青盲一號方治療中毒性視神經(jīng)萎縮的療效分析

李甜甜，閆曉玲，蘇 艷，韋企平，周 劍

0 引言

中毒性視神經(jīng)病變(toxic optic neuropathies，TONs)是攝入任何直接對視神經(jīng)有害的毒物或藥物導(dǎo)致視神經(jīng)損害所引發(fā)的視神經(jīng)疾病。其病變多以雙眼漸進性無痛性視力下降、色覺障礙、中心暗點及視神經(jīng)萎縮為特征。本研究結(jié)合近年我科住院病例進行回顧性研究，對中藥復(fù)方青盲一號方治療肝郁血虛型中毒性視神經(jīng)萎縮的臨床療效加以分析，旨在為臨床治療視神經(jīng)病變提供一定的參考。

1 對象和方法

1.1對象收集2013-01/2018-02于北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院眼科確診的中毒性視神經(jīng)病變患者12例23眼的臨床資料，其中服用抗結(jié)核藥乙胺丁醇中毒者7例14眼，酒精中毒者2例3眼，甲醇中毒者1例2眼，注射狂犬疫苗中毒者1例2眼，驅(qū)蟲藥吡喹酮片中毒者1例2眼。本研究納入其中應(yīng)用青盲一號方治療的肝郁血虛型中毒性視神經(jīng)萎縮患者7例13眼進行分析，其中男5例9眼，女2例4眼，年齡16～59歲。乙胺丁醇中毒者5例10眼(肺結(jié)核3例，淋巴結(jié)核1例，結(jié)核性胸膜炎1例)，口服乙胺丁醇2～10(平均5.80±3.03)mo后出現(xiàn)眼部癥狀，均以雙眼漸進性視物模糊為主，病程50～370d，就診時均已停藥；酒精中毒者1例1眼，飲酒后出現(xiàn)短暫昏迷，意識恢復(fù)后發(fā)現(xiàn)雙眼無光感，經(jīng)治療右眼恢復(fù)至0.8，左眼光感，病程90d；注射狂犬疫苗中毒者1例2眼，注射狂犬疫苗1mo后視力下降，右眼光感，左眼0.1，經(jīng)激素沖擊治療后左眼視力可至0.8，但停用激素后雙眼視力下降至光感，病程3a。屈光不正者1例2眼，其余患者無其他眼部疾病史和慢性病史。入院檢查時視力≥0.1者3眼，視力<0.1者10眼；色覺正常者11眼，紅綠色弱者2眼；眼底視盤色淡者8眼，蒼白者5眼；邊界清者9眼，欠清者4眼；杯盤比大致正常；眼底動靜脈走行正常者9眼，動靜脈管徑變細呈白線狀者4眼；視野中心暗點者5眼，周邊視野缺損者4眼，全視野缺損者3眼。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《視神經(jīng)疾病中西醫(yī)結(jié)合診治》中視神經(jīng)萎縮診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，均已發(fā)展至視神經(jīng)萎縮階段，屬于中醫(yī)學(xué)中“青盲病”范疇；(2)符合《GB/T16751.2-1997 中醫(yī)臨床診療術(shù)語——證候部分》肝郁血虛證標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院時中毒原因不明或毒物未去除者；(2)生命體征不穩(wěn)定者；(3)病歷資料不完整者。本研究經(jīng)過北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院倫理委員會審查通過，研究中所涉及患者病例資料信息收集分析均告知患者并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1治療方案在常規(guī)采用改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)藥物治療及護理的基礎(chǔ)上，應(yīng)用青盲一號方(黨參15g、當(dāng)歸10g、炒白術(shù)12g、柴胡10g、茯苓10g、枸杞子10g、菊花10g、石菖蒲10g等)治療，每14d為一療程。本研究納入的7例患者中，治療1個療程者2例，治療2～6個療程者4例，治療12個療程者1例。

1.2.2觀察指標(biāo)

1.2.2.1視力檢查采用國際標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表檢測視力，屈光不正者矯正后檢測最佳矯正視力(best-corrected visual acuity，BCVA)。評定標(biāo)準(zhǔn)：與治療前比較，治療后視力無提高，計0分；提高0.01～<0.04，計1分；提高0.04～<0.06，計2分；提高0.06～<0.1，計3分；提高≥0.1，計4分。

