脊髓亞急性聯(lián)合變性的中西醫(yī)研究進(jìn)展

劉茹雪，徐菁敏，司國(guó)民

脊髓亞急性聯(lián)合變性(subacutecombined degeneration，SCD)是由于維生素 B12(VitB12)的攝入、吸收、結(jié)合、轉(zhuǎn)運(yùn)或代謝紊亂導(dǎo)致體內(nèi)含量不足而引起的中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的變性疾病。病變主要累及脊髓后索、側(cè)索及周圍神經(jīng)，嚴(yán)重時(shí)可不同程度累及大腦白質(zhì)和視神經(jīng)[1]。早期診斷和及時(shí)治療是改善SCD的關(guān)鍵，如未及時(shí)診治可對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不可逆的損傷。本研究從中醫(yī)學(xué)、西醫(yī)學(xué)角度就脊髓SCD的病因、病機(jī)、臨床表現(xiàn)、診斷及治療等進(jìn)行綜述。

1 病 因

VitB12缺乏是導(dǎo)致脊髓SCD的主要原因。高等動(dòng)植物不能制造VitB12，人體內(nèi)VitB12主要來源于動(dòng)物性食物蛋白，與胃壁細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)因子結(jié)合成穩(wěn)定復(fù)合物，在回腸末端吸收，在肝臟儲(chǔ)存[2]。VitB12的攝入、吸收、結(jié)合、轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝的任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，都可以導(dǎo)致其缺乏。①攝入不足：見于長(zhǎng)期素食或偏食人群。②吸收障礙：酗酒伴慢性萎縮性胃炎、胃大部分切除術(shù)、回腸切除術(shù)后病人胃內(nèi)分泌物減少，影響VitB12吸收[3]；甲狀腺功能減退[4]可作為一種臨床少見的可逆性病因，甲狀腺激素過多或者缺失均可導(dǎo)致胃腸功能紊亂，引起VitB12缺乏；二甲雙胍[5]可導(dǎo)致VitB12的缺乏，進(jìn)而引起神經(jīng)功能異常。③結(jié)合障礙：長(zhǎng)期使用(大于10個(gè)月)質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)可抑制胃酸分泌，影響與內(nèi)因子的結(jié)合，增加VitB12缺乏的可能性[6]。④轉(zhuǎn)運(yùn)障礙：VitB12在血液中需與鈷胺傳遞蛋白結(jié)合，才可在體內(nèi)發(fā)揮作用，鈷胺傳遞蛋白缺乏或功能異?？蓪?dǎo)致VitB12生物利用率降低[7]；笑氣(N2O)可加重鈷離子發(fā)生不可逆的氧化反應(yīng)，使鈷胺蛋白失活，引起VitB12缺乏，導(dǎo)致脊髓脫髓鞘[8-9]。

2 病 機(jī)

VitB12是神經(jīng)纖維的重要組成部分，屬于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子類似物，是DNA和RNA 合成的必需輔酶，促進(jìn)髓鞘主要成分卵磷脂的合成，同時(shí)作為一種必需的輔酶因子維持髓鞘功能、參與核苷酸和髓鞘的合成[10]。VitB12包括甲鈷胺和腺苷鈷胺，分別是甲硫氨酸合成酶和甲基丙二酰輔酶A的依賴輔基。甲鈷胺的缺乏導(dǎo)致甲硫氨酸合成酶的活性降低，提供甲基減少，阻止甲硫氨酸循環(huán)的正常進(jìn)行，導(dǎo)致髓鞘的甲基化障礙，從而引起髓鞘形成障礙、軸突變性及神經(jīng)纖維的脫髓鞘。另一方面，腺苷鈷胺減少時(shí)，甲基丙二酰輔酶A的活性降低，導(dǎo)致其前體丙?；o酶A的積累，丙酰基輔酶A可代替琥珀酰輔酶 A，使偶鏈脂肪酸發(fā)生異常，形成單鏈脂肪酸。這種異常的脂肪酸進(jìn)入髓鞘細(xì)胞膜脂質(zhì)，可引起髓鞘纖維病變，進(jìn)一步導(dǎo)致髓鞘脫失、形成受損以及軸突變性，從而誘發(fā)神經(jīng)元的死亡[11-12]。

3 中醫(yī)病因病機(jī)

