早發(fā)冠心病臨床評(píng)估的新危險(xiǎn)因素研究現(xiàn)狀概述

劉澤巖，劉勵(lì)軍，程景林，周 姝，張 浩，李雪翔

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(CAD)是由于心臟冠狀動(dòng)脈存在粥樣硬化斑塊，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈管腔狹窄，進(jìn)而引起心肌缺血缺氧的臨床癥狀。粥樣斑塊破裂導(dǎo)致急性血栓形成能完全阻塞血管，短時(shí)間內(nèi)進(jìn)展為急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)，甚至出現(xiàn)心源性休克、惡性心律失常等心臟危重事件。長期的心肌缺血可導(dǎo)致缺血性心肌病，造成心肌彌漫性纖維化、心臟擴(kuò)大、心肌收縮能力嚴(yán)重下降，表現(xiàn)為頑固性心力衰竭[1]。據(jù)2016年中國心血管報(bào)告提示我國冠心病病人已超過3億，且近30年呈逐年遞增趨勢(shì)，是影響國民健康狀況的主要疾病[2]。2013年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)對(duì)穩(wěn)定性冠心病重新定義后，占冠狀動(dòng)脈血管95%的微循環(huán)體系(直徑<200 μm)作為維持心肌灌注壓、穩(wěn)定心肌能量及物質(zhì)代謝的關(guān)鍵受到了關(guān)注。冠狀動(dòng)脈病變范圍從冠狀動(dòng)脈造影可見的心外膜大血管延伸到心肌間、內(nèi)膜下，直徑小于100 μm的微循環(huán)前小動(dòng)脈、微小動(dòng)脈。粥樣斑塊的發(fā)病機(jī)制從單純的血管壁脂質(zhì)沉積，擴(kuò)展到冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷后功能紊亂、炎癥細(xì)胞聚集、炎癥介質(zhì)分泌等多種病理生理途徑。而所有冠狀動(dòng)脈血管、所有致粥樣硬化過程均以危險(xiǎn)因素(risk factors， RF)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷為始動(dòng)因素[3]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)雖然一定程度上解決了造影>1.5 mm的冠狀動(dòng)脈狹窄問題，但面對(duì)微循環(huán)功能障礙仍束手無策，而微循環(huán)病變與整個(gè)心肌細(xì)胞代謝及心臟功能息息相關(guān)。所以，危險(xiǎn)因素作為與整個(gè)冠狀動(dòng)脈循環(huán)血管的損害都有因果關(guān)系，且影響冠心病病人預(yù)后情況的生化指標(biāo)、代謝產(chǎn)物或疾病狀態(tài)受到越來越多關(guān)注，通過控制危險(xiǎn)因素來降低患病率或改善病人預(yù)后是臨床綜合效益更高的治療手段，也是當(dāng)前科研工作研究的熱點(diǎn)?，F(xiàn)綜述早發(fā)冠心病(prematurecoronary atherosclerotic heart disease， PCAD)的新危險(xiǎn)因素，并從病理生理機(jī)制出發(fā)，結(jié)合現(xiàn)有臨床試驗(yàn)結(jié)論，對(duì)同型半胱氨酸(Hcy)、尿酸(UA)、纖維蛋白原(FIB)指標(biāo)是否能成為針對(duì)早發(fā)冠心病的臨床評(píng)估指標(biāo)進(jìn)行闡述。

