注射用脂溶性維生素（Ⅱ）/注射用水溶性維生素組合包裝致過敏性休克1例

黃小理，曾尚勇，楊小葉，黃美虹，王絲靜（廣西壯族自治區(qū)民族醫(yī)院藥學(xué)部，廣西 南寧 530001）

1 臨床資料

患者，女性，37歲，體質(zhì)量69 kg，因“停經(jīng)39+1周”于2018年11月12日入院。入院診斷：1）妊娠39+1周；2）高齡初產(chǎn)。否認(rèn)藥物和食物過敏史，無心臟病史，家族史和個人史無特殊。入院體格檢查：T 36.6 ℃，P 74次·min-1，R 20次·min-1，BP 119/67 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），神志清醒，心、肺聽診未見異常，腹部隆起如孕周，雙下肢無水腫，骨盆內(nèi)診未見異常。因符合剖宮產(chǎn)手術(shù)指征，2018年11月13日08：00～09：26行子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)。手術(shù)順利，術(shù)后患者生命體征平穩(wěn)。為補充營養(yǎng)及能量，2018年11月13日14：52遵醫(yī)囑予5%葡萄糖注射液500 mL+注射用脂溶性維生素（Ⅱ）/注射用水溶性維生素組合包裝1盒[成都天臺山制藥有限公司，規(guī)格：注射用脂溶性維生素（Ⅱ）2 支和注射用水溶性維生素1 支，批號：注射用脂溶性維生素（Ⅱ），180817；注射用水溶性維生素，180819]靜脈滴注。輸入約5 min后，患者主訴胸悶、呼吸困難，伴有雙下肢麻木、視物模糊、全身皮膚瘙癢、大汗淋漓等。心電監(jiān)護提示：P 105次·min-1，R 35次·min-1，BP 72/37 mm Hg，血氧飽和度88%?？紤]為注射用脂溶性維生素（Ⅱ）/注射用水溶性維生素引起的過敏性休克，予停用該藥物。立即予面罩高流量吸氧，腎上腺素注射液1 mg靜脈注射，0.9%氯化鈉注射液雙管擴容后患者仍感覺胸悶。即刻給予地塞米松磷酸鈉注射液20 mg肌肉注射，0.9%氯化鈉注射液10 mL+腎上腺素注射液1 mg微泵注入等抗過敏抗休克維持血壓治療。11月13日15：25心電監(jiān)護提示P 105次·min-1，R 25次·min-1，BP 72/35 mm Hg，血氧飽和度89%。患者病情仍未好轉(zhuǎn)，11月13日16：00轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學(xué)科，予去甲腎上腺素注射液維持血壓、適當(dāng)補液補充能量及維持電解質(zhì)平衡等治療。11月14日11：10心電監(jiān)護提示：P 73次·min-1，R 18次·min-1，BP 123/75 mm Hg，血氧飽和度99%?；颊呱裰厩逍?，皮疹消退，無胸悶、心悸等不適，血壓、脈搏、血氧飽和度正常，未發(fā)現(xiàn)合并肝、腎、腦等重要臟器損害，病情穩(wěn)定，予轉(zhuǎn)回產(chǎn)科普通病房。