中醫(yī)學(xué)中并無脊髓SCD這一病名，歷代醫(yī)家多認(rèn)為此病屬于“痿病”范疇，病因病機(jī)以臟腑理論為核心。

3.1 外邪浸淫 秦景明將外感痿證細(xì)分為風(fēng)濕痿軟、濕熱痿軟、燥熱痿軟，強(qiáng)調(diào)了痿證與外感濕熱的關(guān)系?！吨T病源候論·風(fēng)身體手足不隨候》記載：“手足不遂者，由體虛腠理開，風(fēng)氣傷于脾胃之經(jīng)絡(luò)也”。即素體虛弱，腠理疏松，外邪侵襲，傷于脾胃，谷氣不稟，肌肉不養(yǎng)。指出痿證的內(nèi)因?yàn)槠⑽柑撊?，外因?yàn)楦惺芡庑?，并?qiáng)調(diào)風(fēng)邪為害。

3.2 臟腑虛損 《素問·痿論》曰：“陽明者，五臟六腑之海，主潤(rùn)宗筋，宗筋主束骨而利機(jī)關(guān)也”。脾胃為后天之本，脾胃虛弱，則運(yùn)化失職、生化乏源，四肢不得稟水谷氣，筋脈骨肉無氣以生，繼而“宗筋縱，帶脈不引，故足痿不用也”。劉完素從肺論痿，《素問玄機(jī)原病式》中指出：“諸氣賁郁病痿，皆屬肺金”。肺朝百脈，輸精于皮毛，肺燥則津液匱乏，不能濡養(yǎng)四肢百骸。痿證病久損及肝腎，如鄒滋九在《臨證指南醫(yī)案·痿》中總結(jié)：“蓋肝主筋，肝傷則四肢不為人用而筋骨拘攣”“腎藏精，精血互生，精虛則不能灌溉諸末，血虛則不能營(yíng)養(yǎng)筋骨”。此皆論證臟腑致痿之病因病機(jī)。

3.3 情志內(nèi)傷 《素問·痿論》曰：“有所失亡，所求不得，則發(fā)肺鳴，鳴則肺熱葉焦”“思想無窮，所愿不得，意淫于外，入房太甚，宗筋弛縱，發(fā)為筋痿”。情志內(nèi)傷，郁而化熱，熱邪傷津；房勞過甚，精氣溢泄，精血同源，津虧血少則五臟六腑失養(yǎng)?！按笈瓌t形氣絕，而血菀于上，使人薄厥”，指出大怒則血隨氣逆?！翱謶侄唤鈩t傷精，精傷則骨酸痿厥，精時(shí)自下”，強(qiáng)調(diào)恐傷腎精。此皆為五志過極而致痿。

3.4 奇經(jīng)八脈 《內(nèi)經(jīng)》最早闡述痿證與沖、督、帶脈的關(guān)系，《難經(jīng)》補(bǔ)充了奇經(jīng)蹺、維脈對(duì)痿證的影響。葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中指出：“沖任虛寒而成痿者，通陽攝陰，兼實(shí)奇脈為主”。奇經(jīng)八脈豐富了痿證病因，開拓了治療的新思路。

4 診 斷

4.1 臨床表現(xiàn) 脊髓SCD早期診斷困難，多在中年以上起病，男女無明顯差異。主要表現(xiàn)為肢體深感覺的消失、感覺性共濟(jì)失調(diào)及痙攣性癱瘓，并伴有周圍神經(jīng)病變，癥狀漸進(jìn)性加重，常伴有貧血和胃酸缺乏。王智巍[13]對(duì)56例脊髓SCD病人進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果31例(55.36%)病人以雙下肢乏力、麻木、行走不穩(wěn)起病，但以頭昏、頭暈起病的病人也不少見，為16例(28.57%)。因此，次要癥狀或可成為診斷脊髓SCD的重要提示。

4.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

4.2.1 血常規(guī) 陸景紅等[14]對(duì)16例脊髓SCD病人進(jìn)行血液分析，有75.00%的病人表現(xiàn)為貧血，其中巨細(xì)胞性貧血11例(68.75%)，小細(xì)胞性貧血1例(6.25%)；覃成杜[15]的研究顯示脊髓SCD病人中巨幼紅細(xì)胞性貧血15例(57.7%)?？傊?，脊髓SCD病人可以伴有貧血，也可不伴有貧血，貧血程度多為輕度貧血，貧血類型常見巨細(xì)胞性貧血，提示臨床上出現(xiàn)貧血可支持脊髓SCD的診斷，但病人無貧血并不能排除脊髓SCD，說明神經(jīng)系統(tǒng)的損害與貧血無明顯的相關(guān)性。因此，血常規(guī)不能作為 脊髓SCD 的診斷指標(biāo)，可作為疑似脊髓SCD 病人的常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查，有利于判斷貧血程度及貧血類型以指導(dǎo)臨床治療。

