發(fā)作性偏頭痛與慢性偏頭痛病人中醫(yī)證型分布及其對外周血CGRP、SP水平的影響

偏頭痛是一種常見且易高度致殘的原發(fā)性慢性神經(jīng)血管性疾病，根據(jù)發(fā)作頻率及病程長短的不同可將偏頭痛分為發(fā)作性偏頭痛(EM)和慢性偏頭痛(CM)兩種類型，據(jù)《全球疾病負擔(dān)(GBD)研究報告》顯示，偏頭痛的全球患病率高達14.7%，是世界三大常見疾病之一，且高居世界致殘性疾病第 6位[1-2]。其中CM多由EM進展轉(zhuǎn)化而來，但其轉(zhuǎn)化機制尚不明確。三叉神經(jīng)血管反射學(xué)說是偏頭痛發(fā)病機制的主流學(xué)說之一，降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)和P物質(zhì)(SP)被認為是引起血管擴張和神經(jīng)源性炎癥的主要活性物質(zhì)[3]。已有研究表明，CM病人的CGRP水平相較于EM有顯著增加[4]。有報道稱，偏頭痛發(fā)作時，人體外周血中CGRP、P 物質(zhì)等神經(jīng)遞質(zhì)的水平會發(fā)生不同的變化，而且這些變化可能與偏頭痛的發(fā)生、持續(xù)等有關(guān)[5-6]。國外有研究表明CGRP是目前公認的偏頭痛神經(jīng)生物學(xué)標志物，其含量的變化更是影響偏頭痛的重要原因[7-8]。偏頭痛屬于中醫(yī)學(xué)“頭風(fēng)”“腦風(fēng)”等范疇，分析偏頭痛病人中醫(yī)辨證分型對于指導(dǎo)偏頭痛的治療意義重大，而對不同類型偏頭痛病人的中醫(yī)證型分布分析也是了解不同類型偏頭痛發(fā)病機制差異的一個切入點。本研究采取分組研究方式，觀察病人EM、CM發(fā)作間期CGRP、SP水平變化情況，并對中醫(yī)證型分布差異進行統(tǒng)計分析，從中醫(yī)理論出發(fā)探討EM向CM轉(zhuǎn)化的可能病機，為CM的預(yù)防和辨證治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年10月—2018年10月在我院門診及住院治療的偏頭痛病人共102例，其中EM組52例，男20例，女32例；年齡(40.24±5.21)歲；病程7個月至9年，平均(7.21±2.54)年。CM組50例，男18例，女32例；年齡(39.92±6.08)歲；病程6個月至10年，平均(6.74±2.37)年。從體檢中心正常體檢人群中選取50名作為對照組(NC組)，男20名，女30名；年齡(42.17±3.71)歲。3組之間年齡、性別比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入及排除標準 病例組納入標準：符合《國際頭痛疾病分類》(第2版)中對EM的診斷標準：符合有先兆或無先兆偏頭痛診斷標準，偏頭痛每月發(fā)作小于15 d及慢性偏頭痛(無藥物過量情況下，偏頭痛每月發(fā)作≥15 d)，持續(xù)3個月及以上。無肝、腎、造血系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)、心臟等嚴重原發(fā)性疾病。經(jīng)頭顱CT或磁共振(MRI)掃描證實無器質(zhì)性改變。簽署知情同意書。

NC組納入標準：無主觀頭痛癥狀，并且未被診斷過以頭痛為主要癥狀的疾病或任何急性或慢性疼痛癥，無服用任何常規(guī)藥物。

排除標準：不符合診斷及納入標準；排除其他疾病導(dǎo)致的普通偏頭痛及先兆性偏頭痛；年齡<18歲或>75歲者。

1.3 中醫(yī)辨病辨證標準 參考《實用中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》頭痛中醫(yī)診斷依據(jù)及《頭痛(偏頭痛)中醫(yī)診療方案(2017年版)》中對偏頭痛分型，將所有病例組病人劃分為肝陽上亢證、痰濁內(nèi)阻證、瘀血阻絡(luò)證、氣血兩虛證、肝腎虧虛證5種證型。詳見表1。

表1 5種頭痛證型表現(xiàn)

1.4 血液采集及血清CGRP、SP檢測 夜間禁食后，于次日08：00～10：00間抽取血液樣品。在取樣當天，所有病人和對照組受試者都被詢問72 h以來是否出現(xiàn)頭痛，若抽血前72 h未出現(xiàn)頭痛，則表明受試者處于發(fā)作間期，可以進行抽血。血液樣品在室溫下凝固30 min，放入4 ℃低溫離心機，2 000 r/min離心15 min，用移液器吸取上清，放于-80 ℃冰箱保存待測。采用ELISA方法測定血清中CGRP及SP水平，嚴格按照試劑盒說明書進行操作，試劑盒敏感度為1.0 ng/L[9]。

