàn)明顯升高，女性偏頭痛是男性的3倍多[4]，在50歲以上絕經(jīng)后女性與同齡男性人群進(jìn)行研究，兩性偏頭痛患病率基本趨于一致[5]。經(jīng)期偏頭痛是女性各生理周期發(fā)作偏頭痛中最嚴(yán)重的一種，在經(jīng)期明顯加重，在妊娠期或絕經(jīng)后由于體內(nèi)激素水平趨于穩(wěn)定，偏頭痛發(fā)作頻率以及癥狀等趨于減輕[6]。女性經(jīng)期偏頭痛發(fā)作較任何時間更加頻繁和嚴(yán)重，治療也更困難，短期致殘率較高。有臨床觀察發(fā)現(xiàn)，在女性的幾個不同生理階段，月經(jīng)周期偏頭痛發(fā)作與雌激素、孕激素等水平變化有關(guān)，其中雌激素變化最明顯，而激素水平的變化幅度與偏頭痛發(fā)作具有高度一致性，女性雌激素水平的變化與偏頭痛的發(fā)作頻率有很大的關(guān)聯(lián)性[7]。本研究就女性激素水平與偏頭痛的關(guān)系以及發(fā)病機(jī)制等進(jìn)行綜述。

1 雌/孕激素、泌乳素和女性偏頭痛的關(guān)系

1.1 雌激素

1.1.1 女性不同生理階段雌激素與偏頭痛發(fā)病的關(guān)系 女性偏頭痛以經(jīng)期發(fā)病率最高，癥狀最重，而在妊娠期和絕經(jīng)期后頭痛又會減輕。在女性不同生理周期中，所有激素中雌激素水平變化最大，所以女性偏頭痛發(fā)作主要與雌激素水平有很大的關(guān)系。

調(diào)查顯示，女性月經(jīng)期偏頭痛發(fā)作明顯多于其他生理周期偏頭痛的發(fā)作，約占60%以上，而在月經(jīng)初潮1～3 d偏頭痛發(fā)病是女性偏頭痛發(fā)病高風(fēng)險預(yù)警，是月經(jīng)周期中其他時間段的3.4倍[8]。癥狀更嚴(yán)重、持續(xù)時間更長、短期致殘性高、抗藥性更強(qiáng)是經(jīng)期偏頭痛發(fā)作的四大特點。妊娠期偏頭痛減輕，有研究發(fā)現(xiàn)女性體內(nèi)雌激素水平增加，說明雌激素對女性偏頭痛發(fā)作有保護(hù)作用，對非先兆性月經(jīng)相關(guān)性偏頭痛改善非常顯著[9]。妊娠不會改變偏頭痛特征，分娩后雌激素下降而偏頭痛易復(fù)發(fā)，大多數(shù)病人又恢復(fù)到以前的偏頭痛發(fā)作狀態(tài)，哺乳期對于產(chǎn)后偏頭痛有預(yù)防復(fù)發(fā)作用。但是妊娠期部分偏頭痛人群不僅不減輕反而加重，或者第一次發(fā)病，考慮與雌激素分泌增加有關(guān)，多為先兆型偏頭痛，此類病人有發(fā)生卒中的風(fēng)險。

很大一部分女性偏頭痛病人在絕經(jīng)前和絕經(jīng)期偏頭痛有加重趨勢，該期雌激素水平下降幅度大，給予外源性雌激素常常可以緩解，之后趨于平穩(wěn)，偏頭痛逐漸緩解。趙斌等[10]發(fā)現(xiàn)，女性先兆偏頭痛與非先兆性偏頭痛病人的發(fā)病機(jī)制可能不同，在絕經(jīng)期頭痛癥狀緩解不明顯。

