1例新生兒耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌合并金黃色葡萄球菌感染的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

姚 芳，張曉東，阿日貢高娃（.內(nèi)蒙古自治區(qū)婦幼保健院藥劑科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 0000；.內(nèi)蒙古自治區(qū)藥品檢驗(yàn)研究院化妝品科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 0000；.內(nèi)蒙古自治區(qū)婦幼保健院新生兒科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 0000）

2019年3月，國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳下發(fā)了“關(guān)于持續(xù)做好抗菌藥物臨床應(yīng)用管理工作”的通知，強(qiáng)調(diào)臨床藥學(xué)要參與到感染性疾病的多學(xué)科診療中，加強(qiáng)臨床藥師的培養(yǎng)和配備，轉(zhuǎn)變藥學(xué)服務(wù)模式，充分發(fā)揮臨床藥師在感染性疾病診治中的作用。我院自2011年開(kāi)展臨床藥師工作，至2018年正式固定新生兒科專職臨床藥師，為新生兒科提供藥學(xué)服務(wù)。CHINET中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示：2018年臨床分類菌種中，肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus，SA）分別位列第二、第一位，耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistantKlebsiella pneumoniae，CRKP）檢出率已達(dá)到10.1%，2015年至2018年耐藥增長(zhǎng)快速[1]。筆者對(duì)1例早產(chǎn)兒氣管插管末端細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果為CRKP，臍靜脈導(dǎo)管細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果為SA感染的病例進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)、分析討論，旨為臨床治療提供參考。

1 病例概況

患兒，男性，胎齡32+5周，順產(chǎn)于我院，出生體重1840 g，羊水清亮，臍帶正常，胎盤、胎膜無(wú)異常，其母胎膜早破不足18 h分娩，分娩前給予地塞米松1次促胎肺成熟?；純撼錾蟛痪贸霈F(xiàn)呼吸困難，進(jìn)行性加重，伴呻吟、吐沫，無(wú)發(fā)熱、抽搐。于2019年5月9日，出生后1 h轉(zhuǎn)入新生兒科。

入院查體：T 36.5 ℃，P 150次·分-1，R 49次·分-1，BP 72/40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。三凹征陽(yáng)性，呼吸音粗，未聞及啰音。胸片提示：肺透明膜病Ⅲ–Ⅳ期；血常規(guī)：WBC 8.22×109·L-1，N% 37%，L%24.4%，PLT 195×109·L-1，基本正常。CRP 0.06 mg·L-1，PCT 0.261 ng·mL-1。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

入院后給予氣管插管，連接有創(chuàng)呼吸機(jī)，氣管內(nèi)滴入豬肺磷脂注射液360 mg，促肺成熟。給予青霉素（9萬(wàn)單位，q 12 h，ivgtt）預(yù)防B族鏈球菌（group Bstreptococcus，GBS）感染?？紤]患兒病情重，開(kāi)放外周靜脈存在一定困難且不能較長(zhǎng)時(shí)間維持，給予PICC置管。入院第3日（D3）復(fù)查感染指標(biāo)：CRP 7.21 mg·L-1，PCT 17.89 ng·mL-1，較前升高，給予頭孢美唑（90 mg，q 12 h，ivgtt）抗感染治療，醫(yī)生咨詢臨床藥師是否繼續(xù)使用青霉素，臨床藥師查閱患兒母親情況，結(jié)果顯示：早產(chǎn)主因其母宮頸機(jī)能不全所致，8年前曾32周早產(chǎn)1女嬰，目前體健，當(dāng)年無(wú)GBS感染情況。本次胎膜早破約2 h，分泌物查GBS核酸檢測(cè)結(jié)果尚未回報(bào)?？紤]GBS感染可能性不大，且患兒已經(jīng)給予青霉素48 h，故建議停藥，醫(yī)師予以采納。