1 早發(fā)冠心病的疾病特征

由于生活方式、環(huán)境及遺傳的多方面因素，臨床工作中發(fā)現(xiàn)冠心病的發(fā)病年齡呈年輕化趨勢(shì)，中青年冠心病病人比例逐年增多，男性55歲以下，女性60歲以下的冠心病病人受到更多人的關(guān)注，稱為早發(fā)冠心病[4]。Berenson等[5]研究提示冠狀動(dòng)脈粥樣硬化改變可能在15歲，甚至更早就可以開始。Cole 等[6]證實(shí)，從病變特點(diǎn)上講，早發(fā)冠心病的冠狀動(dòng)脈病變以單支血管多見，粥樣斑塊導(dǎo)致的冠狀動(dòng)脈狹窄較輕，但多為易損斑塊容易破裂(泡沫細(xì)胞及炎癥細(xì)胞含量多，纖維組織少)，且破裂后造成更嚴(yán)重的血栓負(fù)荷。另外，因?yàn)椴∽冄艿莫M窄程度輕，不易建立側(cè)支循環(huán)，發(fā)病時(shí)因缺少側(cè)支代償，導(dǎo)致相應(yīng)心肌區(qū)域損傷嚴(yán)重。臨床上該類病人缺少平時(shí)心絞痛癥狀，大多以AMI作為首次發(fā)病，起病急進(jìn)展快，難以第一時(shí)間得到診治，容易造成心臟大范圍的不可逆損傷，甚至直接出現(xiàn)惡性心律失常、心源性休克等情況，死亡率較普通冠心病高。大部分病人只能在急性發(fā)病時(shí)被動(dòng)地選擇冠狀動(dòng)脈支架植入作為亡羊補(bǔ)牢式的治療手段，存在一定的局限性：①不能解決微循環(huán)病變；②不能解決根本病因，可能二次發(fā)??；③支架的存在給年輕病人帶來較大的心理壓力、經(jīng)濟(jì)壓力。所以，針對(duì)該疾病，積極控制危險(xiǎn)因素的主動(dòng)治療，從源頭上避免粥樣斑塊的發(fā)生發(fā)展是符合最新冠心病治療思路(從下游干預(yù)向上游預(yù)防轉(zhuǎn)變)，且更具有臨床效益的治療方法[7]。

2 早發(fā)冠心病的危險(xiǎn)因素

目前認(rèn)為吸煙、高低密度脂蛋白血癥、高血壓、糖尿病是傳統(tǒng)冠心病確定的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]，但并不能涵蓋所有亞群體。Krintus 等[9]證實(shí)，單純用傳統(tǒng)因素建立的冠心病風(fēng)險(xiǎn)模型，仍有部分亞群體不能被準(zhǔn)確預(yù)測或識(shí)別。就早發(fā)冠心病群體而言，Zarich 等[10]臨床研究證明，基于傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的評(píng)估體系，如Famingham危險(xiǎn)評(píng)分，對(duì)這一特殊群體的患病情況評(píng)估準(zhǔn)確性是相對(duì)降低的。Yildirim等[11]指出，早發(fā)冠心病這一特殊疾病群體，其危險(xiǎn)因素可能并不局限于傳統(tǒng)的冠心病代謝指標(biāo)。從病變特點(diǎn)出發(fā)，早發(fā)冠心病之所以能表現(xiàn)出與傳統(tǒng)冠心病不同的粥樣斑塊特點(diǎn)，可能是因?yàn)榇嬖谖幢粡V泛認(rèn)知的新危險(xiǎn)因素，該因素可能并不適用于所有冠心病病人，不是粥樣斑塊形成的核心角色，但作為輔助因素，在傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素作用的同時(shí)，能加劇內(nèi)皮細(xì)胞損傷、加速粥樣斑塊的發(fā)生發(fā)展、促進(jìn)粥樣斑塊的不穩(wěn)定化、加重斑塊破裂后的凝血反應(yīng)。而這種推理可以通過加入新危險(xiǎn)因素的風(fēng)險(xiǎn)模型或評(píng)估系統(tǒng)，是否能提高對(duì)早發(fā)冠心病群體患病情況、病變程度及預(yù)后的評(píng)估準(zhǔn)確性來體現(xiàn)。新的輔助危險(xiǎn)因素的加入，不但能豐富評(píng)估體系，提高臨床評(píng)估準(zhǔn)確性，更為控制危險(xiǎn)因素的病因治療提供依據(jù)。所以，近十年來關(guān)于新危險(xiǎn)因素及新評(píng)估體系的基礎(chǔ)及臨床研究層出不窮。Cole 等[6]證實(shí)，陽性家族史是早發(fā)冠心病重要的危險(xiǎn)因素。近年來，許多實(shí)驗(yàn)表明，早發(fā)冠心病與家族遺傳的關(guān)系可能是通過多種具有表達(dá)多態(tài)性特點(diǎn)的基因聯(lián)合作用來體現(xiàn)的，如LPL-L基因、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)基因、AT1R基因、內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNOS)基因、載脂蛋白基因、凝血因子Ⅶ基因等[12-13]。雖然大部分基因多態(tài)性的相關(guān)性已得到證實(shí)，但由于實(shí)驗(yàn)復(fù)雜、成本高，難以應(yīng)用于臨床工作，缺乏實(shí)際的指導(dǎo)意義。本研究從致粥樣硬化的病理、生理機(jī)制出發(fā)，立足于臨床可應(yīng)用性(臨床可檢測，可控制)，除傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素以外，對(duì)其他早發(fā)冠心病可能的危險(xiǎn)因素(病理、生理方面與斑塊特點(diǎn)相關(guān)；臨床與患病情況、冠狀動(dòng)脈病變程度及預(yù)后相關(guān))展開論述，為今后的臨床實(shí)驗(yàn)提供一定的理論支持。

