臨床藥師在莫西沙星致QT間期延長(zhǎng)不良事件中的實(shí)踐

藥 飛，王東曉（.解放軍總醫(yī)院藥學(xué)部，北京 00853；2.山西晉城無(wú)煙煤礦業(yè)集團(tuán)有限責(zé)任公司總醫(yī)院藥學(xué)部，山西 晉城 048006）

莫西沙星是德國(guó)研制的第四代新型氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥，其作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ和Ⅳ，從而控制DNA的拓?fù)洹?fù)制、修復(fù)和轉(zhuǎn)錄。其8位碳引入甲氧基團(tuán)，顯著增強(qiáng)其抗菌活性，在保留該類(lèi)藥物對(duì)革蘭陰性菌抗菌活性的同時(shí)，增強(qiáng)了對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、非典型病原體和厭氧菌的抗菌活性，并且其對(duì)肺組織穿透性強(qiáng)，能廣泛分布于肺組織及支氣管分泌物。2002年在我國(guó)正式上市后，就顯示出良好的臨床效果。但隨著臨床的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)的報(bào)道也日益增多，其中較為關(guān)注的就是該藥可誘發(fā)心臟QT間期的延長(zhǎng)和心律失?！，F(xiàn)將臨床藥師在臨床實(shí)踐過(guò)程中遇到的一例使用莫西沙星導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)的案例分析如下。

1 病例概況

患者，女性，59歲，主因“間斷咳嗽3個(gè)月加重伴胸痛、發(fā)熱3 d”于2017年10月10日由急診轉(zhuǎn)入呼吸科?；颊哂?017年7月著涼后出現(xiàn)咳嗽、咳痰，伴咯鮮紅色血2 d，伴發(fā)熱，體溫最高可達(dá)38.5 ℃，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“肺炎”，給予抗感染治療（具體不詳）后，咳嗽、咯血好轉(zhuǎn)，體溫恢復(fù)正常。出院后仍有間斷咳嗽，咳少許白痰，無(wú)咯血。3日前患者突然出現(xiàn)左側(cè)胸痛、發(fā)熱，伴有畏寒，體溫最高38.7 ℃，就診于我院急診科，診斷為肺部感染？胸痛原因待查，給予“鹽酸莫西沙星（400 mg，qd，ivgtt）及頭孢曲松鈉（2 g，qd，ivgtt）”抗感染治療1 d，體溫降至正常，胸痛較前有所好轉(zhuǎn)，略有胸悶、氣短，為進(jìn)一步治療收入院。

既往患者于2012年診斷為白細(xì)胞減少癥，間斷口服升白藥物（具體藥物及用法用量不詳）治療，目前已停用。2013年診斷為干燥綜合征，目前口服甲潑尼龍片每日14 mg。2015年診斷為心肌缺血（相關(guān)化驗(yàn)、檢查不詳），口服阿司匹林、阿托伐他汀和美托洛爾（具體用量不詳）治療半年，自覺(jué)癥狀好轉(zhuǎn)后停藥。對(duì)青霉素過(guò)敏（具體時(shí)間不詳），使用后出現(xiàn)皮疹（具體處理措施不詳）。

入院查體：T 36.6 ℃，P 76次·min-1，R 20次·min-1，BP 130/65 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。身高167 cm，體重60 kg。兩肺呼吸音粗，左下肺呼吸音略弱，可聞及少許濕啰音，其余未見(jiàn)異常。

輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞1.4×109·L-1、血紅蛋白96 g·L-1、紅細(xì)胞3.05×1012·L-1、中性粒細(xì)胞0.751、淋巴細(xì)胞0.173、嗜酸性粒細(xì)胞0.002、血小板117×109·L-1。C-反應(yīng)蛋白 1.502 mg·dL-1。血生化：鉀3.33 mmol·L-1、總蛋白84.7 g·L-1、肌酸激酶97.8 U·L-1、肌酸激酶同工酶2.02 ng·mL-1、肌鈣蛋白T 0.02 ng·mL-1、肌紅蛋白28 ng·mL-1、腦利鈉肽前體1312 pg·mL-1。胸部CT檢查提示：雙肺炎癥，建議治療后復(fù)查。雙肺下葉間質(zhì)性改變。雙肺下葉肺大泡。心臟彩超未見(jiàn)明顯異常。