2019年5月13日（D5）患兒生命體征平穩(wěn)，拔除氣管插管，撤除有創(chuàng)呼吸機(jī)，改無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)繼續(xù)輔助通氣。氣管插管末端送檢細(xì)菌培養(yǎng)。三日后細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果如下：肺炎克雷伯菌，亞胺培南、第三及第四代頭孢菌素類、含酶抑制劑β-內(nèi)酰胺類、頭霉素類抗菌藥物均耐藥，慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素、環(huán)丙沙星、呋喃妥因、氨曲南敏感，診斷CRKP感染。臨床藥師考慮慶大霉素和多粘菌素的腎臟毒性和神經(jīng)毒性，限制了其在新生兒的應(yīng)用，喹諾酮類不能用于新生兒，故建議更換敏感藥物氨曲南（30 mg，q 8 h，ivgtt）進(jìn)行治療。2019年5月18日（D10）再次復(fù)查感染指標(biāo)CRP 0.06 mg·L-1，PCT 0.251 ng·mL-1，較前恢復(fù)正常，之后兩次送檢痰培養(yǎng)，均為正常菌群。2019年5月21日（D13）夜間患兒出現(xiàn)青紫1次，刺激后緩解，予拔除PICC導(dǎo)管，送檢細(xì)菌培養(yǎng)，兩日后細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果如下：金黃色葡萄球菌，青霉素耐藥，紅霉素、萬(wàn)古霉素、頭孢哌酮、利奈唑胺等敏感。同時(shí)CRP 9.79 mg·L-1再次升高。考慮萬(wàn)古霉素、利奈唑胺兩藥級(jí)別過(guò)高，建議給予既對(duì)SA敏感，又對(duì)產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶陰性菌穩(wěn)定的頭孢他啶（0.1 g，q 12 h，ivgtt）治療。后再次復(fù)查CRP分別為5.41 mg·L-1、＜0.5 mg·L-1，2019年5月30日（D22）患兒精神反應(yīng)好，糾正胎齡35+5周，體重2.1 kg，血培養(yǎng)未見(jiàn)細(xì)菌生長(zhǎng)，予以出院。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 初始抗感染治療方案選擇

患兒小于37周早產(chǎn)，其母GBS情況不明，根據(jù)“國(guó)家抗微生物治療指南”有預(yù)防用藥指征[2]。預(yù)防用藥應(yīng)首選青霉素，早產(chǎn)兒和7 d以內(nèi)新生兒，一次5萬(wàn)單位·kg-1，bid[3]，患兒體重1.8 kg，單次用量9萬(wàn)單位，用法用量合理。藥師建議密切監(jiān)測(cè)青霉素過(guò)敏情況，如有速發(fā)型過(guò)敏，可更換為紅霉素或克林霉素，預(yù)防用藥48 h后停藥。

患兒入院第3日CRP、PCT指標(biāo)明顯升高，考慮存在感染，給予頭孢美唑治療。頭孢美唑是治療新生兒和未成熟嬰兒嚴(yán)重感染的一種安全有效的抗生素，需要注意的是，其可能引起使用者維生素K缺乏，從而導(dǎo)致低凝血酶原血癥、出血傾向等。該患兒入院有纖維蛋白原危急值0.71g·L-1報(bào)告，已給予肌肉注射維生素K1預(yù)防出血，囑密切監(jiān)護(hù)消化道、皮下出血，必要時(shí)復(fù)查凝血相關(guān)指標(biāo)。

3.2 CRKP及SA治療方案選擇

檢出CRKP后，藥敏試驗(yàn)提示氨曲南敏感，考慮可能與其耐金屬酶的特性有關(guān)，故藥師建議選用氨曲南，但因該藥在新生兒臨床使用較少，醫(yī)師對(duì)氨曲南的安全性存在疑慮，臨床藥師解釋該CRKP所有敏感藥物中，以氨曲南對(duì)新生兒的毒副作用最低。氨曲南不良反應(yīng)以過(guò)敏反應(yīng)居多[4]，主要表現(xiàn)為皮疹、寒戰(zhàn)、呼吸急促等，嚴(yán)重者可致過(guò)敏性休克，亦有發(fā)熱伴藥疹不良反應(yīng)的病例[5]，大多數(shù)不良反應(yīng)發(fā)生在給藥15 min內(nèi)，也有遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的報(bào)道，發(fā)生時(shí)間為用藥3–14 d。其他如心律不齊、轉(zhuǎn)氨酶升高、腹瀉等不良反應(yīng)報(bào)道均與說(shuō)明書已知不良反應(yīng)一致[6]。給藥時(shí)減慢滴速并在開(kāi)始給藥后20 min內(nèi)加強(qiáng)巡視，可減少或及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。同時(shí)注意藥物應(yīng)足量足療程，以免誘導(dǎo)耐藥。該患兒給予30 mg·kg-1，tid，用法用量合理。

