姜黃素類藥物治療偏頭痛的發(fā)病機(jī)制及其臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

偏頭痛是神經(jīng)內(nèi)科常見疾病之一，每年全球發(fā)病率為12%左右，在我國(guó)高達(dá)9.3%[1]，反復(fù)發(fā)作，遷延難愈，嚴(yán)重影響病人的機(jī)體功能和生活質(zhì)量[2]。關(guān)于偏頭痛發(fā)病機(jī)制迄今仍不十分清楚，故對(duì)其治療帶來(lái)極大困惑與挑戰(zhàn)，藥物濫用和藥物依賴性偏頭痛病人比例逐年提高。姜黃素是從姜黃中提取的橘黃色酸性酚類物質(zhì)，化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有1個(gè)β-二酮和2個(gè)鄰甲基化的酚，其與姜黃素具有抗炎癥、抗氧化應(yīng)激[3]、抗腫瘤、護(hù)肝、鎮(zhèn)痛等多種生物學(xué)活性高度相關(guān)。臨床研究表明，即使在高劑量下，姜黃素對(duì)人體也是安全的，但口服姜黃素生物利用度較低，使其療效受到限制。目前研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)開發(fā)姜黃素的前體藥物、類姜黃素或通過(guò)脂溶性佐劑、脂微球包裹、聚乙二醇結(jié)合等多種劑型改造方法來(lái)增加其水溶性及生物利用度[4]?，F(xiàn)就姜黃素類藥物在偏頭痛發(fā)病機(jī)制、臨床應(yīng)用等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 姜黃素在偏頭痛發(fā)病機(jī)制研究中的應(yīng)用

1.1 氧化應(yīng)激與偏頭痛 Borkum[5]發(fā)現(xiàn)偏頭痛可能和氧化應(yīng)激有關(guān)。氧化應(yīng)激是活性氧物質(zhì)(reactive oxygen species，ROS)、活性氮物質(zhì)(reactive nitrogen species，RNS )影響蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)、蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)活性，參與中樞及周圍敏化，而周圍及中樞敏化促使偏頭痛發(fā)生。①ROS、 RNS使天冬氨酸受體(NMDAR)活化后，三叉神經(jīng)脊束核中c-fos表達(dá)增加，促使中樞敏化；Classy等[6]研究發(fā)現(xiàn)NMDAR阻滯劑可降低三叉神經(jīng)脊束核中c-fos表達(dá)，抑制三叉神經(jīng)脊束核敏化；證明ROS、RNS通過(guò)介導(dǎo)NMDAR活化導(dǎo)致中樞敏化。②傷害性傳導(dǎo)通路中的辣椒素受體(transient receptor potential vanilloid-1，TRPV1)被RNS、ROS活化后，參與三叉神經(jīng)傷害感受通路的敏化；Varga等[7]通過(guò)三叉神經(jīng)感覺神經(jīng)元的體外培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)特異性PKA抑制劑可降低辣椒素及TRPV1結(jié)合后的鈣離子內(nèi)流，減輕辣椒素導(dǎo)致的大鼠痛覺過(guò)敏，RNS、ROS可激活細(xì)胞內(nèi)PKA、PKC，PKA及PKC活化劑可使鈣離子內(nèi)流增加，因此，RNS、ROS可能通過(guò)增加TRPV1活性途徑參與三叉神經(jīng)傷害感受器敏化。③ROS、PNS可影響蛋白激酶PKA、PKC活性，可誘發(fā)降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)產(chǎn)生，導(dǎo)致三叉神經(jīng)感覺神經(jīng)元敏化[8]?？傊?，ROS、RNS可能通過(guò)谷氨酸能神經(jīng)傳遞、調(diào)節(jié)離子通道、激活蛋白激酶活性，導(dǎo)致中樞及周圍敏化，引起偏頭痛發(fā)生。