入院診斷：1、肺部陰影待查（肺部感染？腫瘤？結(jié)核？）；2、胸痛原因待查；3、雙肺間質(zhì)病變；4、干燥綜合征。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

患者入院后完善各項(xiàng)檢驗(yàn)檢查，考慮患者本次入院前3月曾診斷為肺炎，當(dāng)時(shí)給予抗感染治療后，存在感染未控制的可能，決定繼續(xù)給予“鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（400 mg，qd，ivgtt）聯(lián)合注射用頭孢曲松鈉（2 g，qd，ivgtt）”抗感染、氨溴索（30 mg，bid，ivgtt）化痰，同時(shí)給予氯化鉀緩釋片（1 g，tid）補(bǔ)鉀、重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液（100 μg，皮下注射）升白細(xì)胞、甲潑尼龍片（14 mg，qd）控制干燥綜合征。

入院第2日心電圖檢查提示：QT/QTc 480/450 ms，心室率53次·min-1，竇性心動(dòng)過(guò)緩，臨床藥師分析患者出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)，考慮莫西沙星可能性大，結(jié)合患者目前體溫正常已兩日，感染控制尚可，遂建議停用莫西沙星，醫(yī)生予以采納，于當(dāng)日停用鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液，繼續(xù)給予頭孢曲松鈉（2 g，qd，ivgtt）抗感染治療。次日復(fù)查2次心電圖，結(jié)果分別為QT/QTc 486/439 ms，心室率49 次·min-1，顯著竇性心動(dòng)過(guò)緩；QT/QTc 492/439 ms，心室率 48 次·min-1，顯著竇性心動(dòng)過(guò)緩。在治療上繼續(xù)停用莫西沙星，由于患者住院期間并未有心臟不適癥狀發(fā)生，未再行心電圖檢查。住院第4日，復(fù)查血鉀水平恢復(fù)正常（4.14 mmol·L-1），停用氯化鉀緩釋片?；颊咦≡浩陂g白細(xì)胞一直偏低，入院第10日行骨穿檢查，第15日骨穿結(jié)果回報(bào)正常，可基本排除相關(guān)血液疾病。同時(shí)行肺動(dòng)脈CTA未見(jiàn)明確栓塞改變。此后監(jiān)測(cè)患者胸痛癥狀明顯緩解，復(fù)查肺部CT提示病灶較前顯著吸收，于入院第19日出院。

3 討論

3.1 莫西沙星致QT間期延長(zhǎng)的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

3.1.1 QT間期延長(zhǎng)的判定標(biāo)準(zhǔn) QT間期延長(zhǎng)雖然發(fā)生率不高，但潛在危害性大，大多數(shù)表現(xiàn)為顯著的尖端扭轉(zhuǎn)型心動(dòng)過(guò)速（torsade de pointes，TdP），嚴(yán)重時(shí)可誘發(fā)室性心律失常甚至猝死。因此，了解QT間期延長(zhǎng)標(biāo)準(zhǔn)尤為重要。QT間期是指心電圖中QRS波群起點(diǎn)到T波終點(diǎn)的時(shí)間，反映心室除極與心室復(fù)極的總時(shí)間。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，QT間期的正常上限值為440 ms，超過(guò)此時(shí)限即認(rèn)為延長(zhǎng)。但QT間期受多種因素影響，心率是最主要的影響因素，心率增快時(shí)QT間期縮短，心率減慢時(shí)則延長(zhǎng)。因此在判斷QT間期是否真正延長(zhǎng)/縮短時(shí)，常通過(guò)各種計(jì)算轉(zhuǎn)換成非心率依賴(lài)的校正值（QTc值）與QT間期的正常上限值進(jìn)行比較。在2010年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)會(huì)發(fā)表的《醫(yī)院內(nèi)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速的預(yù)防科學(xué)聲明》[1]中，推薦QTc正常值男性為470 ms，女性為480 ms。不論女性或男性，QTc＞500 ms都屬于明顯的異常。同年，由中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)心律失常組在發(fā)表的《獲得性長(zhǎng)QT間期綜合征的防治建議》[2]中，引用上述內(nèi)容作為我國(guó)QT間期延長(zhǎng)的判定標(biāo)準(zhǔn)。