3 高同型半胱氨酸血癥與早發(fā)冠心病

3.1 Hcy參與早發(fā)冠心病的病理生理機(jī)制 Hcy屬于蛋氨酸的中間代謝產(chǎn)物，在肝臟中脫硫基后生成，正常情況下血液中含量很少，約99%以氧化型的方式存在，但是參與重要的細(xì)胞功能。在體內(nèi)可以被氨酸合成酶和維生素B12催化，轉(zhuǎn)化為甲硫氨酸；或者維生素B6催化作用轉(zhuǎn)化為胱氨酸底物；也可以通過循環(huán)直接進(jìn)入各組織器官[14]。在致粥樣硬化方面，Hcy 能抑制谷胱甘肽過氧化酶，導(dǎo)致大量的氧自由基生成，一方面損傷冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，通過激活TLR2信號(hào)，誘導(dǎo)大量炎癥細(xì)胞聚集活化(如中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞)，活化的炎癥細(xì)胞分泌多種炎性因子(如白介素-1、白介素-6等)，活躍的炎性因子不僅再次誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞聚集，形成炎癥反應(yīng)的瀑布效應(yīng)，增加粥樣斑塊的不穩(wěn)定性；另一方面在氧自由基的修飾下，低密度脂蛋白轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸偷兔芏戎鞍?，在?nèi)皮損傷的情況下，單核巨噬細(xì)胞吞噬氧化型低密度脂蛋白所形成的泡沫細(xì)胞，是脂質(zhì)沉積的關(guān)鍵[14]。并且氧自由基可以破壞內(nèi)皮細(xì)胞依賴性血管舒縮功能，使冠狀動(dòng)脈處于收縮狀態(tài)，尤其對(duì)已有粥樣斑塊的血管更明顯，促進(jìn)縮血管物質(zhì)內(nèi)皮素的分泌，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞活性氧(ROS)水平，增強(qiáng)蛋白激酶C依賴的eNOS信號(hào)通路，使得一氧化氮(NO)的生成減少，而NO有維持血管舒張狀態(tài)、抑制血管痙攣、抑制血小板聚集等功能，管腔狹窄區(qū)的粥樣斑塊，在低剪應(yīng)力的作用下，其表面內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)和功能進(jìn)一步受損，并促進(jìn)斑塊內(nèi)的炎癥反應(yīng)發(fā)生[15]。在促凝血方面，內(nèi)皮細(xì)胞損傷后的冠狀動(dòng)脈循環(huán)，一方面，內(nèi)皮下組織的暴露成為急性血栓形成的誘因；另一方面，促進(jìn)多種凝血因子表達(dá)并降低抗凝血酶Ⅲ活性[16]。另外，Hcy可以通過刺激花生四烯酸的生成促進(jìn)血栓烷的合成，而血栓烷是血栓形成的主要催化因子[16]。促平滑肌增生方面，平滑肌細(xì)胞作為泡沫細(xì)胞形成的另一來源(吞噬氧化低密度脂蛋白后)，對(duì)粥樣硬化有促進(jìn)作用。Hcy通過促進(jìn)平滑肌細(xì)胞fos基因的有效表達(dá)，促進(jìn)相關(guān)DNA的合成加速，最終刺激平滑肌細(xì)胞增殖和分化[17]。Hcy在整個(gè)過程中，并不直接導(dǎo)致粥樣硬化或血栓形成，而是介導(dǎo)氧自由基大量產(chǎn)生啟動(dòng)內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)低密度脂蛋白向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化，加速粥樣斑塊的形成和不穩(wěn)定化(泡沫細(xì)胞、炎癥細(xì)胞增多，纖維組織減少)，以及加重斑塊破裂后急性血栓形成的速度及程度。而這些作用導(dǎo)致的最終病理、生理結(jié)果與早發(fā)冠心病的病變特點(diǎn)比較符合。