1.2 姜黃素類藥物治療偏頭痛的基礎(chǔ)研究 多項(xiàng)基礎(chǔ)研究表明，姜黃素類藥物可通過(guò)抗氧化應(yīng)激機(jī)制降低偏頭痛大鼠的傷害感覺。Bulboacǎ等[9]通過(guò)觀察50只雄性大鼠后足抖動(dòng)及縮進(jìn)次數(shù)(測(cè)定偏頭痛大鼠傷害感覺)，測(cè)定丙二醛、NO合成物、總氧化能力、硫醇化合物和總氧化狀態(tài)(測(cè)定氧化應(yīng)激指標(biāo))，發(fā)現(xiàn)姜黃素預(yù)防組的氧化應(yīng)激指標(biāo)明顯改善，同時(shí)偏頭痛大鼠的傷害感覺明顯降低；Bulboacǎ等[10]還通過(guò)測(cè)定63只雄性Wistar大鼠總氧化狀態(tài)和傷害感覺的光譜標(biāo)記物，發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體姜黃素與萘普生聯(lián)合治療對(duì)偏頭痛大鼠具有較好的抗氧化和止痛作用。由于口服姜黃素吸收不良、新陳代謝快和消除快速，一些研究中選擇了姜黃素的腸外給藥已有研究報(bào)道靜脈注射姜黃素溶液可改善關(guān)節(jié)炎的炎性癥狀，通過(guò)靜脈途徑給藥，可明顯提高其作用。Bulboacǎ等[11]選擇了姜黃素脂質(zhì)體的腸外給藥，使其更易通過(guò)血腦屏障(BBB)到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，研究結(jié)果提示：靜脈注射姜黃素脂質(zhì)體聯(lián)合舒馬曲坦(sumatriptan，ST)可明顯降低偏頭痛大鼠的傷害感覺，并發(fā)現(xiàn)2 mg/100 g 姜黃素脂質(zhì)體聯(lián)合ST治療，可能是治療偏頭痛發(fā)作的最佳策略，并可能為將來(lái)的臨床研究和應(yīng)用提供基礎(chǔ)。

2 姜黃素類藥物對(duì)偏頭痛的防治及其作用機(jī)制研究

大量研究表明，CGRP、P物質(zhì)(SP)、神經(jīng)肽A(NKA)等多種血管活性神經(jīng)肽及白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)、環(huán)氧化酶-2(COX-2)等神經(jīng)源性炎癥因子參與了偏頭痛發(fā)病的重要環(huán)節(jié)[12-17]。姜黃素類藥物可能通過(guò)以下途徑發(fā)揮偏頭痛的防治作用。

2.1 姜黃素類藥物對(duì)偏頭痛病人ICAM-1表達(dá)的調(diào)節(jié)作用 ICAM-1是一種單鏈跨膜糖蛋白，其介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)相結(jié)合，是一種起黏附作用的免疫球蛋白超家族成員，一般情況下，血細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞上ICAM-1呈低表達(dá)，兩者不易黏附，而偏頭痛時(shí)核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor kappa B)及炎性因子使ICAM-1蛋白表達(dá)上調(diào)，ICAM-1與血細(xì)胞表面CD11/CD18結(jié)合，介導(dǎo)其與血管內(nèi)皮間黏附，引起神經(jīng)源性炎癥。偏頭痛動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)NF-κB與偏頭痛發(fā)作有關(guān)[18]。正常狀態(tài)下，NF-κB與抑制性蛋白(I-κB)結(jié)合，偏頭痛時(shí)，I-κB被磷酸化而降解，NF-κB暴露出來(lái)的核移位序列助其轉(zhuǎn)入核內(nèi)，與ICAM-1的DNA啟動(dòng)子序列結(jié)合，啟動(dòng)ICAM-1轉(zhuǎn)錄，與炎性因子共同上調(diào)ICAM-1表達(dá)，參與炎癥反應(yīng)[19]。因此，通過(guò)抑制ICAM-1表達(dá)，可減輕偏頭痛發(fā)作時(shí)的無(wú)菌性炎癥反應(yīng)。 Soveyd等[20]觀察了74例偶發(fā)性偏頭痛病人，在研究開始和結(jié)束時(shí)分別采用實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)和酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)方法測(cè)定了ICAM-1的基因表達(dá)和血清水平，結(jié)果表明，ω-3脂肪酸和納米姜黃素的聯(lián)合作用可使病人頭痛發(fā)作頻率和ICAM-1血清水平降低，補(bǔ)充這兩種營(yíng)養(yǎng)素可以有效地治療或預(yù)防偏頭痛發(fā)作。