該患者入院第2天心電圖提示QT/QTc 480/450 ms，心室率53 次·min-1，竇性心動(dòng)過(guò)緩，按照傳統(tǒng)定義，可以認(rèn)為患者存在QT間期延長(zhǎng)（＞440 ms）。

3.1.2 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià) 患者于2015年診斷為心肌缺血，治療半年后停藥，未再發(fā)作。本次入院前外院心電圖檢查未見(jiàn)明顯異常，可基本排除自身疾病的影響。此次入院第2天ECG提示QT/QTc 480/450 ms，查閱其初始治療藥物有莫西沙星、頭孢曲松、氨溴索、氯化鉀緩釋片、重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液、甲潑尼龍片，其中除莫西沙星外，其余藥物均無(wú)相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)道，且不存在藥物相互作用及患者代謝器官功能障礙。因此，根據(jù)衛(wèi)生部ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)原則：患者使用鹽酸莫西沙星氯化鈉溶液2 d后出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)，具有時(shí)間相關(guān)性；莫西沙星說(shuō)明書(shū)及相關(guān)文獻(xiàn)提示，QT間期延長(zhǎng)為其已知的不良反應(yīng)類(lèi)型；停用莫西沙星次日復(fù)查心電圖，結(jié)果顯示其QT間期（439 ms）恢復(fù)至正常范圍；患者住院期間未再使用莫西沙星；其QT間期延長(zhǎng)不能用并用藥的作用、病情進(jìn)展及其他治療的影響來(lái)解釋?zhuān)试摬涣挤磻?yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為很可能。

3.2 喹諾酮類(lèi)藥物致QT間期延長(zhǎng)的概述

3.2.1 喹諾酮類(lèi)藥物致QT間期延長(zhǎng)的特點(diǎn) QT間期延長(zhǎng)分為先天型和獲得型兩大類(lèi)型。獲得型發(fā)生頻率更高，并且通常與藥物有關(guān)[3]。喹諾酮類(lèi)藥物是社區(qū)獲得性肺炎常用治療藥物之一[4]。其常見(jiàn)不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、中樞反應(yīng)、心臟毒性、軟骨毒性、肌腱損傷等，其中QT間期延長(zhǎng)較為嚴(yán)重，處理不及時(shí)可能會(huì)威脅到患者生命[5]。

目前臨床常用的氟喹諾酮類(lèi)藥物主要包括左氧氟沙星、莫西沙星和環(huán)丙沙星，其中莫西沙星誘發(fā)QTc延長(zhǎng)的危險(xiǎn)性最大[6]。在喹諾酮類(lèi)藥物致QT間期延長(zhǎng)的系統(tǒng)性回顧分析中[7]，莫西沙星引發(fā)QT間期延長(zhǎng)的發(fā)生率為32%，高于其余喹諾酮類(lèi)藥物。趙東玲等[8]對(duì)3445例使用莫西沙星致ADR的患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析后得出，莫西沙星引起的QT間期延長(zhǎng)約占循環(huán)系統(tǒng)不良反應(yīng)的25.2%，是莫西沙星心臟安全性的主要影響因素。FDA也明令要求在莫西沙星說(shuō)明書(shū)上注明該藥對(duì)QT間隔有輕度到中度的影響，QT間期延長(zhǎng)者或最近服用引起QT間期延長(zhǎng)藥物的患者不宜服用。在美國(guó)亞利桑那教育和研究中心編寫(xiě)的可引起QT間期延長(zhǎng)的藥物目錄[9]中，莫西沙星屬于有明確證據(jù)表示在常規(guī)劑量下即引起TdP的藥物。Yan等[10]報(bào)道，莫西沙星對(duì)QTc間期延長(zhǎng)最大效應(yīng)發(fā)生在達(dá)峰時(shí)間（Tmax）附近，即給藥后2–4 h，在服藥5 h后，隨著藥物濃度降低，QTc值也開(kāi)始減小。在一例莫西沙星引起QT間期異常延長(zhǎng)的報(bào)道中[11]，停用莫西沙星8 h后，患者QT間期恢復(fù)至基線水平。

患者使用莫西沙星常規(guī)推薦劑量（400 mg，qd，ivgtt）治療2 d后，心電圖檢查顯示QT間期延長(zhǎng)，不伴有相關(guān)臨床表現(xiàn)。停藥后QT間期恢復(fù)至正常范圍，未導(dǎo)致嚴(yán)重不良后果。