4.2.2 血清VitB12濃度 多數(shù)脊髓SCD病人VitB12水平降低。李恒宇等[16]對(duì)107例脊髓SCD病人進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，VitB12水平降低者占55.3%(47/85)；但Li等[17]的研究顯示，30.4%(7/23)的病人出現(xiàn)VitB12水平正?；蛏?，稱為功能性VitB12缺乏。說明VitB12水平正常時(shí)，可能出現(xiàn)功能性的不足，而功能正常時(shí)，檢測(cè)又可呈現(xiàn)VitB12水平的降低。推測(cè)原因?yàn)椋貉逯蠽itB12水平不能反映組織細(xì)胞中VitB12儲(chǔ)備，而細(xì)胞利用VitB12障礙同樣會(huì)引起脊髓SCD[18]；或者病人之前接受過VitB12治療，檢測(cè)時(shí)已不能反映其真實(shí)水平[12]。因此，VitB12水平與神經(jīng)系統(tǒng)損害程度無明顯的直線相關(guān)性。VitB12測(cè)定結(jié)果正常并不能完全排除脊髓SCD，僅以VitB12水平作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，則會(huì)增加臨床漏診概率。

4.2.3 同型半胱氨酸(Hcy)、甲基丙二酸(MMA)、平均紅細(xì)胞體積(MCV)、平均血紅蛋白含量(MCH) VitB12缺乏早期可伴有Hcy和MMA的增加，兩者的敏感度高于VitB12，可輔助脊髓SCD的早期診斷[19]。近期研究認(rèn)為MCV可作為VitB12缺乏的另一早期標(biāo)志，而MCH可作為脊髓SCD的亞臨床表現(xiàn)，二者水平增高可作為VitB12缺乏的間接證據(jù)[20]。因此，VitB12水平正常的脊髓SCD可疑病人，可進(jìn)一步測(cè)定Hcy、MMA、MCV及MCH以協(xié)助早期診斷。

4.3 神經(jīng)電生理 李旺俊[21]對(duì)30例脊髓SCD病人進(jìn)行肌電圖分析，18例(60.0%)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度較慢，8例體感誘發(fā)電位波幅減??；12例(40.0%)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，且遠(yuǎn)端潛伏期延長(zhǎng)，5例運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位下降。這說明脊髓SCD病人以周圍神經(jīng)的脫髓鞘變性為主要受損特征，表現(xiàn)為潛伏期的延長(zhǎng)和傳導(dǎo)速度減慢；感覺神經(jīng)比運(yùn)動(dòng)神經(jīng)更易受累，并伴有軸索損傷。有研究表明，MRI與神經(jīng)電生理檢查進(jìn)行結(jié)果比較，后者在診斷脊髓SCD時(shí)的異常率更高[22]，說明神經(jīng)電生理檢查可在早期階段或亞臨床階段出現(xiàn)異常，尤其對(duì)癥狀不典型的病人，有利于判斷周圍神經(jīng)受損的部位，鑒別脫髓鞘和軸索損害兩種病理類型，提示病變部位和病變性質(zhì)[23]。

4.4 MRI MRI是目前唯一可以顯示脊髓SCD損傷的影像學(xué)檢查。脊髓SCD主要損害脊髓頸段，其次為胸段，因而病灶主要位于側(cè)索、后索，且后索損害更常見、更嚴(yán)重，這與脊髓SCD多以深感覺障礙起病且較嚴(yán)重相一致[15]。軸位的磁共振T2加權(quán)像(T2WI)序列中病灶高信號(hào)為典型表現(xiàn)并且更容易診斷本病[24]，其序列表現(xiàn)為雙側(cè)異常對(duì)稱信號(hào)，主要為“倒V字征”，也可呈“圓點(diǎn)征”“三點(diǎn)征”，后索及側(cè)索同時(shí)受累可表現(xiàn)為“小字征”[25-26]。脊髓形態(tài)可影響病變范圍，胸髓形態(tài)較頸髓更大更圓，因此受損范圍更大[23]。宋新安等[27]復(fù)查了8例脊髓SCD病人治療后的MRI，結(jié)果顯示脊髓后索和外側(cè)索的高信號(hào)病灶較治療前縮小，與臨床癥狀的緩解相一致，說明MRI可動(dòng)態(tài)反映脊髓病變部位及病情變化。但是，脊髓SCD的MRI表現(xiàn)不具有特異性，脊髓外傷、腫瘤壓迫及多發(fā)性硬化等疾病中可出現(xiàn)類似表現(xiàn)。同時(shí)，臨床學(xué)者對(duì)MRI的靈敏度存在分歧，Cao等[7]的研究中MRI敏感度為44.1%，高于Li等[17]研究報(bào)道的26.1%，但低于Xiao等[26]研究報(bào)道的52.8%。MRI的表現(xiàn)常滯后于臨床癥狀，病程在6個(gè)月內(nèi)更易檢出陽性，病程越長(zhǎng)，靈敏度越低，所以部分脊髓SCD病人的MRI檢查無陽性發(fā)現(xiàn)，推測(cè)可能與病程、定位、星形膠質(zhì)細(xì)胞、纖維增生及磁共振場(chǎng)強(qiáng)有關(guān)[28]。