患兒氨曲南治療期間雖未再檢出CRKP，但PICC置管末端又培養(yǎng)出SA，為避免再次出現(xiàn)這種不敏感病原菌感染的情況，給予頭孢他啶治療。我國(guó)新生兒敗血癥主要致病菌為以SA為主的陽(yáng)性菌[7]，頭孢他啶對(duì)絕大多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌有高度抗菌活性，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對(duì)院內(nèi)常見(jiàn)的銅綠假單胞菌抗菌作用強(qiáng)，對(duì)甲氧西林敏感葡萄球菌、肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌等陽(yáng)性菌及厭氧菌中的消化鏈球菌也具有一定的抗菌活性?；純撼錾?6 d，應(yīng)給予25–50 mg·kg-1[3]，患兒目前體重2.0 kg，一次0.1 g，q 12 h，用法用量合理。患兒從入院起已經(jīng)給予20余天的抗菌藥物治療，建議檢查G試驗(yàn)，避免繼發(fā)真菌感染。如有腹脹、腹瀉、腸鳴音異常等需及時(shí)查便常規(guī)，必要時(shí)給予微生態(tài)制劑，以免引起偽膜性腸炎。

4 討論

CRKP感染致死率高，治療難度大，已在很多國(guó)家出現(xiàn)和報(bào)道[8-10]，尤其對(duì)新生兒健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅，有來(lái)自哥倫比亞的學(xué)者報(bào)道了世界首例兒童CRKP感染，隨后該地區(qū)又在2014年報(bào)道了一起發(fā)生在新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房的CRKP暴發(fā)感染[11]。我國(guó)2018年新生兒CRKP的檢出率也高達(dá)15.3%，是所有年齡組中最高的，且呈逐年上升趨勢(shì)[1]。我院新生兒以往未檢出CRKP，該病例尚屬首例，氨曲南為敏感藥物。考慮可能因?yàn)樵揅RKP產(chǎn)金屬酶，能水解所有β-內(nèi)酰胺類抗生素，唯一不能水解耐金屬酶的氨曲南。2018年我院氨曲南對(duì)肺炎克雷伯菌敏感度為91.7%，故最終給予氨曲南單藥治療。但此方案未考慮到患兒住院時(shí)間長(zhǎng)，有PICC導(dǎo)管植入，存在院感的高危因素，單用窄譜β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物氨曲南略有欠缺，對(duì)后來(lái)培養(yǎng)出的金黃色葡萄球菌無(wú)抗菌作用。后經(jīng)查閱資料，有報(bào)道新生兒給予美羅培南作為聯(lián)合用藥之一，其治療有效率較高[12]，另一項(xiàng)研究也得出磷霉素聯(lián)合美羅培南治療新生兒CRKP療效顯著[13]，今后我院在治療CRKP感染時(shí)，可根據(jù)情況在敏感藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)用美羅培南。另有國(guó)內(nèi)一例7月大患兒，血流感染肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，KP），藥敏顯示亞胺培南耐藥，美羅培南中介，但予美羅培南聯(lián)合阿米卡星治療2周效果不佳，改用替加環(huán)素治療有效[14]。國(guó)外有報(bào)道替加環(huán)素聯(lián)合氨基糖苷類、環(huán)丙沙星治療兒童CRKP感染效果好[15]，還有研究[16]顯示多粘菌素在兒童體內(nèi)的腎毒性及神經(jīng)毒性較成人發(fā)生少，對(duì)于腎功能正常的兒童可使用多粘菌素，這些為我們治療CRKP提供了更廣闊的思路。另一方面，應(yīng)注重采取嚴(yán)密的接觸隔離措施，加強(qiáng)科室內(nèi)部感控監(jiān)督，尤其是醫(yī)護(hù)人員手部、新生兒暖箱等部位的細(xì)菌監(jiān)測(cè)，避免細(xì)菌的攜帶播散，必要時(shí)需對(duì)環(huán)境進(jìn)行全面的清潔，甚至停診消毒。在本病例中，臨床藥師參與新生兒CRKP的藥物治療，確保了治療的有效性，以新生兒抗感染治療為切入點(diǎn)，充分體現(xiàn)了臨床藥師的專業(yè)價(jià)值。