2.2 姜黃素類藥物對(duì)偏頭痛病人TNF-α的影響 最新研究表明，細(xì)胞因子中的TNF-α可刺激前列環(huán)素E2(PGE2)等多種炎癥介質(zhì)釋放，產(chǎn)生持續(xù)性炎癥反應(yīng)，在細(xì)胞因子所形成的網(wǎng)絡(luò)中起關(guān)鍵作用；TNF-α是主要的炎癥介質(zhì)，可激活中性粒細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生更多的細(xì)胞間黏附分子，白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞的能力增強(qiáng)，使血管舒縮功能障礙，進(jìn)一步促進(jìn)三叉神經(jīng)炎癥反應(yīng)，增加傷害感受器敏感性。有研究發(fā)現(xiàn)TNF-α在偏頭痛病人腦脊液及血漿中水平較健康對(duì)照組顯著升高[21]。Abdolahi等[22]通過(guò)對(duì)74例偶發(fā)性偏頭痛病人，在研究開始和結(jié)束時(shí)分別采用PCR和ELISA方法測(cè)定了血清中TNF-α及其基因表達(dá)，結(jié)果表明ω-3脂肪酸和納米姜黃素可降低偏頭痛病人TNF-α基因表達(dá)和TNF-α血清中的水平。納米姜黃素可能通過(guò)降低TNF-α基因表達(dá)和血清TNF-α水平發(fā)揮防治偏頭痛發(fā)作。

2.3 姜黃素類藥物可下調(diào)偏頭痛病人IL-6、CRP的表達(dá) IL-6來(lái)源廣泛，在急慢性炎癥中由巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞等產(chǎn)生并分泌至血清中。其受體包括CD126和gp130/CD130[23]，感染時(shí)誘導(dǎo)多種急性時(shí)相蛋白合成及分泌，促進(jìn)多核白細(xì)胞活化及T細(xì)胞、B細(xì)胞增殖分化，產(chǎn)生免疫球蛋白，在抗感染免疫反應(yīng)中作用重大。人的IL-6基因由第七號(hào)染色體短臂21區(qū)的4個(gè)內(nèi)含子、5個(gè)外顯子構(gòu)成。偏頭痛發(fā)作時(shí)，轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、Fos/jun等與IL-6基因的啟動(dòng)子區(qū)有關(guān)序列結(jié)合，上調(diào)IL-6 基因的表達(dá)。徐曉萌等[24]研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛病人在發(fā)作期血漿IL-6、CRP含量較對(duì)照組升高，重度偏頭痛病人血清CRP表達(dá)明顯高于輕度偏頭痛病人，其與發(fā)作期疼痛程度存在相關(guān)性。Uzar等[25]通過(guò)對(duì)64例偏頭痛病人及34名健康對(duì)照者的研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛病人IL-6水平較對(duì)照組升高。上述研究表明細(xì)胞因子IL-6、CRP可能與偏頭痛發(fā)病機(jī)制中的神經(jīng)源性炎癥相關(guān)，支持了偏頭痛發(fā)作時(shí)硬腦膜無(wú)菌性炎癥的假說(shuō)。

偏頭痛是一種致殘性神經(jīng)血管性疾病，其特點(diǎn)是增加IL-6和CRP這些血管炎癥介質(zhì)，破壞了血腦屏障的完整性，并導(dǎo)致神經(jīng)源性炎癥和疾病進(jìn)展。Abdolahi等[26]通過(guò)測(cè)定80例偏頭痛病人實(shí)驗(yàn)開始和結(jié)束時(shí)血清中IL-6的表達(dá)及外周血IL-6和CRP含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ω-3脂肪酸、納米姜黃素均能下調(diào)IL-6的mRNA表達(dá)，并降低IL-6血清濃度。服用ω-3脂肪酸+納米姜黃素、ω-3脂肪酸、納米姜黃素的病人，血清IL-6水平均降低，聯(lián)合用藥組降低幅度更大，聯(lián)合用藥組和納米姜黃素組的CRP血清水平降低；與ω-3脂肪酸或納米姜黃素治療組相比，聯(lián)合治療組的降幅更優(yōu)。說(shuō)明納米姜黃素和ω-3脂肪酸可通過(guò)調(diào)節(jié)IL-6基因表達(dá)和CRP水平發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