1.1.2 雌激素的作用機(jī)制

1.1.2.1 雌激素動態(tài)調(diào)節(jié)體內(nèi)微量物質(zhì)平衡 雌激素是一種類固醇物質(zhì)，具有親脂性、低分子量特點，所以能以被動擴(kuò)散方式通過血腦屏障。雌激素通過誘導(dǎo)的方式，產(chǎn)生一系列生理物質(zhì)，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而發(fā)揮不同的作用。雌激素能促進(jìn)銅的吸收并且增加在體內(nèi)存留的半衰期，女性偏頭痛病人體內(nèi)因為銅含量增加，而銅是鋅的天然拮抗劑，多余的銅干擾鋅從腸道的吸收，褪黑素合成需要鋅，鋅和褪黑素對女性具有非常重要的保護(hù)作用，能增加免疫力和改善睡眠。因此，推測雌激素通過調(diào)節(jié)微量物質(zhì)尤其是銅的動態(tài)變化，影響其他物質(zhì)的含量，從而誘發(fā)偏頭痛的發(fā)作。

1.1.2.2 雌激素影響皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制 目前廣泛認(rèn)為皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制(cortial spreading depression，CSD)在偏頭痛病因?qū)W和癥狀學(xué)中具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)雌激素對CSD的頻率、幅度增加起很大的作用，但不影響CSD持續(xù)時間和速度[11]，天冬氨酸受體(NMDA)的激活在CSD發(fā)生中起關(guān)鍵作用，而雌激素濃度改變對NMDA受體起到易化作用，間接對CSD的發(fā)生起作用，具有易感性。據(jù)有文獻(xiàn)報道腦皮層興奮性與鈣離子和鎂離子濃度有關(guān)系，而雌激素能夠通過影響鈣離子和鎂離子濃度起作用。研究發(fā)現(xiàn)給予大劑量雌激素替代治療，有增強(qiáng)先兆偏頭痛的發(fā)作頻率的風(fēng)險[12]，發(fā)病機(jī)制可能為雌激素通過增加樹突棘的數(shù)量，抑制膠質(zhì)細(xì)胞對谷氨酸的攝取作用，從而增加興奮性谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)的濃度。大量研究數(shù)據(jù)表明，在痛覺傳導(dǎo)過程中雌激素發(fā)揮易化作用。

1.1.2.3 雌激素通過影響降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)產(chǎn)生偏頭痛發(fā)病間接作用 研究發(fā)現(xiàn)雌激素影響偏頭痛的發(fā)病機(jī)制，可能是通過改變CGRP的產(chǎn)生和水平間接起作用。王淑華等[9]研究觀察到完全去勢組與雌激素替代組兩組大鼠模型比較，前者三叉神經(jīng)節(jié)內(nèi)CGRP mRNA表達(dá)增強(qiáng)。另有A、B兩組實驗，A組未給予雌激素替代的硝酸甘油造模大鼠，觀察造模前后大鼠三叉神經(jīng)節(jié)內(nèi)CGRP mRNA表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)造模后表達(dá)明顯增強(qiáng)，大鼠表現(xiàn)出前肢頻繁撓頭和活動增多癥狀，而B組試驗在大鼠造模前后給予高雌激素替代，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠三叉神經(jīng)節(jié)內(nèi)CGRP mRNA表達(dá)無明顯變化，大鼠亦無明顯異常表現(xiàn)。推測雌激素對于偏頭痛有保護(hù)作用，雌激素參與調(diào)控三叉神經(jīng)節(jié)內(nèi)CGRP mRNA的表達(dá)，補(bǔ)充雌激素降低CGRP mRNA的過度表達(dá)，進(jìn)而影響偏頭痛發(fā)作，由此推斷雌激素可能通過調(diào)控CGRP mRNA的表達(dá)，影響女性偏頭痛的發(fā)生。

