參松養(yǎng)心膠囊治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征有效性及安全性的Meta分析

艾長(zhǎng)江1，何志凌，徐丹蘋(píng)，邱 楠1，王 俠

病態(tài)竇房結(jié)綜合征(sick sinus syndrome，SSS)是指竇房結(jié)及其周?chē)M織的病變所引起的起搏和(或)激動(dòng)傳出障礙，常累及心房、交界區(qū)和心室內(nèi)傳導(dǎo)系統(tǒng)。主要通過(guò)臨床癥狀、心電圖進(jìn)行診斷。心電圖表現(xiàn)為：持續(xù)而顯著竇性心動(dòng)過(guò)緩、竇性靜止、竇房傳導(dǎo)阻滯、慢快綜合征、雙結(jié)病變等[1]。對(duì)于竇性靜止及慢快綜合征等病人植入心臟起搏器為主要治療手段；而竇性心動(dòng)過(guò)緩有癥狀者，主要為阿托品、異丙腎上腺素等藥物提升心室率，但?？烧T發(fā)快速心律失常，包括快速室性心律失常，且不能作為長(zhǎng)期治療的藥物[2]。研究表明中醫(yī)藥治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征具有比較滿意的療效[3]，其中參松養(yǎng)心膠囊應(yīng)用廣泛，具有代表性，特別是在治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征中具有持續(xù)而顯著的抗心動(dòng)過(guò)緩作用，但目前相關(guān)研究存在報(bào)道分散、樣本量少及納入/觀察標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一等問(wèn)題，有效性是否確切有待進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究旨在檢驗(yàn)其治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征的臨床療效及安全性，為臨床治療提供指導(dǎo)，并采用Meta分析方法對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 符合國(guó)內(nèi)外制定的關(guān)于病態(tài)竇房結(jié)綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。動(dòng)態(tài)心電圖表現(xiàn)為：①竇性心動(dòng)過(guò)緩≤40 次/min，持續(xù)1 min以上； ②Ⅱ度Ⅱ型竇房傳導(dǎo)阻滯； ③竇性停搏>3 s，竇性心動(dòng)過(guò)緩伴短陣心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、室上性心動(dòng)過(guò)速，發(fā)作終止時(shí)竇性搏動(dòng)恢復(fù)時(shí)間>2 s，心房撲動(dòng)或室上性心動(dòng)過(guò)速發(fā)作停止時(shí)竇性搏動(dòng)恢復(fù)時(shí)間>2 s。阿托品試驗(yàn)：①試驗(yàn)前停用影響心率的藥物(如普萘洛爾、阿托品等) 2～3 d； ②臥位，描記Ⅱ?qū)碾妶D作為對(duì)照；③阿托品2 mg(0.02～0.04 mg/kg)加2 mL生理鹽水稀釋，靜脈快速注射；④分別于注射阿托品后1 min、3 min、5 min、10 min、20 min、25 min、30 min描記心電圖，計(jì)算竇性心律并觀察心律的變化，心率<90 次/min或出現(xiàn)交界性逸搏心律持續(xù)存在者為阿托品試驗(yàn)陽(yáng)性。

臨床心電生理檢查或經(jīng)食道心房調(diào)搏竇房結(jié)功能檢查證明符合病態(tài)竇房結(jié)綜合征標(biāo)準(zhǔn)；診斷標(biāo)準(zhǔn)符合其中一項(xiàng)即可。對(duì)照組為空白對(duì)照或給予阿托品、氨茶堿或其他西藥，治療組予參松養(yǎng)心膠囊或聯(lián)合對(duì)照組治療方案，兩組數(shù)據(jù)齊全，療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)明確。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，無(wú)論是否使用盲法及盲法類型。治療組及對(duì)照組樣本量均需≥10例，治療周期≥4周。臨床觀察指標(biāo)有臨床癥狀、平均心率、不良反應(yīng)。