2.4 姜黃素類藥物對(duì)偏頭痛病人 (COX-2)/誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)表達(dá)有下調(diào)作用 iNOS為一氧化氮合酶(NOS)的獨(dú)立亞型，參與血管及組織損傷的病理反應(yīng)，是炎癥反應(yīng)、感染發(fā)生發(fā)展過(guò)程中重要的促進(jìn)和效應(yīng)因子[27]。COX-2在正常組織中表達(dá)很少(腦和腎除外)[28]， 在TNF-α和IL-6等炎性因子刺激下，組織可過(guò)度表達(dá)COX-2，引起PGE2大量合成和釋放，促使中性粒細(xì)胞趨化、聚集、引起組織發(fā)生嚴(yán)重的炎性反應(yīng)。偏頭痛病人及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯勘砻鳎珻OX-2及iNOS在偏頭痛的COX-2/iNOS炎性通路起著重要作用。Abdolahi等[29]通過(guò)對(duì)74例偶發(fā)性偏頭痛病人進(jìn)行研究，在開始和結(jié)束時(shí)，分別采用PCR和ELISA方法檢測(cè)病人外周血單個(gè)核細(xì)胞中COX-2、iNOS的表達(dá)和COX-2、iNOS血清水平，記錄疼痛發(fā)作的頻率、嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間。結(jié)果表明ω-3脂肪酸和納米姜黃素可相互增強(qiáng)對(duì)COX-2/iNOSmRNA表達(dá)的下調(diào)作用，并降低血清中COX-2/iNOSmRNA水平；此外，ω-3和納米姜黃素明顯減少頭痛的發(fā)生頻率、嚴(yán)重程度驜持續(xù)時(shí)間。說(shuō)明納米姜黃素和ω-3脂肪酸可通過(guò)調(diào)節(jié)COX-2/iNOSmRNA表達(dá)及其血清水平發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。ω-3脂肪酸和納米姜黃素聯(lián)合使用對(duì)偏頭痛的預(yù)防效果更佳，有希望成為防治偏頭痛的新靶點(diǎn)。

2.5 姜黃素類藥物可改善偏頭痛病人臨床癥狀 姜黃素和輔酶Q10(CoQ10)通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥和氧化應(yīng)激發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。Parohan等[30]通過(guò)觀察姜黃素及CoQ10對(duì)100例病人頭痛發(fā)作頻率、嚴(yán)重程度、頭痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間、頭痛日記結(jié)果(HDR)和殘疾程度變化進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)與其他各組相比，姜黃素和CoQ10聯(lián)合治療組對(duì)偏頭痛發(fā)作的頻率、嚴(yán)重程度、發(fā)作持續(xù)時(shí)間和HDR等均有顯著影響，觀察結(jié)果表明姜黃素和CoQ10對(duì)減輕偏頭痛病人的臨床癥狀可能有協(xié)同作用。

3 結(jié) 語(yǔ)

姜黃素及其類似物安全性高，且價(jià)廉、藥源廣泛、服用方便，在臨床上有廣闊的應(yīng)用價(jià)值和發(fā)展前景，但由于姜黃素水溶性差，生物利用度較低，不易通過(guò)血腦屏障，仍需研制開發(fā)新的姜黃素類制劑，增加其水溶性和生物利用度。目前姜黃素對(duì)偏頭痛的基礎(chǔ)及臨床研究已受到關(guān)注，但姜黃素對(duì)偏頭痛的發(fā)病機(jī)制和防治作用的具體作用靶點(diǎn)和途徑、臨床劑型的改進(jìn)、療效等尚待進(jìn)一步探討證實(shí)。