絨毛膜羊膜炎研究現(xiàn)狀

石丹勤，張 華

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院產(chǎn)科，重慶 400000

絨毛膜羊膜炎是長期困擾母胎醫(yī)學(xué)及新生兒學(xué)的問題。1892年，蘇格蘭的產(chǎn)科醫(yī)生Ballantyne曾經(jīng)寫道：“在宮內(nèi)生活期間，胎兒、羊膜、臍帶和胎盤形成了一個(gè)有機(jī)的整體，任何一部分的疾病都會(huì)對(duì)其他部分產(chǎn)生影響”?，F(xiàn)有文獻(xiàn)中有大量的證據(jù)表明，在各類胎盤疾病當(dāng)中，絨毛膜羊膜炎是導(dǎo)致早產(chǎn)的主要原因，并且占到了很高的比例［1］。絨毛膜羊膜炎大多數(shù)是由于感染引起的，且發(fā)生在母體組織和胎兒、胎兒附屬物（絨毛膜羊膜、羊水、臍帶）之間。病理學(xué)，微生物學(xué)，生物化學(xué)和臨床標(biāo)準(zhǔn)都用于定義絨毛膜羊膜炎。其中病理檢查胎盤是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)的存在與否，絨毛膜羊膜炎可分為臨床絨毛膜羊膜炎和亞臨床絨毛膜羊膜炎［2］。臨床絨毛膜羊膜炎的特征在于母體發(fā)熱，白細(xì)胞增多，孕產(chǎn)婦和/或胎兒心動(dòng)過速，子宮觸痛，胎膜早破（PROM）。亞臨床絨毛膜羊膜炎是無癥狀的，并且由絨毛膜，羊膜和胎盤的炎癥定義。

1 流行病學(xué)

絨毛膜羊膜炎的發(fā)病率與診斷標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)，在早期的早產(chǎn)病例系列中，報(bào)告應(yīng)用臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的話，臨床絨毛膜羊膜炎的患病率為5%～10%，而如果應(yīng)用病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)的話，絨毛膜羊膜炎的患病率則超過了50%［3］。與出生時(shí)的胎齡有關(guān)，在妊娠21～24周分娩的胎盤中，絨毛膜羊膜炎的發(fā)病率為94%，而在足月分娩的胎盤中，絨毛膜羊膜炎的發(fā)病率為3%～5%［4］。強(qiáng)調(diào)急性炎癥在早產(chǎn)和中期自然流產(chǎn)中的作用。急性絨毛膜羊膜炎常見于足月自然分娩婦女的胎盤，多于未分娩的婦女［5］。這一觀察結(jié)果有兩種可能的解釋：第一，胎膜完整的足月自然分娩的婦女羊膜腔微生物侵入的頻率高于未分娩的婦女。第二，分娩本身是一種炎癥狀態(tài)，通過對(duì)絨毛膜基因表達(dá)譜的研究證實(shí)。分娩婦女（即使在沒有急性絨毛膜炎的情況下）獲得的絨毛膜中中性粒細(xì)胞特異性趨化因子過表達(dá)［4］。羊水中趨化因子如IL-8、單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP）-1、生長調(diào)節(jié)癌基因（GRO）-a、MIP-1a和細(xì)胞因子如IL-1和IL-6的濃度在自然分娩婦女中高于非自然分娩婦女［6］。

2 發(fā)病機(jī)制

急性絨毛膜羊膜炎是胎盤病理報(bào)告中最常見的診斷，通常被認(rèn)為是羊膜內(nèi)感染或羊水感染綜合征的表現(xiàn)。微生物進(jìn)入羊膜腔的途徑有四種：（1）從下生殖道上升的；（2）血源性；（3）在羊膜穿刺術(shù)、經(jīng)皮臍血取樣、胎兒鏡檢查或其他侵入手術(shù)時(shí)；（4）經(jīng)腹腔由輸卵管逆行播散。微生物入侵羊膜腔后會(huì)引起強(qiáng)烈的局部炎癥反應(yīng)，并伴隨著促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子濃度的顯著升高，如IL-1α、IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-4、IL-10。同時(shí)產(chǎn)生大量趨化因子，如IL-8、CXCL6、CXCL-10、CXCL-13、CCL-3、CCL-、CCL-20、MCP-1、MCP-2，以上細(xì)胞因子、趨化因子參與羊膜腔對(duì)微生物入侵的炎癥反應(yīng)。中性粒細(xì)胞表達(dá)趨化因子（C-XCmotif）受體2（CXCR2），IL-8和CXCL6的受體，這些是白細(xì)胞的強(qiáng)效趨化因子。中性粒細(xì)胞在眾多趨化因子的趨化作用下，從蛻膜血管逐漸遷移至絨毛膜，同時(shí)絨毛間隙的中性粒細(xì)胞也逐漸遷移至絨毛板，進(jìn)而再遷移至羊膜及羊膜腔，發(fā)生壞死性絨毛膜羊膜炎。另外，一系列的炎癥反應(yīng)又促進(jìn)了前列腺素大量合成，使宮頸軟化、子宮收縮；同時(shí)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1α（IL-1α）、白介素-1β（IL-1β）等細(xì)胞因子的異常分泌，使基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）活性增加，一氧化氮（NO）和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）合成增多，導(dǎo)致胎膜成熟障礙，胎膜張力及穩(wěn)定性差，各組織細(xì)胞凋亡，最終誘發(fā)胎膜早破及早產(chǎn)［7］。

