雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死1例并文獻(xiàn)分析

梁錦湄，邢少文，劉靈靈，朱 曼（.解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 00853；.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第970醫(yī)院，山東 威海 6400）

1 臨床資料

患者，男性，62歲，2015年診斷為轉(zhuǎn)移性前列腺癌并骨轉(zhuǎn)移伴發(fā)腰痛癥狀，規(guī)律給予唑來膦酸注射液（4 mg，ivgtt，1次/28 d）治療，腰痛逐漸緩解。2017年7月腰背部再次出現(xiàn)疼痛并逐漸加重，PET/CT示：1）全身多發(fā)骨骼高密度結(jié)節(jié)，考慮多發(fā)骨轉(zhuǎn)移；2）左側(cè)下頜局部高代謝灶，考慮齒源性炎性改變；之后依次進(jìn)行雙環(huán)鉑（500 mg，ivgtt）5個(gè)周期化療及鹽酸羥考酮緩釋片（10 mg，bid）鎮(zhèn)痛治療。2018年11月先后拔除右上第一、二、三磨牙，拔牙窩皆未愈合，曾自行服用“頭孢類藥物”抗炎治療，未見明顯好轉(zhuǎn)。2019年3月因“右上頜拔牙后腫痛不適3月余”入院。吸煙史42年，約每日20支，現(xiàn)未戒煙，無飲酒史。入院查體：頜面部左右對(duì)稱，開口型正常，開口輕度受限。右側(cè)上頜磨牙區(qū)可見未愈合拔牙窩，表面潰爛，有膿液溢出，頰側(cè)腫脹，觸痛明顯。顱腦CT檢查示下頜骨片狀高密度影。診治過程：全麻下鼻插后行右上頜骨部分截除術(shù)，頜骨病灶搔刮術(shù)，組織補(bǔ)片植入術(shù)，上頜竇根治術(shù)，上頜竇竇內(nèi)水囊放置術(shù)。右上頜骨病理示雙膦酸鹽相關(guān)性骨髓炎。術(shù)后患者一般情況良好，給予苯扎氯銨漱口，頭孢美唑鈉抗菌，氟比洛芬酯靜滴鎮(zhèn)痛，切口對(duì)合好，病情穩(wěn)定，出院后繼續(xù)行局部高壓氧治療。

2 討論

骨吸收抑制劑雙膦酸鹽可顯著減少骨轉(zhuǎn)移并發(fā)癥及骨痛的發(fā)生，在骨質(zhì)疏松、Paget's病、乳腺癌、前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤等疾病治療中應(yīng)用增多。靜脈用雙膦酸鹽可以替代外照射療法減輕前列腺癌患者骨轉(zhuǎn)移所致疼痛，改善生存質(zhì)量。對(duì)于骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌男性患者，使用每4周1次的唑來膦酸可降低或延遲包括病理性骨折、骨骼放療、骨骼手術(shù)以及脊髓壓迫癥等骨相關(guān)事件并發(fā)癥的發(fā)生率。研究[1]顯示靜脈用唑來膦酸4 mg，每4周一次，連續(xù)用藥4個(gè)月，隨訪1年，可降低乳腺癌及前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平，改善臨床結(jié)局。隨著雙膦酸鹽類在臨床中的應(yīng)用增加，雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死（bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw，BRONJ）作為一種罕見且潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)偶見國內(nèi)外學(xué)者報(bào)道。

2.1 雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死的發(fā)病率及臨床表現(xiàn)

一項(xiàng)系統(tǒng)綜述[2]顯示BRONJ發(fā)病平均年齡為（66.5±4.7）歲，男女比例為1∶2，用藥平均持續(xù)時(shí)間為（38.2±15.7）個(gè)月。另有文獻(xiàn)報(bào)道含氮雙膦酸鹽引起頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)是非含氮類的10到10 000倍[3]，其中含氮類的唑來膦酸平均（21±10.6）個(gè)月發(fā)病，較帕米膦酸（38±16.4）個(gè)月發(fā)病時(shí)間短。靜脈注射雙膦酸鹽導(dǎo)致頜骨壞死的累計(jì)發(fā)病率為0.8%～12%，而口服為0.01%～0.06%，口內(nèi)有創(chuàng)治療可使發(fā)病率提高至0.07%～0.34%。頜骨壞死多發(fā)生于用藥過程中或用藥后，中老年女性多見。發(fā)生部位為下頜骨（約2/3以上）、上頜骨（約1/4）或者同時(shí)累及上下頜骨，一般以上頜骨的病變更為嚴(yán)重。自發(fā)病例較少，多數(shù)出現(xiàn)在一些口腔外科操作后[4]。臨床典型表現(xiàn)為壞死頜骨暴露、頜骨疼痛、腫脹、膿腫和皮膚瘺管等。

2.2 雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死的發(fā)病機(jī)制

雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，經(jīng)靜脈入血的雙膦酸鹽經(jīng)腎臟排泄及骨吸收的半衰期為1–2 h，吸附在羥磷灰石的雙膦酸鹽不斷被解吸，破骨細(xì)胞吸收、釋放，可再次被吸附或進(jìn)入血液循環(huán)，故消除非常緩慢，在停止治療多年后仍在尿液中被檢測(cè)出來[5]。頜骨的血運(yùn)豐富、骨改建過程最快，而雙膦酸鹽類優(yōu)先與轉(zhuǎn)化率高的骨骼結(jié)合，藥物更多在此處沉積發(fā)揮作用，故頜骨中的濃度最高[6]。頜骨與口腔僅隔上皮，易受外傷并暴露于500多種不同微生物之下，污染和感染易感性高[7]，高濃度的雙膦酸鹽可直接降低血管內(nèi)皮因子含量以抑制血管生長，使頜骨局部缺血性壞死[8-9]，促進(jìn)口腔上皮細(xì)胞凋亡，口腔放線菌可能也參與了BRONJ的發(fā)病。感染相關(guān)的酸性環(huán)境會(huì)使雙膦酸鹽更易釋放、激活，從而導(dǎo)致含氮雙膦酸鹽的細(xì)胞毒性在酸性環(huán)境中增強(qiáng)。