1.1.2.4 雌激素對神經(jīng)遞質(zhì)的合成與釋放起調(diào)節(jié)作用 在偏頭痛發(fā)病機(jī)制中5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)起重要的作用，5-HT作用于交感神經(jīng)，使易感者的顱內(nèi)外血管舒縮功能發(fā)生改變，從而影響靶器官的血供，而致偏頭痛[13]。研究發(fā)現(xiàn)，血液循環(huán)中5-HT對血管起雙重作用，外周血中5-HT和雌激素水平呈線性關(guān)系，5-HT使顱外血管擴(kuò)張，使顱內(nèi)小血管收縮，5-HT在血液中大量快速釋放，含量急劇升高，隨之下降，大動脈張力性收縮作用消失隨之?dāng)U張而出現(xiàn)偏頭痛發(fā)作[14]。另外，雌激素通過調(diào)節(jié)多巴胺(dopamine，DA)分泌水平間接影響偏頭痛的發(fā)病。中樞性DA在腦血管和腦膜血管均有分布，并有DA受體存在，提示中樞性DA可直接影響腦血管活動。偏頭痛發(fā)作時化驗血液中DA含量降低，也是引起血管擴(kuò)張的原因，引起偏頭痛發(fā)作。曾有研究發(fā)現(xiàn)，雌激素有調(diào)節(jié)DA合成與釋放的作用，可能機(jī)制為作用于DA合成酶和DA攝取點并可抑制DA的重攝取，從而調(diào)節(jié)血管的張力影響偏頭痛，研究結(jié)果也提示雌激素對神經(jīng)元DA有保護(hù)作用。

1.1.2.5 雌激素水平影響疼痛閾值 雌激素影響痛覺傳導(dǎo)通路是通過影響痛覺反應(yīng)及提高痛覺閾值來參與偏頭痛發(fā)作的。研究發(fā)現(xiàn)疼痛閾值與血清雌激素水平二者之間具有一致性，即雌激素水平越高，疼痛閾值越高[15]。Purl等[12]通過神經(jīng)解剖發(fā)現(xiàn)在大鼠中小細(xì)胞中的三叉神經(jīng)節(jié)內(nèi)存在雌激素受體，大鼠動情各個周期中雌激素受體mRNA均有表達(dá)，雌激素受體通過神經(jīng)肽Y產(chǎn)生痛覺反應(yīng)。

1.1.2.6 雌激素受體基因的遺傳多態(tài)性與偏頭痛發(fā)病有密切關(guān)系 基因特質(zhì)在疾病發(fā)展中有特殊的意義，偏頭痛發(fā)作的危險因素之一為雌激素受體基因的遺傳多態(tài)性?；蜓芯吭絹碓绞艿街匾?，與偏頭痛的發(fā)病機(jī)制相關(guān)聯(lián)的大腦區(qū)域有雌激素受體，因此，推斷可能在偏頭痛發(fā)病機(jī)制中，雌激素受體基因的遺傳變異及易感性在其中發(fā)揮作用[16]。研究發(fā)現(xiàn)雌激素受體-1基因(ESR-1)在偏頭痛人群中聚集，Rodriguez等通過對諾?？藣u人口進(jìn)行遺傳學(xué)流行病學(xué)調(diào)查評估，發(fā)現(xiàn)至少有10種以上雌激素受體-1基因與偏頭痛相關(guān)[17]。雌激素對基因具有調(diào)節(jié)作用，隨著基因篩查及基因技術(shù)的發(fā)展與普及，偏頭痛特質(zhì)基因會被更多的發(fā)現(xiàn)。

1.1.2.7 雌激素可能通過調(diào)控離子通道影響偏頭痛發(fā)病 有研究表明女性偏頭痛發(fā)作受下丘腦和垂體中一些電壓門控鈣離子通道調(diào)控(如L型和T型)[18]，而離子通道又受雌激素調(diào)控，兩性基因差異性表達(dá)，女性高于男性，具有易感性，研究發(fā)現(xiàn)P/Q型鈣離子通道a1亞基基因的表達(dá)水平，在青春期基因的表達(dá)水平波動較大，與雌激素波動具有一致性，推測雌激素能夠通過直接調(diào)節(jié)基因的表達(dá)水平影響偏頭痛發(fā)作[19]。