另有試驗(yàn)證據(jù)表明細(xì)菌可以穿過完整的細(xì)胞膜［4］，導(dǎo)致亞臨床感染。急性絨毛膜羊膜炎也可發(fā)生在無菌羊膜內(nèi)炎癥的環(huán)境下，沒有明顯的微生物，是由細(xì)胞應(yīng)激、損傷或死亡條件下釋放的“危險(xiǎn)信號(hào)”引起的［8］。因此，急性絨毛膜羊膜炎是羊膜內(nèi)炎癥的證據(jù)，不一定是羊膜內(nèi)感染的證據(jù)［4］。

3 診斷依據(jù)

3.1 臨床癥狀

目前，診斷絨毛膜羊膜炎主要依靠母體體溫≥38.0℃、心率≥100次/分、白細(xì)胞增多≥15×109/L、胎心加速＞160次/分、子宮局部壓痛、陰道分泌物異味等臨床表現(xiàn)，而這些臨床征象常出現(xiàn)較晚，一旦出現(xiàn)就已對(duì)母嬰產(chǎn)生了嚴(yán)重的損害。目前，產(chǎn)前診斷、預(yù)測亞臨床絨毛膜羊膜炎仍沒有可靠的臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

3.2 傳統(tǒng)血清生物指標(biāo)

傳統(tǒng)血清生物指標(biāo)如WBC計(jì)數(shù)、CRP是嚴(yán)重全身感染的臨床金標(biāo)準(zhǔn)，但均非特異性［9］。一旦出現(xiàn)WBC計(jì)數(shù)、CRP升高，需在抗感染的同時(shí)積極終止妊娠。

3.3 分子生物學(xué)指標(biāo)

微生物對(duì)羊膜腔的入侵會(huì)引起強(qiáng)烈的局部炎癥反應(yīng)，并伴隨著炎癥前細(xì)胞因子（如IL-1）濃度的顯著升高、TNF-a、IL-6、IL-1、CXCL6以及細(xì)胞反應(yīng)，炎癥過程中釋放的細(xì)胞因子、基質(zhì)降解酶和其他產(chǎn)物的濃度已被廣泛研究。眾多國內(nèi)外研究報(bào)道，母血中IL-6、IL-1、TNF-α、NF-κB p65、MMP等炎癥介質(zhì)因子是預(yù)測亞臨床絨毛膜羊膜炎的有用指標(biāo)。

3.3.1 IL-6：IL-6是感染和組織損傷急性期反應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)、激活T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞、刺激B細(xì)胞增殖和免疫球蛋白的產(chǎn)生，對(duì)中性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞具有活化作用，可調(diào)節(jié)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附過程，客觀地反映宮內(nèi)感染狀況。當(dāng)妊娠合并CAM時(shí)，機(jī)體對(duì)細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生應(yīng)答，分泌IL-6直接釋放入血、臍血、羊水中。IL-6的多態(tài)性與早產(chǎn)中CAM及新生兒感染有關(guān)，說明IL-6啟動(dòng)區(qū)域的某些基因在其發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用［10］，被認(rèn)為是感染早期報(bào)警指標(biāo)。

3.3.2 tumor necrosis factor，TNF-α：TNF-α作為促炎因子參與改變胎膜的結(jié)構(gòu)及強(qiáng)度。合并感染時(shí)細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物可激活巨噬細(xì)胞、羊膜及絨毛膜細(xì)胞等產(chǎn)生TNF-α參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)［11］。大量TNF-α釋放入羊水作為炎癥介質(zhì)介導(dǎo)羊膜腔內(nèi)的炎癥反應(yīng)并可作為絨毛膜羊膜炎的標(biāo)記。