2.3 雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死的危險(xiǎn)因素

可能相關(guān)因素包括[10]：①藥物因素：雙膦酸鹽的給藥方式和種類，靜脈注射發(fā)病率高于口服用藥，使用唑來膦酸者發(fā)病率較高；②局部因素：如拔牙、種植手術(shù)、根尖手術(shù)、涉及頜骨的牙周手術(shù)等；③全身因素：如癌癥患者因使用免疫抑制劑和化療藥物所致的免疫功能損害、肥胖、自身免疫性肝炎、糖尿病等；④基因：MMP-2、CYP2C8被認(rèn)為是發(fā)生BRONJ的危險(xiǎn)因素；⑤其他因素：包括毒品、吸煙、飲酒、口腔衛(wèi)生不良、維生素D缺乏。在口腔的微生物環(huán)境下，骨壞死與感染性骨髓炎作為兩種病理過程相互影響或轉(zhuǎn)化[11-12]。

2.4 雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死的治療

①手術(shù)治療。②抗生素治療：下頜骨壞死感染，有感染跡象可考慮抗生素治療，宜選用能穿透骨骼的青霉素、阿莫西林（含或不含克拉維酸鉀）、甲硝唑抗生素[13]。在一項(xiàng)癌癥患者的BRONJ相關(guān)成本分析[14]中，藥物治療（35%）和臨床診治（35%）占最大成本比例。③局部治療：只要懷疑BRONJ就可進(jìn)行抗菌沖洗。文獻(xiàn)報(bào)道高壓氧治療、激光治療、香葉基香葉醇、臭氧油或富含血小板的血漿/血小板衍生生長因子、自體骨髓干細(xì)胞移植等輔助治療方法會(huì)有一定效果[15-17]。④鎮(zhèn)痛治療：BRONJ患者存在頜骨或口腔外科操作部位的炎癥反應(yīng)，NSAIDs類通過抑制環(huán)氧合酶減少炎癥介質(zhì)合成減輕疼痛。若患者為癌癥或癌癥術(shù)后，可行癌痛的規(guī)范控制。

2.5 雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死的預(yù)防

歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)建議在開始使用唑來膦酸治療之前，患者應(yīng)接受口腔檢查和適當(dāng)?shù)念A(yù)防性牙科治療，并應(yīng)注意保持良好的口腔衛(wèi)生[18]，美國口腔頜面外科醫(yī)生協(xié)會(huì)建議口服雙膦酸鹽患者在接受牙科手術(shù)前后停藥2個(gè)月，國際頜骨壞死工作組也建議接受高劑量口服雙膦酸鹽患者在侵入性牙科操作后應(yīng)停藥[13]。能否施行牙科手術(shù)，及雙膦酸鹽具體停藥時(shí)程，應(yīng)結(jié)合患者個(gè)體情況，如口腔疾病的嚴(yán)重程度、既往雙膦酸鹽使用劑量及療程、患者自身手術(shù)耐受情況、癌癥加重風(fēng)險(xiǎn)、患者預(yù)后等，進(jìn)一步評(píng)估[19-20]。使用雙膦酸鹽期間，應(yīng)注意保持良好的口腔衛(wèi)生，拔牙等相關(guān)口腔操作應(yīng)謹(jǐn)慎。

2.6 唑來膦酸致下頜骨壞死的關(guān)聯(lián)性分析

本例患者為前列腺癌并骨轉(zhuǎn)移，持續(xù)使用唑來膦酸注射液近四年。本例患者存在口腔疾病、拔牙、吸煙、貧血等BRONJ的危險(xiǎn)因素。臨床表現(xiàn)為右上頜潰爛、溢液、膿腫，右上頜骨病理示雙膦酸鹽相關(guān)性骨髓炎。另外，患者未進(jìn)行過頜骨放射性治療。2014年美國口腔頜面外科學(xué)會(huì)推薦診斷BRONJ的3個(gè)必要條件：①頜面部出現(xiàn)死骨，持續(xù)8周以上暴露；②正在或曾經(jīng)接受雙膦酸鹽類治療；③頜骨未接受過放射治療。上述均符合BRONJ的診斷標(biāo)準(zhǔn)，該患者出現(xiàn)頜骨壞死為使用唑來膦酸導(dǎo)致，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為“很可能”。

綜上，雙膦酸鹽導(dǎo)致的下頜骨壞死雖然罕見，但是如果不加治療，創(chuàng)面不愈合，病情進(jìn)一步進(jìn)展，發(fā)生病理性骨折、瘺道等，將嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。相關(guān)治療更多是對(duì)癥，清創(chuàng)、抗菌、鎮(zhèn)痛等，無理想治療方案，因此預(yù)防尤為重要。詳細(xì)了解患者病史及用藥史將會(huì)有助于患者的及時(shí)診療。此外，在使用雙膦酸鹽期間，要保證口腔衛(wèi)生，盡量避免一些非緊急的拔牙等口腔操作，規(guī)避發(fā)生下頜骨壞死的相關(guān)危險(xiǎn)因素。