彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤與血清維生素D水平的關(guān)系研究進(jìn)展

洪佳敏 錢申賢

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是一組在組織形態(tài)、臨床表現(xiàn)及預(yù)后等方面具有較大異質(zhì)性的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，是最常見的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）。在利妥昔單抗未問世前，DLBCL的化學(xué)治療方案為CHOP方案，即環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松龍，3年無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）和總生存率（OS）較低；隨著利妥昔單抗聯(lián)合化學(xué)治療（R-CHOP）方案應(yīng)用于DLBCL后，PFS和OS分別從CHOP方案治療時(shí)的38%和57%提高到57%和70%，明顯改善了DLBCL的預(yù)后[1]。血清維生素D缺乏的DLBCL患者表現(xiàn)出較差的無(wú)事件生存率（EFS）和OS，體外實(shí)驗(yàn)顯示補(bǔ)充維生素D后能顯著提高利妥昔單抗的細(xì)胞毒反應(yīng)。維生素D替代治療或能成為DLBCL治療及改善預(yù)后的新突破點(diǎn)。本文就近年來(lái)DLBCL與血清維生素D的關(guān)系研究進(jìn)展作一綜述。

1 維生素D的代謝

維生素D是一種類固醇激素，與人體代謝密切相關(guān)的是維生素D2和維生素D3。體內(nèi)獲得維生素D有內(nèi)源性和外源性兩條途徑：皮膚中的7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射轉(zhuǎn)化為維生素D3，即內(nèi)源性途徑，體內(nèi)90%的維生素D經(jīng)內(nèi)源性途徑生成；通過食物和藥物獲得的維生素D即外源性途徑。經(jīng)內(nèi)源性和外源性途徑獲得無(wú)活性的維生素D經(jīng)維生素D結(jié)合蛋白（DBP）轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，經(jīng)25-羥化酶（CYP2R1）羥化成25-羥維生素D3[25（OH）D3]，再與 DBP結(jié)合后轉(zhuǎn)運(yùn)至腎臟，被 1-羥化酶（CYP27B1）羥化成具有生物學(xué)活性的1，25-二羥維生素D3[1，25（OH）2D3]。維生素 D 受體（vitamin D receptor，VDR）分布于如成骨細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞、腎小管細(xì)胞等細(xì)胞內(nèi)，1，25（OH）2D3進(jìn)入細(xì)胞與細(xì)胞核的 VDR 結(jié)合，使維生素D參與調(diào)控鈣磷代謝。此外，VDR還分布于早幼粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、結(jié)腸細(xì)胞等，VDR作為一種轉(zhuǎn)錄因子，與RXR形成二聚體，作用于維生素D受體反應(yīng)元件（VDRE），調(diào)控下游靶基因轉(zhuǎn)錄，參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞的分化、增殖、凋亡等代謝過程[2-4]。

2 血清高水平維生素D與DLBCL的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

目前研究多圍繞于陽(yáng)光暴露、飲食攝入維生素D、血清維生素D等，試圖探討其與NHL發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。關(guān)于陽(yáng)光暴露與NHL的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示，在溫暖的月份，戶外活動(dòng)及陽(yáng)光暴露的時(shí)間越長(zhǎng)，NHL發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)就越低[5]。有學(xué)者提出休閑日曬對(duì)B細(xì)胞淋巴瘤，特別是DLBCL，具有保護(hù)作用[6-7]。Lim等[8]研究發(fā)現(xiàn)血清高水平 25（OH）D3是 DLBCL 的保護(hù)因素，血清 25（OH）D3水平越高，DLBCL的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)就越低，因此推測(cè)陽(yáng)光暴露通過合成維生素D，介導(dǎo)復(fù)雜的生物學(xué)過程從而發(fā)揮誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、抑制增殖等抗腫瘤效應(yīng)。但Purdue等[9]提出相反的觀點(diǎn)，血清高水平25（OH）D3并不能降低DLBCL的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，故推斷陽(yáng)光暴露可能通過除維生素D以外的途徑介導(dǎo)抗腫瘤效應(yīng)。Meta分析亦得出相同的結(jié)論，飲食攝入維生素D和血清高水平25（OH）D3不是DLBCL的保護(hù)因素，但是陽(yáng)光暴露能降低DLBCL的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[10-12]。故結(jié)合既往研究結(jié)果推測(cè)，陽(yáng)光暴露通過調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞等復(fù)雜的免疫學(xué)機(jī)制而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[13-14]。結(jié)合目前已知的研究，尚無(wú)充足的證據(jù)能夠證明血清高水平維生素D是或者不是DLBCL的保護(hù)因素，仍需結(jié)合大數(shù)據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，深入開展基礎(chǔ)研究探討血清維生素D及其代謝通路如何參與DLBCL的發(fā)病機(jī)制。

