血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑在心力衰竭中的應(yīng)用進(jìn)展

李曉艷， 劉達(dá)瑾

盡管心血管病診治水平不斷提高，我國(guó)心血管疾病患病率及死亡率仍較高，據(jù)《中國(guó)心血管病報(bào)告2017年》顯示心血管病死亡占居民死亡構(gòu)成比的40%，其中心力衰竭達(dá)450萬(wàn)人[1]。心力衰竭(HF)是由多種原因所致的心臟結(jié)構(gòu)或功能異常，排血量不能滿(mǎn)足機(jī)體需要而引起的一系列臨床癥狀，是心血管疾病的終末期表現(xiàn)和最主要的死因[2]。心力衰竭治療主要以調(diào)節(jié)心力衰竭發(fā)生機(jī)制為主，許多病人在接受達(dá)標(biāo)劑量“金三角”[β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)和醛固酮受體拮抗劑]治療后，心力衰竭癥狀改善并不明顯[3]。而具有雙重抑制作用的心力衰竭治療新型藥物血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNI)可促進(jìn)血管舒張和尿鈉排泄，降低交感神經(jīng)活性作用，并獲得了心力衰竭指南中Ⅰ類(lèi)推薦[4]。

1 神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)機(jī)制在心力衰竭中的作用

1.1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) (RAAS) 心力衰竭時(shí)腎臟等臟器灌注不足，激活RAAS，腎素作用于血管緊張素原生成血管緊張素Ⅰ，血管緊張素Ⅰ在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的作用下產(chǎn)生血管緊張素Ⅱ[5]，作用于血管緊張素受體(AT1)使血管收縮，增強(qiáng)交感神經(jīng)活性，促進(jìn)醛固酮分泌，可增加心肌收縮力、水鈉潴留保證器官有效灌注。隨著心力衰竭進(jìn)展，RAAS過(guò)度激活使上述作用及炎性反應(yīng)增加，導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大或增殖、膠原合成，導(dǎo)致心室重構(gòu)，加速心力衰竭的進(jìn)展[6]。

1.2 交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng) 心功能不全時(shí)，排血量減少可使交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)激活，血漿兒茶酚胺濃度升高，激活β受體使心肌收縮增強(qiáng)、心率增快、心排血量增加，刺激α受體使外周血管收縮，血流重新分配以保障心腦等重要臟器的灌注[7]，但交感神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)度激活使外周血管過(guò)度收縮，心臟負(fù)荷增加，進(jìn)一步加重心肌損傷，另外，去甲腎上腺素對(duì)心肌有直接毒性作用[8]，參與心室重塑的病理過(guò)程。

1.3 利鈉肽系統(tǒng) 心血管系統(tǒng)中有多種調(diào)節(jié)肽，對(duì)心血管活動(dòng)具有調(diào)節(jié)作用。其中心房利鈉肽(ANP)和腦鈉尿肽(BNP)最重要，ANP和BNP與鈉尿肽受體-A結(jié)合并激活，使細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷濃度增加，后者再激活蛋白激酶G[9]，從而引起血管舒張，利鈉利尿。ANP和BNP還抑制RAAS 和交感神經(jīng)系統(tǒng)，減弱心肌和血管重塑，延緩心室肥大和纖維化[10]。而體內(nèi)存在的內(nèi)源性腦啡肽酶(NEP)可降解鈉尿肽，此外，還可降解其他血管擴(kuò)張肽，包括腎上腺髓質(zhì)素(ADM)和緩激肽、血管緊張素Ⅰ、血管緊張素Ⅱ和內(nèi)皮素-1等[11]。

2 ARNI的作用機(jī)制

2.1 腦啡肽酶抑制劑(NEPI)的作用機(jī)制 內(nèi)源性腦啡肽酶對(duì)利鈉肽的降解使其所產(chǎn)生利鈉利尿、擴(kuò)張血管、抑制心肌纖維化等作用被消減，腦啡肽酶抑制劑可抑制對(duì)腦啡肽酶的降解作用，提高鈉尿肽的濃度，使其發(fā)揮有利作用，但同時(shí)也抑制了緩激肽、血管緊張素Ⅰ、血管緊張素Ⅱ等物質(zhì)的降解[11]，使血管緊張素Ⅱ的濃度升高，中和了利鈉肽的有益作用，同時(shí)緩激肽濃度的增加也使咳嗽及血管神經(jīng)性水腫的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此，單獨(dú)使用腦啡肽酶抑制劑對(duì)心力衰竭病人益處不大。