3.2.2 喹諾酮類(lèi)藥物致QT間期延長(zhǎng)的機(jī)制 喹諾酮類(lèi)藥物通過(guò)阻滯延遲整流鉀電流Ikr，從而明顯延緩心肌復(fù)極，延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)間，導(dǎo)致QT間期的延長(zhǎng)[12]。喹諾酮類(lèi)藥物的QT間期延長(zhǎng)效應(yīng)主要取決于其母核5位上的取代基。相關(guān)研究結(jié)果表明，左氧氟沙星和環(huán)丙沙星對(duì)hERG鉀通道的抑制作用似乎弱于莫西沙星[13]。

患者入院時(shí)血鉀水平較低（3.33 mmol·L-1），而低血鉀會(huì)抑制Ikr通道鉀外流，延長(zhǎng)QT間期，增加復(fù)極離散，從而易于發(fā)生TdP。通過(guò)口服補(bǔ)鉀，患者于入院第4日血鉀恢復(fù)正常。

3.2.3 喹諾酮類(lèi)藥物致QT間期延長(zhǎng)高危因素 喹諾酮類(lèi)藥物導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)，甚至誘發(fā)TdP的危險(xiǎn)因素[1,14]包括：①女性；②高齡（年齡＞65歲的更易發(fā)生）；③任何與心臟相關(guān)基礎(chǔ)疾??；④肝腎功能損害；⑤電解質(zhì)紊亂，低血鉀癥、低血鎂癥可能增加發(fā)生TdP的風(fēng)險(xiǎn)，特別是低血鉀癥；⑥合用其他可致QT間期延長(zhǎng)的藥物；⑦QTc＞500 ms；⑧用藥后QTc延長(zhǎng)＞60 ms；⑨可能的遺傳傾向。根據(jù)上述高危因素歸納出QTc延長(zhǎng)危險(xiǎn)評(píng)分表[15]，該患者評(píng)分結(jié)果為8分，屬于中危人群。

3.3 QT間期延長(zhǎng)的治療

對(duì)于藥物引起QT間期延長(zhǎng)的治療，首先應(yīng)停用可疑藥物（或使用替代藥品），存在藥物相互作用時(shí)，應(yīng)同時(shí)考慮停用或減量使用能延緩其代謝的相關(guān)藥物。如果患者存在低血鉀、心動(dòng)過(guò)緩、心衰、心肌缺血、肝腎疾患等危險(xiǎn)因素時(shí)，應(yīng)積極進(jìn)行糾正。當(dāng)患者已經(jīng)出現(xiàn)TdP，應(yīng)靜脈注射硫酸鎂治療，盡快將患者轉(zhuǎn)運(yùn)至院內(nèi)監(jiān)護(hù)設(shè)備完善的專(zhuān)科病房，并保證隨時(shí)能進(jìn)行心外電除顫。對(duì)既往病史或既往藥物不良反應(yīng)史中有QT間期延長(zhǎng)的患者，應(yīng)避免使用可疑藥物，如果臨床需要必須使用，應(yīng)首先識(shí)別及糾正低血鉀、心動(dòng)過(guò)緩等危險(xiǎn)因素，用藥過(guò)程中隨時(shí)監(jiān)測(cè)心電圖，一旦發(fā)現(xiàn)心電圖異常，應(yīng)立即停藥，并對(duì)癥治療。本例患者在考慮莫西沙星引起QT間期延長(zhǎng)后，采取停用莫西沙星、補(bǔ)鉀等治療，治療措施合理。

綜上，QT間期延長(zhǎng)誘發(fā)心律失常的臨床表現(xiàn)往往不易察覺(jué)，特別是在未及時(shí)進(jìn)行心電圖監(jiān)測(cè)的情況下，不易被快速及正確的診斷，且易被原發(fā)疾病的癥狀所掩蓋。因此，在以后面對(duì)使用喹諾酮類(lèi)藥物的患者時(shí)，臨床藥師除了要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者心電圖變化，還要在藥物治療方案實(shí)施前對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)評(píng)估結(jié)果，對(duì)患者進(jìn)行相應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，在治療有效的同時(shí)，充分保障患者的用藥安全。