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性評價

根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制定的《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作手冊》中藥品和不良反應(yīng)的相關(guān)性評定標(biāo)準(zhǔn)[1]，對本例注射用脂溶性維生素（Ⅱ）/注射用水溶性維生素組合包裝和過敏性休克的相關(guān)性進(jìn)行評價：（1）用藥與不良反應(yīng)事件的出現(xiàn)有合理的時間關(guān)系。本例患者在靜脈滴注5%葡萄糖注射液500 mL+注射用脂溶性維生素(Ⅱ)/注射用水溶性維生素組合包裝開始5 min后，出現(xiàn)胸悶、呼吸困難、雙下肢麻木、視物模糊、全身皮膚瘙癢、大汗淋漓、血壓、血氧飽和度嚴(yán)重下降等過敏性休克癥狀，用藥及反應(yīng)發(fā)生時間順序合理；（2）不良反應(yīng)符合該藥已知的不良反應(yīng)類型。該藥說明書中提到，對復(fù)方制劑中任何一種成分過敏的患者均可能發(fā)生過敏反應(yīng)；（3）停藥后，由于過敏性休克癥狀較嚴(yán)重，反應(yīng)不能自行消失或減輕，經(jīng)積極抗過敏抗休克治療后癥狀才逐漸好轉(zhuǎn)；（4）未再次使用該藥品，無法獲取再激發(fā)試驗結(jié)果；（5）患者無基礎(chǔ)疾病，無心臟病史，平素體健，且基本可排除并用藥品導(dǎo)致過敏發(fā)生的可能性；該藥品與不良反應(yīng)的因果關(guān)系符合“很可能”的判定標(biāo)準(zhǔn)。此外，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化算法Naranjo評分標(biāo)準(zhǔn)[2]，本案例評分為6分，關(guān)聯(lián)性評價為“極有可能”。因此，患者發(fā)生過敏性休克與使用注射用脂溶性維生素（Ⅱ）/注射用水溶性維生素組合包裝的相關(guān)性大。

2.2 發(fā)生機制

注射用脂溶性維生素（Ⅱ）/注射用水溶性維生素組合包裝為復(fù)方制劑，藥物成分和輔料品種比較多且復(fù)雜，注射用脂溶性維生素（Ⅱ）組份為：維生素（A、D2、E、K1）；輔料為乙醇、吐溫-80、吐溫-20、甘露醇[3]。注射用水溶性維生素組份為：硝酸硫胺（維生素B1）、煙酰胺、鹽酸吡哆辛（維生素B6）、泛酸鈉、核黃素磷酸鈉、維生素C鈉、生物素、葉酸、維生素B12；輔料為甘氨酸、乙二胺四醋酸二鈉、對羥基苯甲酸甲酯[3]。對復(fù)方制劑中任何一種藥物成分和輔料過敏，患者均可能發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)甚至過敏性休克。

復(fù)方制劑中含有的維生素K1因其自身存在致敏性特征，可能是致敏的主要原因[4]。維生素K1的化學(xué)結(jié)構(gòu)為甲萘醌，具有半抗原性，可與血液中的蛋白質(zhì)結(jié)合成為抗原而具有免疫原性[5]。若患者曾經(jīng)接觸過維生素K1或結(jié)構(gòu)類似物，維生素K1與淋巴細(xì)胞結(jié)合并誘導(dǎo)其產(chǎn)生特異性抗體（IgE），IgE吸附于組織中的肥大細(xì)胞和血液中的嗜堿性粒細(xì)胞，使機體處于致敏狀態(tài)；當(dāng)給予注射用脂溶性維生素（Ⅱ）/注射用水溶性維生素組合包裝時，維生素K1與IgE產(chǎn)生結(jié)合，導(dǎo)致組織中的肥大細(xì)胞出現(xiàn)顆粒脫落，釋放變態(tài)反應(yīng)性相關(guān)物質(zhì)，如組胺、PAF/PFD2、緩激肽、LTs及細(xì)胞因子等，且作用在患者的平滑肌細(xì)胞部位、黏膜腺體部位、小血管部位、血小板部位、神經(jīng)末梢部位等，使血管舒張收縮功能紊亂，使多系統(tǒng)-器官循環(huán)灌注不足，引起過敏反應(yīng)，嚴(yán)重可致過敏性休克[4]。據(jù)文獻(xiàn)回顧，每10 000例靜脈給藥維生素K1的過敏反應(yīng)發(fā)生率為3例，其中死亡率為18%[6]。