2.2 ARB的作用機(jī)制 血管緊張素Ⅱ的作用主要是由其1型受體介導(dǎo)，要阻斷其作用，需該受體的競(jìng)爭(zhēng)性阻斷劑(ARBs)，ARB在心血管疾病中被作為一線藥物，可抑制血管收縮、調(diào)節(jié)水鹽代謝、抑制醛固酮分泌及交感神經(jīng)活性，ARB不降解緩激肽，因此，血管神經(jīng)性水腫和咳嗽少見(jiàn)。故對(duì)于不能耐受ACEI的病人可使用ARB。

2.3 ARNI制劑 臨床需要一種能夠同時(shí)抑制RAAS和抑制腦啡肽酶，而不產(chǎn)生副作用的藥物。2003年，諾華制藥公司申請(qǐng)了一種藥物專(zhuān)利，沙庫(kù)巴曲纈沙坦(LCZ696)是一種鹽復(fù)合物晶體，ARB纈沙坦與NEP前體物質(zhì)沙庫(kù)巴曲形成的復(fù)合物，攝入后，LCZ696代謝為纈沙坦和沙庫(kù)巴曲，后者代謝成活性NEPI和LBQ657[12]。LCZ696可同時(shí)抑制腦啡肽酶和阻斷AT1R，使血管舒張、排鈉利尿、抑制心肌增生和纖維化，延緩心室重塑。研究表明，RAAS和腦啡肽酶抑制劑的聯(lián)合使用優(yōu)于兩種藥物的單獨(dú)治療[13]。

3 ARNI的研究歷程

利鈉肽及其降解酶的發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生了一個(gè)新的治療心力衰竭方向，重組人腦鈉肽已經(jīng)用于心力衰竭的治療，但由于其靜脈給藥途徑不便利，故口服制劑的研發(fā)很有前景。Munzel等[14]發(fā)現(xiàn)NPS和RAAS相互作用。2000年，第一個(gè)雙重抑制劑奧馬曲拉的臨床研究有了很大進(jìn)展，然而，OVERTURE試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)血管神經(jīng)性水腫發(fā)生更頻繁[15]，故停止了對(duì)奧馬曲拉的臨床應(yīng)用。2003年，LCZ696問(wèn)世，PARADIGM-HF試驗(yàn)證明[16]，LCZ696在射血分?jǐn)?shù)減低的心力衰竭(HFrEF)病人中優(yōu)于ACEI，并且血管神經(jīng)性水腫、咳嗽等發(fā)生率也較低。2014年基于其可靠療效和主要終點(diǎn)，數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)一致建議早期關(guān)閉試驗(yàn)，該試驗(yàn)提前結(jié)束[12]。

4 ARNI在心力衰竭中的研究進(jìn)展

4.1 HFrEF中的研究 在PARADIGM-HF試驗(yàn)[16]中，左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤40%的心力衰竭病人，被隨機(jī)分配到依那普利或LCZ696組，隨訪27個(gè)月觀察到LCZ696降低了心血管死亡或心力衰竭住院的主要終點(diǎn)。在PIONEER-HF試驗(yàn)中[17]，有LVEF≤40%和N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)濃度≥1 600 pg/mL或BNP濃度≥ 400 pg/mL的病人隨機(jī)分配接受LCZ696或依那普利治療，發(fā)現(xiàn)LCZ696降低NT-proBNP濃度的作用優(yōu)于依那普利，因此，除有癥狀的低血壓病人外，對(duì)于HFrEF，LCZ696是優(yōu)于ACEI的治療方法。