1.2.2.2電生理檢查雙眼分別進行測定，其中視力≥0.1選取圖形VEP(P-VEP)模式，視力<0.1選取閃光VEP(F-VEP)模式，分析P-VEP中1°的P100或F-VEP中1Hz時P1波波峰的潛伏期和振幅變化。評定標(biāo)準(zhǔn)：與治療前比較，治療后P100或P1波潛伏期無改善或延長，計0分；潛伏期減少<5ms，計1分；減少5～<10ms，計2分；減少10～<15ms，計3分；減少≥15ms，計4分。

1.2.2.3視野檢查采用OCTOPUS 100視野計進行檢查，其中BCVA≥0.1的患眼采用G2程序，BCVA<0.1的患眼采用LVC程序。評價標(biāo)準(zhǔn)：(1)G2程序：可靠因子(RF)控制在15%以內(nèi)，記錄平均敏感度(MS)、平均缺損(MD)，計算缺損率MD%=MD/(MS+MD)×100%，比較治療前后缺損率差值ΔMD%=-(治療后MD%-治療前MD%)。評定標(biāo)準(zhǔn)：ΔMD%無變化或負值，計0分；ΔMD%<10%，計1分；10%≤ΔMD%<15%，計2分；15%≤ΔMD%<20%，計3分；20%≤ΔMD%<30%，計4分；ΔMD%≥30%，計4分。(2)LVC程序：比較治療前后平均敏感度差值ΔMS=-(治療后MS-治療前MS)。評定標(biāo)準(zhǔn)：ΔMS無改善或負值，計0分；<5dB，計1分；5dB≤ΔMS<10dB，計2分；10dB≤ΔMS<15dB，計3分；≥15dB，計4分。

1.2.2.4視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度檢查采用Cirrus 3D OCT掃描儀檢測視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer，RNFL)厚度，分析患眼上(S)、下(I)、鼻(N)、顳(T)區(qū)的RNFL厚度變化。

臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)視力、電生理、視野三項指標(biāo)評分之和，進行療效評價：總分≤2分為無效，總分3～6分為有效，總分>6分為顯效?？傆行?(有效眼數(shù)+顯效眼數(shù))/總眼數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1臨床療效本組患者治療后隨訪6～24mo，治療前后7例13眼患者均行視力檢查，與治療前比較，末次隨訪時視力提高≥0.1者4眼(31%)，提高0.06～<0.1者2眼(15%)，提高0.04～<0.06者1眼(8%)，提高0.01～<0.04者4眼(31%)，視力無提高者2眼(15%)。治療前后6例11眼患者均行電生理和視野檢查。電生理檢查中采用P-VEP程序檢查4眼，F(xiàn)-VEP程序檢查7眼，治療前潛伏期延時者11眼(平均135.98±19.96ms)，振幅降低者7眼(平均3.43±0.98mV)；末次隨訪時，潛伏期較治療前縮短者8眼(平均縮短6.35±3.39ms)，潛伏期無改變或延長者3眼。視野檢查中采用G2程序檢查6眼，其中20%≤ΔMD%<30%者2眼，ΔMD%<10%者1眼，ΔMD%負值者3眼；采用LVC程序檢查5眼，其中5d≤ΔMS<10dB者2眼，ΔMS負值者3眼。根據(jù)臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)，對治療前后均進行視力、電生理、視野檢查的6例11眼患者進行療效評定，結(jié)果顯示，應(yīng)用青盲一號方治療后，顯效3眼(27%)，有效4眼(36%)，無效4眼(36%)，總有效率為64%。

2.2治療前后RNFL厚度比較本研究納入的患者中4例8眼治療前和末次隨訪時均行OCT檢查，治療前鼻側(cè)與顳側(cè)RNFL厚度已發(fā)生明顯薄變，末次隨訪時各象限厚度仍呈下降趨勢。其中，平均RNFL、上、下象限RNFL厚度均較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05，表1)。治療前后RNFL厚度變化典型OCT檢查結(jié)果見圖1。

圖1 治療前后RNFL厚度變化典型OCT檢查結(jié)果 患者，男性，18歲，服用乙胺丁醇6mo后雙眼出現(xiàn)漸進性視力下降、視野缺損。初診時BCVA：光感 OD/手動 OS；OCT提示平均RNFL厚度：55μm OD/55μm OS，各象限薄變以顳側(cè)薄變?yōu)橹?。青盲一號方治?個療程后，OCT提示平均RNFL厚度：47μm OD/49μm OS，RNFL各象限厚度均繼續(xù)下降，以上、下象限薄變?yōu)橹?；雙眼BCVA均改善：0.01 OD/0.1 OS。A：治療前后RNFL厚度變化；B：治療前后各象限RNFL厚度變化；C：治療前后視盤形態(tài)變化。