3.2 Hcy與早發(fā)冠心病的研究現(xiàn)狀 Hcy曾被認(rèn)為是心血管事件獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]。然而隨著病理生理機(jī)制的清晰，以及Hcy代謝與基因多態(tài)性(1.5-甲基四氫葉酸還原酶基因MTHFR)關(guān)系的揭示，既往實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)過程及結(jié)果受到了質(zhì)疑[19]。Lonn等[20]研究了包括26篇文獻(xiàn)的臨床薈萃分析表明，長期規(guī)律性服用葉酸及B族維生素能控制Hcy水平，并不能降低穩(wěn)定性冠心病、急性心肌梗死的發(fā)病率及改善預(yù)后情況。2017年Martí-Carvajal等[21]研究Hcy以外，其他危險(xiǎn)因素指標(biāo)校正后的臨床試驗(yàn)結(jié)果，并未顯示出對(duì)冠心病病人患病情況及病變程度更準(zhǔn)確地預(yù)測。目前認(rèn)為：高Hcy從機(jī)制上講，不能獨(dú)立導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，從流行病學(xué)分析，與冠心病的直接因果關(guān)系并不明確，當(dāng)其消除時(shí)，冠心病的發(fā)生概率未隨之下降。故不能視同于高血壓、高低密度脂蛋白血癥、吸煙和糖尿病這一類的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但近年來Veeranna等[22]基于一項(xiàng)多種族動(dòng)脈粥樣硬化數(shù)據(jù)庫(MESA)和美國全國健康營養(yǎng)查數(shù)據(jù)庫(NHANES Ⅲ)的調(diào)查顯示，Hcy水平的加入輕度提高了 Framingham危險(xiǎn)評(píng)分的預(yù)測準(zhǔn)確性，說明Hcy可作為輔助指標(biāo)一定程度上增加評(píng)估體系的準(zhǔn)確性，這也為Hcy的臨床使用提供了新思路。Hcy致粥樣硬化的過程，主要是通過氧自由基作用，間接地增加粥樣斑塊易損性與促凝血性，而Hcy參與下的粥樣斑塊性質(zhì)與早發(fā)冠心病病人的冠狀動(dòng)脈病變特點(diǎn)有一定程度的契合，這也使其具備了成為新輔助指標(biāo)的理論可能。猜測單純對(duì)于早發(fā)冠心病，Hcy在其獨(dú)特的粥樣硬化斑塊形成過程中可能發(fā)揮更重要的作用，而這種作用可能會(huì)被加入Hcy的新評(píng)估體系具現(xiàn)化，即新的體系會(huì)提高對(duì)早發(fā)冠心病病人患病情況、病變程度及預(yù)后的預(yù)測準(zhǔn)確性。目前關(guān)于Hcy與早發(fā)冠心病相關(guān)性的研究比較缺乏，上述猜測雖然有一定理論依據(jù)，但需要臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 高尿酸血癥與早發(fā)冠心病