4.2 在射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF)中的研究 無(wú)確切證據(jù)表明ANRI是HFpEF的中的有效治療方式。目前在HFpEF病人中正在進(jìn)行ARNI試驗(yàn)，PARAGON-HF試驗(yàn)選取LVEF為45%的心力衰竭病人，被隨機(jī)分配接受LCZ696和纈沙坦治療，主要觀察心力衰竭住院或心血管死亡的總數(shù)[18]。初步公布的PARAGON-HF的試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在HFpEF病人中，LCZ696與纈沙坦在主要終點(diǎn)事件方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，仍需大型試驗(yàn)研究來(lái)確定ARNI在HFpEF中的作用[19]。

4.3 在新發(fā)或因急性失代償性心力衰竭需住院治療的HFrEF研究 TRANSITION研究觀察因急性失代償性心力衰竭需住院治療的HFrEF血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后病人，隨訪26周兩組紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)Ⅰ級(jí)病人比例增至26%和28%，兩組水腫病人比例下降，低血壓、高鉀血癥發(fā)生率均較低[20]。PIONEER-HF研究觀察303例新發(fā)心力衰竭，與慢性心力衰竭急性加重相比，新發(fā)心力衰竭經(jīng)8周LCZ696治療，NT-proBNP水平下降更明顯，同時(shí)臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率也明顯降低[17]。因此，對(duì)新發(fā)或急性心力衰竭需住院的病人，使用ARNI可改善臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，并且有良好的安全性。

4.4 在降低心力衰竭標(biāo)志物和改善心室重構(gòu)方面的研究 EVALUATE-HF研究464例LVEF≤40%的心力衰竭病人，隨機(jī)分為沙庫(kù)巴曲組和依那普利組治療12周，隨后進(jìn)行12周LCZ696的開(kāi)放治療，兩組相比，沙庫(kù)巴曲組可使超聲心動(dòng)圖指標(biāo)、NT-proBNP、可溶性ST2和肌鈣蛋白水平降低[21]。PROVE-HF研究主要觀察生物學(xué)指標(biāo)與心室重構(gòu)、心臟結(jié)局的關(guān)聯(lián)性，結(jié)果顯示，在接受LCZ696治療的病人中，NT-proBNP降低與心臟重構(gòu)的逆轉(zhuǎn)顯著相關(guān)，較傳統(tǒng)藥物更有效。LCZ696可降低心力衰竭標(biāo)志物，逆轉(zhuǎn)和延緩心室重構(gòu)[22]。

5 ARNI在其他疾病中的研究

冠心病病人尚未完成ARNI的大型試驗(yàn)。一項(xiàng)正在進(jìn)行的PARADISE-MI試驗(yàn)[23]結(jié)果預(yù)計(jì)在2020年公布，ARNI是否可以為急性冠狀動(dòng)脈綜合征病人提供較ACE抑制劑更多的益處，也將提供有關(guān)ARNI治療冠狀動(dòng)脈疾病療效的更多信息[19]。

高血壓是心肌梗死、腦卒中等致死性疾病的重要危險(xiǎn)因素，在PARAMOUNTⅡ期試驗(yàn)顯示301例病人中約 93% 病人合并高血壓，12周治療后與纈沙坦組相比，血壓下降更為明顯[24]。Ruilope等[25-26]報(bào)道中也發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，使用ARNI治療后的降壓效果更為顯著，且具有良好的安全性，在降壓同時(shí)可發(fā)揮更好的心腦血管保護(hù)作用。

有研究表明，ARNI與纈沙坦相比可明顯減少腦缺血區(qū)面積及超氧陰離子損傷，改善缺血區(qū)血流灌注[27]，因此，ARNI可用于腦卒中后因缺血導(dǎo)致腦損傷的預(yù)防。

6 展 望

血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑是心力衰竭治療的一項(xiàng)重大突破，LCZ696作為治療心力衰竭的新藥物，能夠改善心臟結(jié)構(gòu)和功能，降低心力衰竭標(biāo)志物，延緩心室重構(gòu)，降低病人的死亡率及住院風(fēng)險(xiǎn)，提高生活質(zhì)量。但是對(duì)于低血壓病人、急性冠脈綜合征、射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭病人，仍需要進(jìn)行大量的研究，以獲得更廣的適應(yīng)證，使其成為心力衰竭治療的標(biāo)準(zhǔn)用藥，讓更多心力衰竭病人受益。