3.3.3 MMP：研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子IL-6、TNF-α等因子還可促使質(zhì)MMPmRNA的表達(dá)增加。MMPs還可以進(jìn)一步誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生，使局部胎膜的脆性進(jìn)一步增加，這些制均促進(jìn)了胎膜早破的發(fā)生。羊水MMP-8濃度與急性絨毛膜炎的嚴(yán)重程度（分級(jí)）有關(guān)。

3.3.4 警報(bào)素：警報(bào)素是信號(hào)組織和細(xì)胞損傷的內(nèi)源性分子，通過誘導(dǎo)細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生、調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞聚集達(dá)到促炎作用。諸如IL-1α、HMGB1已被證明與絨毛膜羊膜炎有關(guān)［12］。至此，羊水中MMP-8濃度、IL-6這似乎是預(yù)測胎膜完整早產(chǎn)患者和未足月胎膜早破妊娠結(jié)局和新生兒并發(fā)癥的最佳指標(biāo)［13］。有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的患者IL-6和MMMP-8濃度升高是新生兒腦白質(zhì)病變及其繼發(fā)腦癱的危險(xiǎn)因素［14］。

3.4 胎盤病理檢查

胎盤病理檢查是診斷絨毛膜羊膜炎的金標(biāo)準(zhǔn)，絨毛膜羊膜炎的胎盤病理分為三期，Ⅰ期：中性粒細(xì)胞少量浸潤，局限于絨毛板下纖維蛋白沉積物內(nèi)或蛻膜層；Ⅱ期：中性粒細(xì)胞浸潤增加，逐漸浸潤絨毛板、絨毛組織內(nèi)，但還未進(jìn)入羊膜；Ⅲ期：中性粒細(xì)胞廣泛浸潤蛻膜、絨毛膜、羊膜，發(fā)生壞死性絨毛膜羊膜炎［4］。但胎盤病理檢查只能在分娩后進(jìn)行。

4 絨毛膜羊膜炎的治療

絨毛膜羊膜炎是一個(gè)以感染、炎癥或二者兼具，進(jìn)一步導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和新生兒不同程度臨床后果的為特征的異質(zhì)性疾病。根據(jù)臨床癥狀，聯(lián)合生物學(xué)指標(biāo)作出絨毛膜羊膜炎的精確診斷至關(guān)重要。

4.1 確診臨床羊膜絨毛膜炎患者

及時(shí)開始抗生素治療對(duì)預(yù)防母嬰并發(fā)癥至關(guān)重要。抗生素治療后的分娩時(shí)間已被證明不影響疾?。灰虼?，除非有其他產(chǎn)科指征，否則絨毛膜羊膜炎不需要剖宮產(chǎn)以加速分娩。基于目前臨床共識(shí)，治療臨床絨毛膜羊膜炎的典型抗生素方案為靜脈注射氨芐青霉素每6小時(shí)一次，慶大霉素每8～24小時(shí)一次，直到分娩。輔助治療如退熱，可降低胎兒酸中毒和新生兒腦病的發(fā)病率。

4.2 懷疑臨床絨毛膜羊膜炎

聯(lián)合生物學(xué)標(biāo)志物，決定觀察治療或積極終止妊娠，是否采取抗生素治療；若孕周小于34周可給予類固醇促胎兒肺成熟和保胎藥物治療［2］。

4.3 孤立發(fā)熱的患者

積極退熱治療同時(shí)尋找發(fā)熱原因，產(chǎn)婦發(fā)熱使多達(dá)三分之一的分娩復(fù)雜化，并有多種原因，包括感染、硬膜外麻醉和炎癥。因?yàn)椴⒎撬械哪赣H發(fā)燒都是由感染引起的，用抗生素治療所有的發(fā)燒都會(huì)導(dǎo)致對(duì)母親的過度治療［2］。

5 小結(jié)

絨毛膜羊膜炎是個(gè)關(guān)于宮內(nèi)炎癥狀態(tài)的概念，病理檢查胎盤是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，由于診斷的滯后性，常導(dǎo)致漏診，需聯(lián)合生物學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行精確診斷。針對(duì)該疾病的治療需結(jié)合孕周、臨床表現(xiàn)及準(zhǔn)確的診斷炎癥的標(biāo)志物，一旦確診臨床絨毛膜羊膜炎，有效的抗生素使用和適時(shí)終止妊娠是必須的。以最大限度地提高新生兒存活率和降低發(fā)病率，減少孕產(chǎn)婦并發(fā)癥。