4.1 尿酸參與早發(fā)冠心病的病理、生理機(jī)制 尿酸是人體內(nèi)嘌呤核苷酸的最終代謝產(chǎn)物，其經(jīng)過黃嘌呤氧化酶介導(dǎo)的多步氧化反應(yīng)后生成，主要通過腎臟排泄，同時(shí)受飲食及藥物的影響較大。隨著生活方式的改變，高尿酸血癥病人呈逐年遞增趨勢(shì)，且呈現(xiàn)年輕化特點(diǎn)。有研究表明，年輕的高尿酸病人，臨床上多以無癥狀的高尿酸血癥為表現(xiàn)，很少出現(xiàn)尿酸鹽結(jié)晶沉積的癥狀[23]。就病理生理機(jī)制而言，生理濃度的尿酸水平是強(qiáng)效的抗氧化劑，能清除超氧陰離子和氧自由基，減少氧化應(yīng)激損傷。但在血管內(nèi)皮受損的情況下，高濃度的尿酸則表現(xiàn)為促氧化性，并有致血管平滑肌增殖、內(nèi)皮功能紊亂等有害作用[23]。尿酸的代謝過程伴隨著大量氧自由基生成，而氧自由基的促粥樣斑塊不穩(wěn)作用前已述及；尿酸代謝與脂質(zhì)代謝存在密切的生物學(xué)聯(lián)系，高濃度的尿酸可以導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂，促進(jìn)低密度脂蛋白的氧化[24]；高濃度尿酸可以直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞聚集，使冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮處于微炎癥狀態(tài)，大量炎性因子的存在，如白介素-8、超敏C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，不僅代表炎癥反應(yīng)的程度，更加重內(nèi)皮細(xì)胞損傷，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞的聚集，加速泡沫細(xì)胞的形成，使靜止?fàn)顟B(tài)的粥樣斑塊向易損狀態(tài)轉(zhuǎn)變；微炎癥狀態(tài)下的血管內(nèi)皮，可增加斑塊的黏附性，促進(jìn)血小板聚集，加重冠狀動(dòng)脈急性病變時(shí)血管內(nèi)的血栓負(fù)荷[25]。

4.2 尿酸與早發(fā)冠心病的研究現(xiàn)狀 實(shí)驗(yàn)室研究已證明，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中含有一定量的尿酸。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，使用別嘌醇降低尿酸水平，能減少心肌梗死大鼠心臟缺血面積，減輕再灌注損傷。但目前關(guān)于尿酸是否是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素仍有存爭論。20世紀(jì)，美國第一次全國健康與營養(yǎng)調(diào)查(NHANES研究)，入選普通人群5 421人，最長隨訪16.4年，結(jié)果顯示，血清尿酸>357 μmol/L是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[26]。但有學(xué)者認(rèn)為尿酸是通過與傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的相互作用，引起了冠心病的發(fā)生。2005年Wheeler等[27]報(bào)道一項(xiàng)2 459例病人和3 969名對(duì)照者研究中，隨訪平均時(shí)間約20年，調(diào)整了年齡、性別、吸煙和其他傳統(tǒng)冠心病危險(xiǎn)因素后，并未得到尿酸對(duì)于冠心病事件的陽性結(jié)果證實(shí)了此點(diǎn)。2012年歐洲心血管病臨床實(shí)踐指南及2013年美國心臟病學(xué)會(huì)(ACC)/美國心臟協(xié)會(huì)(AHA)心血管病危險(xiǎn)評(píng)價(jià)指南均未把無癥狀高尿酸血癥作為心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但值得一提的是，著名的Framingham心臟研究和Honolulu心臟研究雖然均未能證實(shí)尿酸是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但分別在男性冠心病和飲酒者兩亞組中發(fā)現(xiàn)，高水平的尿酸和該組冠心病的患病率及病變程度相關(guān)[28]。這也說明，高水平的尿酸可能是特殊亞組人群的輔助危險(xiǎn)因素。

早發(fā)冠心病群體流行病學(xué)研究顯示，與無癥狀高尿酸血癥一樣，有發(fā)病年齡年輕化的特性。從病理生理機(jī)制上講，高水平尿酸能直接或在氧自由基介導(dǎo)下間接損傷內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)氧化的低密度脂蛋白形成、誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞聚集活化、促進(jìn)血小板聚集。雖然尿酸的致粥樣硬化效果仍舊依賴低密度脂蛋白含量，但相比Hcy，其致粥樣硬化不穩(wěn)定化的作用可能更強(qiáng)。高濃度尿酸影響下的粥樣斑塊，脂質(zhì)成分增加，趨于不穩(wěn)定(泡沫細(xì)胞、炎癥細(xì)胞增多)，并且破裂后的血栓負(fù)荷及血管痙攣程度更重。