1.2 文獻(xiàn)剔除標(biāo)準(zhǔn) ①診斷不明確；②非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；③符合隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但治療組使用了能影響心率的藥物，而對(duì)照組未使用；或?qū)φ战M使用了能影響心率的藥物，而治療組未使用；④動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；⑤藥物、內(nèi)分泌、電解質(zhì)紊亂等明確病因引起竇房結(jié)沖動(dòng)形成及傳導(dǎo)障礙者；⑥已安裝起搏器者；⑦病態(tài)竇房結(jié)綜合征頻發(fā)阿斯綜合征者；⑧合并其他嚴(yán)重心腦血管疾病及嚴(yán)重肝腎功能損害者；⑨過(guò)敏體質(zhì)者及對(duì)該藥成分過(guò)敏者。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 臨床療效根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。顯效：頭暈、暈厥、黑矇、心悸等癥狀消失，12導(dǎo)聯(lián)心電圖提示心率≥55次/min，24 h動(dòng)態(tài)心電圖提示平均心率提升≥10次/min；有效：臨床癥狀改善，或12導(dǎo)聯(lián)心電圖提示平均心率≥45次/min或24 h動(dòng)態(tài)心電圖提示平均心率較治療前提升5～10次/min；無(wú)效：臨床癥狀無(wú)改善，甚至惡化，12導(dǎo)聯(lián)心電圖或24 h動(dòng)態(tài)心電圖提示心率無(wú)明顯變化甚或降低。

1.4 Meta分析指標(biāo) 采用總有效率為臨床療效指標(biāo)，不良反應(yīng)、平均心率采用亞組分析。

1.5 檢索策略 檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施工程(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)；英文數(shù)據(jù)庫(kù)：PubMed、EMbase和Web of Science。檢索日期為建庫(kù)開(kāi)始至2018年8月。以“參松養(yǎng)心膠囊”或“參松養(yǎng)心”；“病態(tài)竇房結(jié)綜合征”或“病竇綜合征”或“竇性心動(dòng)過(guò)緩”；“隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)”或“隨機(jī)試驗(yàn)”為中文檢索詞。以“Shensong Yangxin Capsules”or“Shensong Yangxin”AND“sick sinus syndrome”or“SSS”AND“randomized controlled trial”or“RCT”為英文檢索詞，各組詞間采用“or”連接。檢索有關(guān)參松養(yǎng)心膠囊治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征的臨床試驗(yàn)。

1.6 文獻(xiàn)提取及治療評(píng)價(jià) 兩名評(píng)價(jià)人員獨(dú)立按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、盲法、測(cè)量偏倚、隨訪偏倚、報(bào)告偏倚、其他偏倚7條。如果完全滿足以上7個(gè)條件，則該文獻(xiàn)發(fā)生各種偏倚的可能性最小，評(píng)價(jià)為A級(jí)；如果其中任何一項(xiàng)或一項(xiàng)以上未描述則為不清楚或部分滿足，則發(fā)生偏倚的可能性為中等，評(píng)價(jià)為B級(jí)；有一項(xiàng)或多項(xiàng)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足，則該研究發(fā)生偏倚的可能性高，評(píng)價(jià)為C級(jí)。由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)及數(shù)據(jù)提取，并相互核對(duì)，如產(chǎn)生分歧則通過(guò)討論或請(qǐng)第三位研究員幫助解決。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析，森林圖顯示結(jié)果；分析各項(xiàng)納入研究的臨床異質(zhì)性，采用χ2檢驗(yàn)分析其統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。當(dāng)P>0.05，I2≤50%時(shí)，考慮各研究間具有同質(zhì)性，可采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，并進(jìn)行敏感性分析。若納入的研究多于5項(xiàng)，則繪制漏斗圖檢驗(yàn)是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 首次檢索出相關(guān)文獻(xiàn)6 257篇。查重后獲得文獻(xiàn)1 823篇；通過(guò)閱讀標(biāo)題及摘要后剩余87篇文獻(xiàn)。按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)共8篇[6-13]，共394例病人，均為中文文獻(xiàn)(見(jiàn)圖1)。所有納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究治療組及對(duì)照組病例基線情況，包括年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、病程、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 以阿托品為對(duì)照組3篇[6，8，12]，氨茶堿緩解片為對(duì)照組1篇[10]，阿托品+氨茶堿為對(duì)照組1篇[7]，沙丁胺醇為對(duì)照組1篇[11]，空白對(duì)照2篇[9，13]。其中6篇[6-8，10，12-13]包括了臨床療效及心率改變情況，其中1篇[9]只有心率改變結(jié)果，而無(wú)臨床療效結(jié)果，其中1篇[11]只有臨床療效結(jié)局指標(biāo)，而無(wú)心率改變情況。詳見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的8篇[6-13]文獻(xiàn)療程均為4周，質(zhì)量等級(jí)為B級(jí)或C級(jí)，為中低質(zhì)量研究文獻(xiàn)。8篇[6-13]文獻(xiàn)均說(shuō)明隨機(jī)分組，其中2篇[6，12]提及采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，8篇[6-13]文獻(xiàn)均未提及盲法。詳見(jiàn)圖2、圖3。