據(jù)文獻(xiàn)統(tǒng)計分析，多種維生素可致過敏性休克，誘發(fā)過敏性休克發(fā)生率最高的前三位維生素分別是維生素K1、維生素B12、維生素B1[7]。維生素 B1靜脈給藥易出現(xiàn)過敏反應(yīng)[8]。維生素B1致敏的機制可能是組成硫胺結(jié)構(gòu)中的噻唑環(huán)不穩(wěn)定，噻唑環(huán)在體內(nèi)可能裂解并釋放出噻唑或其他物質(zhì)，成為致敏原，引起機體的某些蛋白質(zhì)發(fā)生變構(gòu)[9]。

在注射用脂溶性維生素（Ⅱ）/注射用水溶性維生素復(fù)方制劑中，除了藥物成分本身容易引起過敏反應(yīng)，多種輔料也是嚴(yán)重過敏反應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)[10]。復(fù)方制劑中輔料吐溫-80也可能是過敏性休克的原因之一。吐溫-80是非離子型表面活性劑，當(dāng)機體受到吐溫-80刺激時，可引起肥大細(xì)胞脫落顆粒釋放炎性介質(zhì)，如組胺、β-氨基己糖苷酶等，從而發(fā)生過敏反應(yīng)[11]。吐溫-80的致敏活性與制劑質(zhì)量尤其是雜質(zhì)含量密切相關(guān)[11]，提高制劑質(zhì)量可以有效減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

除了藥物制劑本身，給藥操作不當(dāng)和滴速過快也可能是本例不良反應(yīng)發(fā)生的原因之一。維生素K1和維生素E遇光易被酶和氧化劑分解，如果給藥過程中不注意避光則容易發(fā)生變質(zhì)致敏[11]。調(diào)配過程由于環(huán)境中微粒數(shù)量多，使靜脈輸液中的不溶性微粒數(shù)量增加，不溶性微粒也會影響靜脈輸液穩(wěn)定性而致敏[12]。此外，滴注速率太快也會導(dǎo)致患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀或靜脈刺激相關(guān)反應(yīng)情況[4]。

2.3 臨床建議和應(yīng)對措施

基于注射用脂溶性維生素（Ⅱ）/注射用水溶性維生素組合包裝可引起嚴(yán)重的過敏性休克，建議臨床應(yīng)用時應(yīng)注意：①應(yīng)嚴(yán)格把握適應(yīng)證規(guī)范臨床用藥，進(jìn)行營養(yǎng)評估，參考腸外營養(yǎng)相關(guān)指南，僅適用于無法經(jīng)腸道正常攝取營養(yǎng)或攝取不足的患者，避免無指征用藥和超說明書用藥。②用藥前詳細(xì)詢問既往藥物不良反應(yīng)史和過敏史，有過敏史禁用，過敏體質(zhì)患者慎用。③維生素B1注射前應(yīng)做藥物皮試[9]，禁止靜脈注射維生素B12[13]。④維生素復(fù)方制劑引起的過敏性休克多發(fā)生于用藥開始5～15 min[7]，對首次用藥的患者應(yīng)進(jìn)行5～15 min的嚴(yán)密監(jiān)護，如出現(xiàn)過敏反應(yīng)立即停藥并對癥處理。⑤儲存和使用時應(yīng)置陰涼處（＜15 ℃），注意避光，用前1 h內(nèi)配制，24 h內(nèi)用完，配制輸液過程中應(yīng)保證環(huán)境的潔凈度，盡可能減少環(huán)境中不溶性微粒對輸液穩(wěn)定性的影響。⑥常規(guī)輸液速度應(yīng)控制在≤40 滴·min-1，復(fù)方制劑500 mL溶液滴注時間不少于3 h[4]。⑦維生素類藥物靜脈給藥致過敏性休克的發(fā)生率高于口服給藥，提示補充維生素應(yīng)優(yōu)先選擇口服給藥，盡量避免靜脈給藥[7]。⑧建議藥品生產(chǎn)企業(yè)加大臨床用藥信息的投入，收集并分析總結(jié)臨床反饋的信息，及時更新說明書的不良反應(yīng)資料，為臨床用藥提供理論支持，確保安全合理用藥。