1.1.2.8 雌激素水平下降幅度與經(jīng)期偏頭痛發(fā)病關(guān)系緊密 青春期女性偏頭痛發(fā)病率明顯增高，尤其在月經(jīng)周期中1～2 d，偏頭痛發(fā)作明顯，有人提出可能與激素撤退有關(guān)。1972年，Somerville給予女性偏頭痛病人雌二醇治療，偏頭痛發(fā)作明顯延遲，另一組給予孕酮治療，其結(jié)果是出血延遲而偏頭痛模式?jīng)]有改變。由此，便提出了“雌激素撤退假說”，該假說認(rèn)為女性月經(jīng)周期中前1～2 d雌激素驟降是引起經(jīng)期偏頭痛的誘因[20-21]。目前有越來越多的研究支持這一觀點，月經(jīng)期偏頭痛女性病人血清雌激素水平較月經(jīng)前下降明顯，補(bǔ)充雌激素后偏頭痛得到緩解，人工誘導(dǎo)雌激素撤退均會引起偏頭痛發(fā)病，故此認(rèn)為偏頭痛的誘發(fā)主要原因與雌激素水平快速下降有關(guān)。適當(dāng)補(bǔ)充雌激素對偏頭痛能起到保護(hù)作用[22]，有文獻(xiàn)報道激素替代療法可以預(yù)防偏頭痛發(fā)作[23]，大量研究證明經(jīng)期偏頭痛發(fā)作前給予預(yù)防性應(yīng)用雌激素有一定的療效。一項入選經(jīng)期偏頭痛病人研究顯示，A組為用藥組，B組為安慰劑組，A組從月經(jīng)前2 d到月經(jīng)后5 d給予1.5 mg雌二醇凝膠，治療3個療程后偏頭痛癥狀明顯緩解，偏頭痛發(fā)作的程度、頻率、時間均明顯改善，與安慰劑治療比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對于頑固性經(jīng)期偏頭痛，激素定時干預(yù)不失為一種好的預(yù)防措施，但患有先兆偏頭痛的女性，高雌激素含量與先兆偏頭痛有關(guān)，故對此類女性偏頭痛病人應(yīng)避免服用含雌激素的避孕藥，以免加重偏頭痛發(fā)作。先兆偏頭痛往往視覺和運動先兆伴隨著偏頭痛發(fā)作[24]。經(jīng)期偏頭痛與雌激素急劇下降有關(guān)，但補(bǔ)充雌激素仍需慎重，雌激素可增加女性腫瘤等疾患風(fēng)險，還需要進(jìn)一步研究，目前證明雌激素與偏頭痛發(fā)作關(guān)系緊密的依據(jù)較多。

1.2 孕激素

1.2.1 孕激素對偏頭痛的影響 對一些女性偏頭痛病人，通過檢測血液女性激素水平，發(fā)現(xiàn)女性生理周期中，黃體期孕激素水平較正常人群明顯減低，持續(xù)給予孕激素治療可有效改善與預(yù)防經(jīng)期偏頭痛發(fā)作，推測孕激素的缺乏在誘發(fā)女性偏頭痛發(fā)作和加重偏頭痛發(fā)作風(fēng)險具有意義[25]。隨著基因研究的開展與普及，孕酮受體多態(tài)性研究越來越受到重視，發(fā)現(xiàn)偏頭痛病人孕酮受體多態(tài)性是正常人群的1.8倍。Lee等[26]研究發(fā)現(xiàn)前庭性偏頭痛的眩暈與孕激素受體基因的變異有密切關(guān)系。

1.2.2 孕激素導(dǎo)致偏頭痛的發(fā)病機(jī)制 有關(guān)雌激素與偏頭痛發(fā)作的關(guān)系研究較多，孕激素的研究較少，有研究認(rèn)為孕激素對于神經(jīng)元具有保護(hù)作用，減緩三叉神經(jīng)的傷害性刺激，孕激素與雌激素的作用相反[27]。此兩種激素在三叉神經(jīng)脊束核內(nèi)相互依存、相互對立，在神經(jīng)調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要的作用，孕激素神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞起抑制作用[28]。孕激素的代謝產(chǎn)物也在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮著重要作用。