2 結(jié) 果

2.1 偏頭痛病人與正常對照組CGRP、SP水平比較 CM組發(fā)作間期CGRP、SP水平明顯高于EM組發(fā)作間期的病人水平，且兩組均高于正常對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 偏頭痛病人與正常對照組CGRP、SP水平比較(±s) pg/mL

與NC組比較，1)P<0.05；與EM組比較，2)P<0.05

2.2 EM組與CM組中醫(yī)單證分布比較 臨床辨證中，偏頭痛病人多為兩證或三證并存的復(fù)雜證候表現(xiàn)，統(tǒng)計時按單證出現(xiàn)頻次進行累加。中醫(yī)單證分布比較，CM組瘀血阻絡(luò)證、肝陽上亢證出現(xiàn)率明顯高于EM組，痰濁內(nèi)阻證出現(xiàn)率明顯低于EM組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。肝腎虧虛、氣血兩虛出現(xiàn)率組間差異較小，比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。中醫(yī)證型中，74%的瘀血阻絡(luò)型和70%的肝陽上亢證為CM病人，53.85%的痰濁內(nèi)阻型為EM病人。詳見表3。

表3 偏頭痛病人中醫(yī)單證分布比較 例(%)

與EM組比較，1)P<0.05

2.3 偏頭痛病人各中醫(yī)證型分組間CGRP、SP水平比較 對所有偏頭痛病人按照證型劃分并統(tǒng)計CGRP、SP水平，瘀血阻絡(luò)證、肝陽上亢證病人外周血CGRP、SP水平明顯高于其余各證型，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 偏頭痛病人各中醫(yī)證型分組病人CGRP、SP水平比較(±s) pg/mL

與肝陽上亢證比較，1)P<0.05；與瘀血阻絡(luò)證比較，2)P<0.05

3 討 論

偏頭痛是一種常見的慢性神經(jīng)血管疾患，分為EM與CM兩種不同類型。由中華醫(yī)學(xué)會疼痛學(xué)分會公布的“中國頭痛流行病學(xué)調(diào)查”結(jié)果表明，我國內(nèi)地18～65歲人群，偏頭痛發(fā)病率為9.3%。研究表明，除了偏頭痛本身所導(dǎo)致的疾病負擔(dān)以外，由它帶來的潛在腦缺血風(fēng)險也引起了醫(yī)學(xué)研究者的重視，有先兆偏頭痛是獨立的卒中危險因素[10]。EM的特點是每月頭痛天數(shù)不超過14 d，而CM的特點是每月頭痛天數(shù)≥15 d。CM和EM之間具有復(fù)雜的關(guān)系，每年約有2.5%的EM病人轉(zhuǎn)化為CM，雖然CM的病程可逆，但漫長的轉(zhuǎn)化過程仍然會給病人帶來巨大的痛苦和生活負擔(dān)。研究表明，急性偏頭痛治療藥物的過度使用、肥胖、抑郁以及壓力性生活事件等是導(dǎo)致EM向CM轉(zhuǎn)化的危險因素[11]，但EM向CM轉(zhuǎn)化的機制尚不明確。由于CM的臨床流行病學(xué)特征和治療反應(yīng)模式與EM不同，所以更深入地認識EM與CM之間的差異，尋找其可能的轉(zhuǎn)化機制十分必要。

近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，三叉神經(jīng)血管反射學(xué)說作為血管源學(xué)說的代表可能與偏頭痛的發(fā)病機制密切相關(guān)。當三叉神經(jīng)末梢受到有害刺激后，釋放神經(jīng)遞質(zhì)如 CGRP、SP 等，使血管擴張、通透性增加，血漿蛋白等滲出、誘發(fā)肥大細胞釋放組胺等物質(zhì)引起神經(jīng)源性炎癥，最終導(dǎo)致頭痛的發(fā)生[12]。最新的一些研究也為神經(jīng)肽物質(zhì)(CGRP、SP、神經(jīng)激肽A)參與偏頭痛提供了新的證據(jù)[13]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，CM病人的CGRP水平相較于EM有顯著增加，并認為發(fā)作間期CGRP水平的增高可作為CM的生物標志物[4]。而P物質(zhì)在CM病人與EM病人中的差異性尚未見有相關(guān)報道?；谝陨涎芯砍晒狙芯繉⑸窠?jīng)肽物質(zhì)CGRP、SP作為主要檢測指標，分別抽取處于發(fā)作間期的CM、EM病人及健康對照組外周血樣本，應(yīng)用ELISA檢測方法測定血清中CGRP及SP水平。檢測結(jié)果表明，CM發(fā)作間期的CGRP、SP水平明顯高于EM發(fā)作間期的水平，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；且兩組高于正常對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示外周血CGRP、SP水平升高可能是EM進展為CM的重要標志。