上述病理生理效果雖符合早發(fā)冠心病的疾病特點(diǎn)，但目前尿酸與早發(fā)冠心病的相關(guān)性研究仍比較缺乏，在傳統(tǒng)評(píng)估體系中加入尿酸是否能更好地對(duì)早發(fā)冠心病發(fā)病情況、病變程度及預(yù)后情況做出預(yù)測，仍需要進(jìn)一步大范圍的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

5 高纖維蛋白原血癥與早發(fā)冠心病

5.1 FIB參與早發(fā)冠心病的病理生理機(jī)制 FIB是由肝臟合成的可溶性糖蛋白，一直以來，作為血液中含量最多的凝血因子，在急性冠狀動(dòng)脈事件中扮演重要角色[29]。通過血小板膜蛋白GPⅡbⅢa受體，促進(jìn)血小板與內(nèi)皮下組織的黏附、血小板聚集，血小板聚集后大量促凝物質(zhì)的釋放，形成穩(wěn)定的血小板血栓；為凝血途徑共同通路的最后一環(huán)，被凝血酶(Ⅱa因子)酶解為纖維蛋白單體，然后在Ⅻa因子與鈣離子的參與下，形成穩(wěn)定的纖維蛋白框架，大量紅細(xì)胞在框架中聚集，形成紅色血栓。以上兩點(diǎn)對(duì)急性冠狀動(dòng)脈事件中粥樣斑塊破裂后的血栓形成有重要作用。Machlus等[30]基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，高FIB組小鼠急性血栓的形成速度及穩(wěn)固性均高于對(duì)照組小鼠。2014年Wang 等[31]臨床研究表明，F(xiàn)IB對(duì)急性冠脈綜合征的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及病變嚴(yán)重程度有一定的預(yù)測作用。結(jié)合FIB的病理、生理作用和臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果綜合分析，F(xiàn)IB水平的升高，一定程度上代表出現(xiàn)急性冠狀動(dòng)脈事件時(shí)更嚴(yán)重的血栓負(fù)荷。

在致粥樣硬化方面，既往認(rèn)為FIB通過以下途徑參與粥樣硬化過程[32]：通過PCSK9通路促進(jìn)低密度脂蛋白在內(nèi)皮細(xì)胞下沉積并損傷內(nèi)皮細(xì)胞；刺激平滑肌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞吞噬氧化的低密度脂蛋白形成泡沫細(xì)胞。由于上述兩途徑均依賴低密度脂蛋白的水平，所以，F(xiàn)IB被認(rèn)為不能獨(dú)立導(dǎo)致粥樣斑塊的形成，只是作為有促進(jìn)作用的輔助因素參與到整個(gè)過程中。

隨著近年來對(duì)冠心病病理生理機(jī)制的研究深入，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊被認(rèn)為是脂質(zhì)代謝紊亂、內(nèi)皮細(xì)胞損傷等一系列因素導(dǎo)致慢性炎性病變，而炎癥反應(yīng)的活躍程度代表了斑塊的穩(wěn)定情況[3]。近幾年，F(xiàn)IB在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化中促炎作用也逐漸被揭示，F(xiàn)IB不僅是粥樣斑塊形成的輔助因素，更可以作為促炎因子，加劇斑塊內(nèi)的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)斑塊的不穩(wěn)定化[29]。首先高水平的FIB在粥樣斑塊中沉積，在斑塊形成的早期，F(xiàn)IB誘導(dǎo)斑塊處大量中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞聚集浸潤，促進(jìn)白介素-6、TNF-α及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)等炎性因子分泌，這些炎性因子又進(jìn)一步促進(jìn)FIB的生成產(chǎn)生正反饋效應(yīng)，放大的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞損傷及粥樣斑塊的不穩(wěn)定化。在斑塊破裂前期，F(xiàn)IB又參與脂質(zhì)壞死核的擴(kuò)大，促進(jìn)膠原及細(xì)胞外基質(zhì)分解，誘導(dǎo)斑塊破裂。