1.3 泌乳素

1.3.1 泌乳素與偏頭痛的關(guān)系 Cavestro等[29]在檢測女性偏頭痛病人體內(nèi)泌乳素水平時，偶爾發(fā)現(xiàn)部分偏頭痛病人在發(fā)作頻率升高、疼痛程度加重時，血清泌乳素水平明顯升高，推測泌乳素水平可能與偏頭痛發(fā)作具有相關(guān)性。Bosco等[30]觀察泌乳素微腺瘤的29例病人，化驗體內(nèi)泌乳素水平明顯升高，合并偏頭痛發(fā)作病人多，推測高泌乳素分泌可能是病人偏頭痛發(fā)作的高風(fēng)險因素。

1.3.2 泌乳素的作用機(jī)制 泌乳素分泌可能通過影響神經(jīng)遞質(zhì)與月經(jīng)期激素分泌，從而影響偏頭痛發(fā)作。中樞性下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)以及周圍激素的相互作用影響，月經(jīng)期雌激素水平下降、泌乳素升高，泌乳素急劇升高和雌激素的急劇下降，這也許是女性病人月經(jīng)期偏頭痛發(fā)病的生理基礎(chǔ)。

2 女性不同生理階段偏頭痛特點與治療

2.1 經(jīng)期偏頭痛

2.1.1 經(jīng)期偏頭痛概念 經(jīng)期偏頭痛是一種發(fā)生在女性月經(jīng)期內(nèi)的偏頭痛，其最大的特點是女性卵巢周期性分泌激素，雌激素水平發(fā)生波動，在此時間段容易發(fā)作偏頭痛，是一種特殊類型的偏頭痛，約占女性偏頭痛的60%，根據(jù)2004年國際頭痛疾病分類第2版(international classification of headache disorders，ICDH-2 )將經(jīng)期偏頭痛分為無先兆的單純月經(jīng)性偏頭痛(puremenstrual migraine，PMM)和無先兆的月經(jīng)相關(guān)性偏頭痛(menstrually-related migraine，MRM)。PMM指無先兆偏頭痛僅僅發(fā)生在月經(jīng)期的5 d內(nèi)(月經(jīng)前2 d至月經(jīng)發(fā)生后3 d)，且至少在3個月經(jīng)周期中有2個周期發(fā)生；MRM指偏頭痛不僅僅發(fā)生在月經(jīng)期的5 d內(nèi)，也可在該月經(jīng)期的其他任何時間里發(fā)生；10%～14%女性偏頭痛是PMM，超過50%女性是MRM[31]。

2.1.2 經(jīng)期偏頭痛發(fā)病特點 相關(guān)文獻(xiàn)分析月經(jīng)性偏頭痛與非經(jīng)期偏頭痛有著不同的臨床特點[32-36]，其臨床特征有：①發(fā)作頻率及強(qiáng)度更高；②發(fā)作時間更長；③有更高的致殘性；④更易反復(fù)發(fā)作；⑤更易產(chǎn)生抗藥性。

2.1.3 經(jīng)期偏頭痛的治療 急性期治療用藥，如對乙酰氨基酚、非甾體類抗炎止痛藥、二氫麥角胺，在月經(jīng)前4 d應(yīng)用，2次/日。預(yù)防用藥包括β-受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、丙戊酸、抗抑郁藥、麥角胺、曲普坦、阿片類、溴隱亭等，效果不明顯時，考慮加用小劑量雌激素，可收到較好效果。連用2個月經(jīng)周期再判斷是否有效。在新藥方面，舒馬曲普坦、阿莫曲普坦/那拉曲普坦還在研究階段，效果肯定但安全性尚不確定[37]。除了藥物預(yù)防，更重要的是避免緊張勞累，不吃巧克力、奶酪，不飲雪碧、酒，不進(jìn)食辛辣、含味精等食品，避免誘因。調(diào)整情緒，保持良好的心態(tài)，適當(dāng)運動也對預(yù)防偏頭痛發(fā)作非常關(guān)鍵。