5 治 療

5.1 病因治療 素食者改善膳食結(jié)構(gòu)，多食用富含維生素B族的食物；胃病病人予以護(hù)胃治療，可服用胃蛋白酶或稀鹽酸合劑，以緩解胃腸道反應(yīng)；貧血病人可口服硫酸亞鐵0.9～1.8 g/d；惡性貧血病人需聯(lián)合葉酸片15～30 mg/d，每日3次；酗酒者戒酒；笑氣吸入者停止吸入等。

5.2 VitB12治療 神經(jīng)損傷是不可逆的，病程大于6個(gè)月則治療難度增加[10]，脊髓SCD一旦確診需給予大劑量VitB12治療。甲鈷胺為活化的VitB12，更容易進(jìn)入神經(jīng)元細(xì)胞，常用治療劑量為500～1 000 μg/d肌內(nèi)注射，每周2次或3次，持續(xù)2～4周；連續(xù)2～3個(gè)月后改為500 μg口服，每日2次，總療程為6個(gè)月[1]。VitB12吸收障礙的病人需終生用藥，聯(lián)合維生素B1(VitB1)、維生素B6(VitB6)各30 mg/d效果更好。腸道內(nèi)應(yīng)用水品氰鉆維生素也可以改善VitB12吸收障礙，治療惡性貧血，并且可以避免連續(xù)注射數(shù)月引起的不便[29]。

5.3 中藥治療 痿證在治療上不盡歸于脾胃，因此，不固守“治痿者獨(dú)取陽明”之則?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》記載了治痿的單味藥，如主痿的虎杖，“主寒濕痿痹”的牛膝。隋唐時(shí)期風(fēng)痿相混，《千金方》用白蘞湯“主中風(fēng)痿僻拘攣，不可屈伸”。脾胃主四肢肌肉，李東垣“以辛甘之藥溫養(yǎng)脾胃”，多用黃芪、肉桂、人參、干姜之品。朱丹溪用二妙散治療濕熱痿證，重者用虎潛丸補(bǔ)益肝腎。清代劉淵進(jìn)一步發(fā)展，強(qiáng)調(diào)肝、脾、腎三陰虛損，在《醫(yī)學(xué)纂要·痿證》言：“凡治脾虛氣弱，宜四君、六君子湯之類主之；若肝虛血弱，宜左歸、六味、三陰養(yǎng)榮之類；若腎虛精衰，宜右歸、八味、鹿茸固本為最善”?，F(xiàn)代臨床中用八珍湯聯(lián)合注射治療，效果滿意[30]。益氣除濕方以調(diào)理脾胃為中心，可明顯改善重癥肌無力病人的臨床癥狀[31]。

5.4 針灸推拿 痿論篇中提出治痿總則：“各補(bǔ)其滎，而通其俞，調(diào)其虛實(shí)，和其順逆，筋、脈、骨、肉，各以其時(shí)受月，則病已矣”?！端貑枴ぎ惙ǚ揭苏摗芬蔡岬搅恕耙藢?dǎo)引按蹺”，此皆強(qiáng)調(diào)了針刺治痿?，F(xiàn)代臨床對(duì)針刺治療效果也有報(bào)道，如周云雁[32]在VitB12的基礎(chǔ)治療上，對(duì)照組加以針灸、推拿治療，結(jié)果顯示病人肌力及深感覺明顯改善，可減輕后遺癥，縮短療程。劉曉團(tuán)等[33]通過針刺足三里、豐隆、陽陵泉、內(nèi)庭4個(gè)胃經(jīng)基本穴可鼓動(dòng)胃氣、調(diào)節(jié)胃腸功能，以改善肢體癥狀；呼鋼[34]通過“燒山火”“透天涼”的補(bǔ)瀉手法對(duì)刺表里經(jīng)，可降低病人下肢的肌痙攣程度。

6 小 結(jié)

脊髓SCD起病隱匿，臨床缺乏特征性癥狀和體征，容易漏診或誤診。VitB12并非診斷脊髓SCD的金標(biāo)準(zhǔn)，需結(jié)合Hcy、MMA、MCV、MCH以反映其真實(shí)水平。神經(jīng)電生理檢查靈敏度高于MRI，有助于MRI正常的脊髓SCD病人診斷。早期診斷和治療對(duì)恢復(fù)脊髓SCD病人的神經(jīng)功能具有重要意義，病程延長(zhǎng)則導(dǎo)致不可逆的神經(jīng)損害，中西醫(yī)聯(lián)合治療效果更優(yōu)。