3 血清維生素D缺乏與DLBCL的預(yù)后

25（OH）D3是體內(nèi)維生素D最穩(wěn)定的形式，不受鈣、磷、甲狀旁腺激素水平的調(diào)節(jié)，半衰期長(zhǎng)，故常作為測(cè)定機(jī)體維生素D水平的最佳指標(biāo)[15]。維生素D與乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌等腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)，血清維生素D缺乏提示惡性腫瘤預(yù)后不良[16]。近年來(lái)，關(guān)于維生素D缺乏與血液系統(tǒng)惡性腫瘤預(yù)后關(guān)系的研究不斷開展，發(fā)現(xiàn)血清維生素D缺乏提示血液系統(tǒng)惡性腫瘤預(yù)后不良[17]，如急性髓系白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤等[5，18-19]。

血清維生素D通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、抑制細(xì)胞增殖等發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。因NHL體外模型難以建立，維生素D與NHL關(guān)系的基礎(chǔ)研究進(jìn)展緩慢，與DLBCL預(yù)后關(guān)系的研究更少，研究多數(shù)圍繞急性髓系白血病等相對(duì)易于建模的血液系統(tǒng)疾病[20]。Raina等[21]最早開展了一項(xiàng)關(guān)于血清維生素D與NHL預(yù)后關(guān)系的研究，共納入24例濾泡性淋巴瘤，補(bǔ)充維生素D3后，完全緩解率、部分緩解率、穩(wěn)定狀態(tài)的比例共達(dá)50%。此后維生素D及其代謝通路與NHL的關(guān)系研究才逐漸開展起來(lái)。2010年 Drake等[22]設(shè)計(jì)的一項(xiàng)關(guān)于血清 25（OH）D3和NHL預(yù)后的回顧性隊(duì)列研究，共納入983例NHL患者，40.8%的NHL患者存在血清維生素D缺乏，其中DLBCL占51.9%，研究結(jié)果顯示血清維生素D缺乏與DLBCL的不良EFS、OS相關(guān)，提示血清維生素D是DLBCL的預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)。Bittenbring等[23]納入359例年齡61～80歲的DLBCL患者，結(jié)果顯示在R-CHOP治療的DLBCL中，血清25（OH）D3＜8ng/ml組和血清25（OH）D3＞8ng/ml組的 3年 EFS分別是 59%和 73%（HR=2.1，P=0.008），3年 OS分別是 70%和 82%（HR=1.9，P=0.04）；在無(wú)利妥昔單抗治療的 DLBCL中，血清25（OH）D3＜8ng/ml組和＞8ng/ml組的 3年 EFS無(wú)明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（HR=1.2，P=0.338）；通過多因素 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型證實(shí)，血清維生素D缺乏是DLBCL預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；與此同時(shí)，體外實(shí)驗(yàn)顯示血清維生素D缺乏極大地削弱了利妥昔單抗介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)，補(bǔ)充維生素D后能明顯提高利妥昔單抗介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)，提示血清維生素D可能在利妥昔單抗發(fā)揮的抗體依賴性細(xì)胞毒反應(yīng)過程中扮演重要的角色。此外，研究發(fā)現(xiàn)血清維生素D同樣是濾泡性淋巴瘤、結(jié)外自然殺傷/T細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病的預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)[18，24-25]。目前，關(guān)于血清維生素D水平與DLBCL預(yù)后的研究提示血清維生素D可作為DLBCL的預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)，盡管體外實(shí)驗(yàn)顯示補(bǔ)充維生素D能增強(qiáng)利妥昔單抗的細(xì)胞毒反應(yīng)，但糾正血清低水平維生素D能否改善DLBCL臨床緩解率及預(yù)后仍需要大量的臨床試驗(yàn)來(lái)論證。