表1 各象限RNFL厚度變化情況

3 討論

目前，已知的引起中毒性視神經(jīng)病變最常見的毒物有乙胺丁醇、甲醇及煙酒等。乙胺丁醇中毒性視神經(jīng)病變(ethambutol-induced optic neuropathy，EON)通常雙眼同時受累，可分為軸型和軸旁型視神經(jīng)損害兩種[2]。軸型表現(xiàn)為中心視力下降，伴色覺異常[3-4]、中心暗點；軸旁型表現(xiàn)為視力和色覺尚可，周邊視野縮小或象限缺損。其發(fā)生機制目前認為主要是乙胺丁醇及其代謝產(chǎn)物與眼組織中以鋅、銅為主的二價金屬離子螯合過多，致使參與視網(wǎng)膜組織細胞酶代謝的金屬離子耗竭，影響視神經(jīng)軸漿運輸及細胞內(nèi)線粒體氧化還原反應(yīng)，從而誘發(fā)EON[5]。EON發(fā)生后，及時停藥后，視力、視野可有一定程度恢復(fù)，但臨床可見少數(shù)EON患者病情持續(xù)進展，出現(xiàn)視神經(jīng)萎縮，甚至失明。甲醇(methanol)氣味和性狀與乙醇相似，日常生活中可因誤飲或長期甲醇接觸導(dǎo)致急慢性中毒。張銘連等[6]曾報道26例因水源污染導(dǎo)致慢性甲醇中毒性視神經(jīng)病變案例。甲醇主要損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)、視網(wǎng)膜及視神經(jīng)并可引起代謝性酸中毒。其代謝產(chǎn)物甲酸可阻止視網(wǎng)膜組織細胞線粒體內(nèi)細胞色素氧化酶活化，抑制三磷酸腺苷(ATP)合成，導(dǎo)致線粒體功能障礙，使視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞發(fā)生退行性變[7]。甲酸代謝緩慢，可在6～24h內(nèi)導(dǎo)致嚴重的代謝性酸中毒，甚至死亡。眼部表現(xiàn)可見視力下降，瞳孔散大，對光反射消失，甚至失明；眼底視盤充血、水腫，后期可見視神經(jīng)萎縮[8]。煙-酒中毒性視神經(jīng)病變(tobacco-alcohol toxic neuropathy，TATN)主要是由于患者具有長期吸煙、飲酒史，導(dǎo)致視神經(jīng)病變，雙眼視力下降，既往也被稱作“煙酒中毒性弱視”。慢性煙草中毒性視神經(jīng)病變病理變化主要為視神經(jīng)脫髓鞘改變，以乳斑束受損最明顯，視力下降多為雙眼漸進性發(fā)病，伴有色覺異常及中心視野缺損[9]。煙草中氰化物、尼古丁等有害物質(zhì)及維生素B12水平等與之密切相關(guān)。酒精中毒可分為急性和慢性兩種。急性酒精中毒后，由于中樞神經(jīng)興奮或抑制，可致視力模糊，甚至導(dǎo)致嚴重的視力障礙或黑矇，多數(shù)可恢復(fù)正常。但當(dāng)視神經(jīng)出現(xiàn)器質(zhì)性損傷，視功能損傷常不可逆。慢性酒精中毒可造成視神經(jīng)營養(yǎng)代謝障礙，出現(xiàn)神經(jīng)纖維軸索變性、結(jié)構(gòu)紊亂和髓鞘變性破壞，導(dǎo)致視神經(jīng)纖維傳導(dǎo)異常[10]。此外，常見的毒物還有抗腫瘤藥物(5-氟尿嘧啶、長春新堿等)、免疫抑制劑(α-干擾素等)、磷酸二酯酶Ⅴ抑制劑(西地那非等)、循環(huán)系統(tǒng)藥物(胺碘酮)、抗寄生蟲藥物、有機磷、重金屬等[11]。