5.2 FIB與早發(fā)冠心病的研究現(xiàn)狀 Urban等[33]2013年試驗(yàn)證實(shí)，F(xiàn)IB通過PCSK9通路參與粥樣硬化過程，除與LDL-R的關(guān)聯(lián)以外，F(xiàn)IB本身能直接促進(jìn)炎癥細(xì)胞的聚集，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)脂質(zhì)沉積及內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)，加劇粥樣斑塊內(nèi)的炎癥反應(yīng)。 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化Ⅱ型病變組(CAG顯示基底部較窄，表面不光滑呈凹凸不平或火山口樣，存在龕影等)較Ⅰ型病變組(表面光滑且基底較寬的病變)FIB水平明顯增高。而Ⅱ型病變被認(rèn)為是冠心病中凝血活性強(qiáng)、炎癥反應(yīng)劇烈、容易破裂的不穩(wěn)定斑塊。Ang等[34]研究表明，高水平的FIB預(yù)示著冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定和易破裂。 早發(fā)冠心病作為不穩(wěn)定病變的冠心病代表群體之一，具有粥樣斑塊易損易凝的特性[35]。從理論上講，作為炎癥反應(yīng)的促進(jìn)因素，F(xiàn)IB水平與粥樣斑塊不穩(wěn)定程度呈正相關(guān)。作為血小板血栓形成及凝血過程的關(guān)鍵因子，高FIB濃度一定程度代表急性事件時(shí)更嚴(yán)重的血栓負(fù)荷程度，這兩點(diǎn)與早發(fā)冠心病的病變特點(diǎn)比較符合。

雖然目前有較多的臨床基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了FIB與易損斑塊的關(guān)系，但FIB與早發(fā)冠心病群體的研究比較缺乏，兩者的關(guān)系僅限于病理生理機(jī)制的理論聯(lián)系，F(xiàn)IB是否更多地參與到早發(fā)冠心病的粥樣硬化過程中，是否可以作為新輔助危險(xiǎn)因素提高現(xiàn)有評(píng)估體系對(duì)早發(fā)冠心病的預(yù)測準(zhǔn)確性，需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

6 總結(jié)與展望

冠心病不再是老年人的專屬疾病，隨著發(fā)病群體的年輕化，以及不同于高齡冠心病病人的冠狀動(dòng)脈病變特征，早發(fā)冠心病病人受到越來越多的重視。針對(duì)危險(xiǎn)因素的上游治療，是冠心病，特別是早發(fā)冠心病治療體系中最重要一環(huán)，具有安全性更強(qiáng)、臨床效益更高、防治兼?zhèn)洹⒖筛纳乒跔顒?dòng)脈微循環(huán)病變的特點(diǎn)。

隨著早發(fā)冠心病病人冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊的病理生理特征逐漸明確，以及臨床工作中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前以傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素為主的評(píng)價(jià)體系并不完全適用于早發(fā)冠心病群體(如進(jìn)行患病情況、病變特點(diǎn)、程度及整體預(yù)后情況的評(píng)估)的情況。迫切需要探索出“新”的危險(xiǎn)因素，既能解釋早發(fā)冠心病的病變特點(diǎn)，又能配合傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素用于疾病的臨床評(píng)估，并最終提高疾病病因治療的效果。

Hcy、尿酸、FIB參與下的致(促)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化過程可以一定程度解釋早發(fā)冠心病的冠狀動(dòng)脈病變特點(diǎn)，且臨床上相對(duì)容易監(jiān)測和控制，具備成為早發(fā)冠心病這一特殊群體可臨床應(yīng)用的新危險(xiǎn)因素的理論可能。但目前國內(nèi)外關(guān)于Hcy、尿酸、FIB與早發(fā)冠心病的臨床試驗(yàn)均缺乏，現(xiàn)階段難以得到明確的結(jié)論。有待后續(xù)能進(jìn)行合理的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證在傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素基礎(chǔ)上，Hcy、尿酸、FIB與早發(fā)冠心病患病情況、病變程度及預(yù)后的相關(guān)性。