圖2 納入文獻(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估圖

圖3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.4 納入文獻(xiàn)的不良反應(yīng)情況 納入的6篇文獻(xiàn)[6-8，10，12-13]提及不良反應(yīng)情況，其中3篇[6-7，12]文獻(xiàn)提及具體數(shù)據(jù)，其中1篇[12]文獻(xiàn)提及對(duì)照組因不良反應(yīng)退出研究3例，1篇[8]文獻(xiàn)報(bào)道了治療組無(wú)明顯不良反應(yīng)，對(duì)照組口干、眼花、面紅、食欲減退及眩暈加重，部分病人出現(xiàn)一過(guò)性尿潴留；2篇[10，13]文獻(xiàn)報(bào)道了治療組及對(duì)照組均無(wú)明顯不良反應(yīng)。詳見(jiàn)表3。

表3 納入文獻(xiàn)不良反應(yīng)情況

2.5 臨床療效Meta分析

2.5.1 臨床總有效率 共有7篇[6-8，10-13]文獻(xiàn)報(bào)道了臨床總有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)分析顯示各研究之間異質(zhì)性較小[P=0.12，I2=41%]，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.82，95%CI(1.73，4.60)，P<0.000 1]，說(shuō)明參松養(yǎng)心膠囊可以提高臨床總有效率。詳見(jiàn)圖4。

圖4 參松養(yǎng)心膠囊治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征臨床總有效率Meta分析森林圖

2.5.2 平均心率 共有4篇[6-7，10，12]文獻(xiàn)報(bào)道了心率變化的具體數(shù)據(jù)，異質(zhì)性分析顯示(P<0.000 01，I2=95%)各研究之間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析[MD=5.86，95%CI(-2.35，14.08)，P=0.16]，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明參松養(yǎng)心膠囊在改善心室率方面不優(yōu)于西藥治療。詳見(jiàn)圖5。另有3篇[8-9，13]文獻(xiàn)只報(bào)道了心率改善例數(shù)的變化，沒(méi)有給出具體變化數(shù)據(jù)。

圖5 參松養(yǎng)心膠囊治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征平均心率Meta分析森林圖

2.5.3 不良反應(yīng) 共有3篇[6-7，12]文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)情況，異質(zhì)性方面分析各研究間異質(zhì)性較小[P=0.32，I2=12%]，采用固定效應(yīng)模型分析，顯示兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.31，95%CI(0.14，0.68)，P=0.004]，提示參松養(yǎng)心膠囊較西藥治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征不良反應(yīng)出現(xiàn)較少。詳見(jiàn)圖6。

圖6 參松養(yǎng)心膠囊治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征不良反應(yīng)Meta分析森林圖

2.5.4 臨床總有效率發(fā)表偏倚情況 漏斗圖顯示左右不對(duì)稱，提示存在發(fā)表偏倚可能性大。偏倚來(lái)源于文獻(xiàn)[12]，考慮與納入標(biāo)準(zhǔn)差異性較大及陰性結(jié)果有關(guān)。詳見(jiàn)圖7。

圖7 臨床總有效率Meta分析的漏斗圖

3 討 論

目前根據(jù)病情，病態(tài)竇房結(jié)綜合征主要以藥物提升心率及起搏器治療為主，常用西藥可引起快速型心律失常等不良反應(yīng)，最終必須進(jìn)行起搏器治療[5]。由于起搏器價(jià)格昂貴，不良反應(yīng)較多，限制了其運(yùn)用。細(xì)胞移植尚處于起步階段，療效不確切[14]。