偏頭痛屬于中醫(yī)學(xué)“頭風(fēng)”“腦風(fēng)”等范疇，《素問·風(fēng)論》中指出其病因主要有外感和內(nèi)傷兩大類。對頭風(fēng)的辨證分型歷代醫(yī)家也有不同見解，如張仲景在《傷寒論》中將頭痛分為太陽、陽明、少陽、厥陰病頭痛，并列出了不同的治療方藥。李東垣將頭風(fēng)分類為傷寒頭痛、濕熱頭痛、偏頭痛、真頭痛、氣虛頭痛、血虛頭痛、氣血俱虛頭痛、厥逆頭痛等諸多類型。清代王清任倡導(dǎo)瘀血致病，指出其活血化瘀方“血府逐瘀湯”治療“無表證，無里證，無氣虛，痰飲等證”之頭痛，一劑而愈[14]。對于偏頭痛的中醫(yī)辨病辨證分型，國家中醫(yī)藥管理局通過發(fā)布《頭痛(偏頭痛)中醫(yī)診療方案(2017年版)》進行了規(guī)范，將偏頭痛的中醫(yī)分型劃分為：肝陽上亢證、痰濁內(nèi)阻證、瘀血阻絡(luò)證、氣血兩虛證、肝腎虧虛證五型[15]。本研究分別統(tǒng)計了CM病人和EM病人中醫(yī)證型分布情況，發(fā)現(xiàn)CM組瘀血阻絡(luò)證、肝陽上亢證出現(xiàn)率明顯高于EM組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；痰濁內(nèi)阻證出現(xiàn)率明顯低于EM組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其中，肝腎虧虛證、氣血兩虛證出現(xiàn)率組間差異較小。分析兩組病人偏頭痛證型分布差異：EM病人以痰濁內(nèi)阻證居多。古云“百病皆由痰作祟”，歷代醫(yī)家對痰生百病也多有見地，如朱丹溪認為“怪疾多屬痰，痰火生異證”，張介賓認為“痰生百病，百病多兼有痰”?，F(xiàn)代人由于飲食追求辛辣油膩，生活上勞逸適宜、起居無常，所以更容易化生痰濁，阻塞氣機，而致濁陰不降，清竅被蒙發(fā)為頭痛。而脾胃為后天之本，脾為生痰之源，脾雖受損，但余力仍在，尚有運化能力，故頭痛多能短時間好轉(zhuǎn)，與西醫(yī)EM相符。CM病人以瘀血阻絡(luò)證、肝陽上亢證居多，《素問·至真要大論》云：“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝?！备侮柹峡河址Q肝陽上逆，肝陽偏旺。本虛標實證。多因肝腎陰虛，水不涵木，肝陽亢逆無所制，氣火上擾頭目而致頭痛。此證人體陰陽平衡已破，全身氣機已然失調(diào)難以速愈，故成久病。瘀血阻絡(luò)證多是各種原因?qū)е麦w內(nèi)瘀血阻滯經(jīng)絡(luò)而成，瘀血不去新血難生，經(jīng)絡(luò)受阻則氣機不暢，不通則痛，瘀血難去多成久病。因此，CM病人肝陽上亢證與瘀血阻絡(luò)證常見。比較偏頭痛病人各中醫(yī)證型分組間CGRP、SP水平，瘀血阻絡(luò)證、肝陽上亢證病人外周血CGRP、SP水平明顯高于其余各證型病人，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，與CM病人外周血CGRP、SP水平升高相一致。

綜上所述，外周血CGRP、SP水平升高可能是EM進展為CM的重要標志，瘀血阻絡(luò)證和肝陽上亢證是CM的主要證型，同時，兩種證型的外周血CGRP、SP水平較高與CM相符。臨床診療中，對于辨證為瘀血阻絡(luò)證和肝陽上亢證的EM病人，應(yīng)更加予以重視，應(yīng)用干預(yù)性藥物，為早期預(yù)防和診治CM提供幫助。