中毒性視神經(jīng)病變由于毒物損傷視神經(jīng)的靶點和作用機制各不相同，其臨床表現(xiàn)和病情進展也不盡相同。如若失治誤治，病情發(fā)展至視神經(jīng)萎縮階段，則可造成視神經(jīng)不可逆性損害，故對于已有明顯視神經(jīng)萎縮的中毒性視神經(jīng)病變患者仍應(yīng)積極救治。臨床上在常規(guī)治療的同時，可積極采用中醫(yī)中藥治療，及時挽救視力，避免視神經(jīng)損害的進一步加深。本研究納入的7例患者雖致病毒物不同，但就診時視神經(jīng)損傷已久，精血虧耗，氣機不暢，目系脈絡(luò)不得通，已出現(xiàn)不同程度的視神經(jīng)萎縮，屬中醫(yī)的“青盲病”范疇。根據(jù)目前文獻報道，“青盲病”臨證多以瘀虛阻絡(luò)，目絡(luò)失養(yǎng)為主，治療以益氣活血為法。許琦彬等[12]采用補氣活血法配合彌可保治療EON，方藥以四君子湯合六味地黃湯加減，隨訪3mo，治療組患者25例總有效率為96.00%，對照組患者23例總有效率為73.91%，證明補氣活血方劑聯(lián)合彌可保治療EON的效果優(yōu)于常規(guī)西藥，但該研究納入患者的視力為0.3～0.4，表明其視神經(jīng)損傷程度不嚴重，故治療后效果較為顯著。張欣欣等[13]報道1例患者服用乙胺丁醇5mo出現(xiàn)視力嚴重損害，初診BCVA右眼數(shù)指/30cm，左眼0.04。根據(jù)辨證以益氣溫陽，活血通絡(luò)為治則，采用補陽還五湯加減，治療1wk后BCVA右眼0.1，左眼0.1+1。張銘連等[14]曾根據(jù)13例26眼慢性甲醇中毒性視神經(jīng)病變患者發(fā)病的不同時期進行辨證論治，采用益氣養(yǎng)陰等不同中藥口服治療，其中8例16眼患者治療后中心視力能夠增加2行以上(國際標(biāo)準(zhǔn)視力表)，但所有患者視野均無明顯改善。

本研究中7例13眼患者初診時10眼視力均在0.1以下，視功能損傷較重，根據(jù)患者的癥狀體征，辨證屬于肝郁血虛，故采用青盲一號方治療。青盲一號方是由燕京韋氏眼科第四代傳人韋企平教授綜合兩代前輩韋文貴、韋玉英治療“青盲病”常用的“逍遙散驗方”“柴胡參術(shù)湯”“重明益損湯”等驗方之長，結(jié)合臨床數(shù)十載實踐經(jīng)驗總結(jié)而成，已獲得國家處方專利(專利號：201410225390.2)。青盲一號方由黨參、當(dāng)歸、柴胡、炒白術(shù)、茯苓、枸杞子、菊花、石菖蒲等藥物組成，主要治療原發(fā)病已去除或原因不明，病程遷延致精血不足、情志不暢、脈絡(luò)不通的肝郁血虛之視神經(jīng)萎縮。全方以補氣活血之黨參、當(dāng)歸為君藥，使氣血充沛，目系得養(yǎng)；以疏肝健脾之柴胡、白術(shù)為臣藥，使氣機暢達，脈絡(luò)得通；輔以枸杞、菊花、菖蒲等中藥以益精、開竅、明目，同時引藥上達目竅。諸藥合用，則肝舒脾健，精血得以上滋目竅，使神光復(fù)明。該方已在臨床應(yīng)用十余年，取得了良好的臨床療效。孫艷紅[15]曾采用前瞻性隨機、雙盲、對照研究對青盲一號方治療視神經(jīng)病變肝郁血虛證的臨床療效進行觀察，通過對試驗組(30例)和對照組(30例)患者視力、視野、電生理的檢查，治療后試驗組和對照組有效率分別為85%和40%，兩組患者療效評價比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

本研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用青盲一號方治療后，中毒性視神經(jīng)萎縮患者的視力、視野均有所改善，VEP波峰潛伏期時間縮短。此外，OCT提示患者就診時RNFL厚度已發(fā)生薄變，以鼻側(cè)及顳側(cè)受累最為嚴重，且通過隨訪觀察發(fā)現(xiàn)RNFL萎縮薄變?nèi)栽谶M展。由此可見，青盲一號方可改善患者的視功能，雖不能完全阻止或逆轉(zhuǎn)病情進展，但具有一定程度的延緩作用和視神經(jīng)保護的作用。