參松養(yǎng)心膠囊是我國(guó)自主研制的針對(duì)心律失常治療的中成藥，主要由桑寄生、山茱萸、人參、麥冬、丹參、赤芍、酸棗仁、五味子、甘松、土鱉蟲(chóng)、黃連、龍骨等中藥組成?；A(chǔ)研究證實(shí)，其具有廣譜抗心律失常而無(wú)致心律失常作用； 同時(shí)具有非離子通道調(diào)節(jié)作用，可以改善竇房結(jié)及心肌傳導(dǎo)功能，縮短動(dòng)作電位時(shí)程，抑制心房、心室電重構(gòu)[15]，抑制心肌梗死后神經(jīng)重構(gòu)[16]，顯示出“快慢兼治，整合調(diào)節(jié)”心律失常的系統(tǒng)效應(yīng)。多項(xiàng)研究證實(shí)，參松養(yǎng)心膠囊治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征療效顯著[6-13]。

目前，尚無(wú)關(guān)于參松養(yǎng)心膠囊治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征臨床療效及安全性相關(guān)的Meta分析。本Meta分析對(duì)8項(xiàng)研究的臨床療效有效性合并效應(yīng)量進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，參松養(yǎng)心膠囊可以提高治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征的臨床療效，改善臨床癥狀，不良反應(yīng)較少。本研究分析的臨床終點(diǎn)療效及亞組分析呈現(xiàn)不一致，分析可能原因有：①多數(shù)研究采用病人主觀癥狀改善與否作為臨床終點(diǎn)療效，因此，存在受主觀意識(shí)影響的可能；②亞組分析采用平均心率為指標(biāo)，本身具有客觀真實(shí)性，不受病人及研究者主觀意識(shí)影響。但亦具有劣勢(shì)(要求樣本量大、隨訪依從性、研究周期長(zhǎng)等)，而本次所納入的研究均存在樣本量少、隨訪周期短等不足，可能是導(dǎo)致臨床癥狀改善情況與平均心率改善情況不一致的原因。

由于本Meta分析所納入的大多數(shù)研究均未能區(qū)分病態(tài)竇房結(jié)綜合征病人中醫(yī)證型或者證型不統(tǒng)一，使得中成藥在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下進(jìn)行臨床研究和應(yīng)用的基本原則未能得到良好體現(xiàn)。本研究搜集到的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，病例數(shù)較少，文獻(xiàn)質(zhì)量不高，存在許多不足，如隨機(jī)方法不明確、未使用盲法、樣本量少、隨訪周期短等。

由于臨床癥狀的變化情況是由研究者主觀判斷的，對(duì)藥物療效評(píng)定存在不確定性。而動(dòng)態(tài)心電圖作為客觀輔助檢查，不受研究者或病人主觀影響，可以作為良好的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。動(dòng)態(tài)心電圖記錄的時(shí)間較長(zhǎng)，反映出來(lái)的信息量較大，可以將病人頭暈、頭昏、黑朦、暈厥、阿-斯綜合征、心悸、胸悶等不適癥狀與動(dòng)態(tài)心電圖作對(duì)比分析，證實(shí)與癥狀相關(guān)的心律失常，且可重復(fù)性強(qiáng)。有研究顯示，提升平均心率，可以改善病人臨床癥狀，減少黑矇、暈厥癥狀的出現(xiàn)，改善病人生活質(zhì)量及預(yù)后。有分析顯示，在提升平均心率方面，參松養(yǎng)心膠囊無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)[17]，一方面有可能和納入分析的試驗(yàn)樣本量過(guò)少有關(guān)，另一方面病人病情輕重可能亦是影響因素，存在病情輕重不同致藥物治療效果無(wú)明顯差別的可能。

參松養(yǎng)心膠囊治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征的臨床療效證據(jù)比較充分，并具有較好安全性，但是臨床研究設(shè)計(jì)存在不完善，未來(lái)應(yīng)開(kāi)展設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行?、大樣本、隨機(jī)雙盲試驗(yàn)研究，為中醫(yī)藥治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征提供更多的依據(jù)。