2.2 妊娠期偏頭痛

2.2.1 妊娠期偏頭痛特點 妊娠后偏頭痛病人48%病情緩解，少數(shù)人未感到明顯變化，但在產(chǎn)后1周癥狀又會加重。在所有的產(chǎn)婦中首發(fā)偏頭痛約占39%，而既往有偏頭痛病史者復(fù)發(fā)頭痛發(fā)生率為58%。應(yīng)注意鑒別妊娠期頭痛是偏頭痛還是緊張性頭痛，有些罕見的妊娠期頭痛會對生命有威脅，必須系統(tǒng)檢查治療。

2.2.2 妊娠期偏頭痛治療 妊娠期盡可能少用藥，主要考慮止痛藥對胎兒的影響，可能對胎兒有致畸作用和毒性作用。產(chǎn)后用藥范圍可適當(dāng)放寬，對于偏頭痛發(fā)作較頻繁者，給予預(yù)防用藥，用藥后4 d內(nèi)不要哺乳。妊娠期更多提倡非藥物治療，如家庭娛樂、戶外郊游、溫泉浴、音樂放松等一系列身心愉悅活動。

2.3 絕經(jīng)期偏頭痛

2.3.1 絕經(jīng)期偏頭痛特點 偏頭痛癥狀、持續(xù)時間、發(fā)作頻率等表現(xiàn)與絕經(jīng)的方式有關(guān)[38]，自然絕經(jīng)雌激素下降緩慢，約60 %以上的偏頭痛癥狀緩解，而人工絕經(jīng)后雌激素下降幅度急劇，僅30 %得以緩解。

2.3.2 絕經(jīng)期偏頭痛治療 臨床上應(yīng)用雌激素口服或透皮貼劑治療絕經(jīng)后綜合征時，常常會觀察到部分偏頭痛緩解或加重[39]，可以通過調(diào)整雌激素用量或用藥周期，也可以改變雌激素的劑型，具體順序是結(jié)合雌激素、純雌二醇、合成雌激素到雌酮。另外，適當(dāng)加用小劑量雄激素對緩解癥狀有效[40]。

2.4 口服避孕藥與偏頭痛 應(yīng)用避孕藥能增加偏頭痛發(fā)病率，是普通人群的10倍。調(diào)整用藥方案，將避孕藥由持續(xù)性應(yīng)用改為間斷性用藥，原有癥狀經(jīng)過1年多逐漸減輕。在女性偏頭痛患病人群中應(yīng)用避孕藥，大約50%偏頭痛病人癥狀會加重，僅極少數(shù)癥狀減輕[41]。應(yīng)用含雌激素避孕藥常致頭痛發(fā)生和加重，由于外源性雌激素的撤退，體內(nèi)雌激素水平急劇下降，極易誘發(fā)偏頭痛發(fā)作，可適當(dāng)補(bǔ)充小劑量的雌激素，延緩雌激素下降梯度，可使病人的偏頭痛發(fā)作明顯減緩。含孕激素的避孕藥與偏頭痛發(fā)病關(guān)系較小，只有5%病人與此有關(guān)。

3 結(jié) 語

女性偏頭痛病人由于其特定生理周期及基因的特質(zhì)性，性激素尤其雌激素在體內(nèi)周期性改變，伴隨腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞形態(tài)與功能的改變，在內(nèi)外環(huán)境的影響下對偏頭痛發(fā)揮著“止痛”或“致痛”的作用，弄清其發(fā)病機(jī)制，對此類病人偏頭痛發(fā)作的防治具有重要的臨床指導(dǎo)意義。有關(guān)腦內(nèi)下丘腦-垂體-性腺在女性偏頭痛發(fā)作機(jī)制中的相關(guān)作用還需要進(jìn)一步深入研究。