4 維生素D在DLBCL治療中的臨床應(yīng)用

研究發(fā)現(xiàn)血清維生素D缺乏提示DLBCL預(yù)后不良，體外實(shí)驗(yàn)顯示特別是對(duì)治療方案為R-CHOP的DLBCL而言，維生素D缺乏會(huì)明顯削弱利妥昔當(dāng)抗介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用[22-23，26]，故提出假設(shè)：補(bǔ)充維生素D或能改善DLBCL的臨床療效和預(yù)后。Hohaus等[26]在2017年設(shè)計(jì)研究以證實(shí)這一假設(shè)，研究共納入155例侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤，包括128例DLBCL，結(jié)果顯示，DLBCL初診時(shí)血清低水平25（OH）D3與不良EFS相關(guān)，提示血清持續(xù)低水平25（OH）D3是DLBCL預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=4.68，95%CI：0.95～23.09，P=0.06）；25（OH）D3＜30ng/ml的受試者在R-CHOP方案治療階段全程接受維生素D3的替代治療，經(jīng)替代治療后，血清維生素D水平恢復(fù)正常組較持續(xù)低水平組的EFS明顯延長(zhǎng)，同時(shí)，替代治療期間未監(jiān)測(cè)到高鈣血癥等不良反應(yīng)。盡管維生素D治療DLBCL的基礎(chǔ)研究進(jìn)展緩慢，但相關(guān)臨床試驗(yàn)已積極開展以探討兩者之間的關(guān)系，使維生素D更好地應(yīng)用于臨床工作。LS1293研究（NCT01787409）是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽Ⅲ期臨床試驗(yàn)，在既往未治療的DLBCL、T細(xì)胞淋巴瘤、Rai分期0～1期的慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）患者中，評(píng)估維生素D替代治療聯(lián)合R-CHOP方案治療DLBCL的療效和安全性，維生素D缺乏的受試者口服50 000IU維生素D3（用法：前12周，1次/周；后36個(gè)月，1次/月），期間需監(jiān)測(cè)血清25（OH）D3水平，維持 25（OH）D3≥30ng/ml，結(jié)束治療后隨訪2年，研究的主要終點(diǎn)是12個(gè)月EFS，次要終點(diǎn)是EFS和OS，預(yù)計(jì)2019年11月完成此項(xiàng)研究。此外，NCT02553447是一項(xiàng)單中心、多臂、隨機(jī)臨床試驗(yàn)，在既往未治療的血清維生素D缺乏的NHL、CLL患者中，評(píng)估不同劑量維生素D替代治療下的療效及安全性。上述臨床試驗(yàn)均在進(jìn)行中，尚未公布試驗(yàn)結(jié)果。目前能搜索到的研究證據(jù)顯示糾正血清低水平維生素D能延長(zhǎng)DLBCL的生存期，但維生素D替代治療中是否存在高鈣血癥等不良反應(yīng)、如何給予最佳劑量或療程以利于改善預(yù)后，仍需進(jìn)一步研究進(jìn)行探討。

5 小結(jié)

目前，關(guān)于血清高維生素D水平是否為DLBCL的保護(hù)因素尚存爭(zhēng)論，仍需進(jìn)一步基礎(chǔ)研究探討發(fā)病機(jī)制。血清維生素D缺乏是DLBCL預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；同時(shí)血清維生素D缺乏會(huì)明顯削弱利妥昔單抗的抗腫瘤效應(yīng)，進(jìn)一步小樣本研究發(fā)現(xiàn)維生素D替代治療后，DLBCL的EFS顯著延長(zhǎng)。為進(jìn)一步明確維生素替代治療的有效性及安全性，開展了臨床試驗(yàn)旨在明確維生素D替代治療能否在R-CHOP方案的基礎(chǔ)上盡可能延長(zhǎng)DLBCL的生存期，同時(shí)關(guān)注維生素D替代治療的劑量、療程、不良反應(yīng)等情況。血清維生素D與DLBCL的發(fā)生、發(fā)展、治療、預(yù)后密切相關(guān)，但仍需進(jìn)一步深入研究，為血清維生素D更好地應(yīng)用于臨床工作提供堅(jiān)實(shí)的理論支持。