類重癥肌無(wú)力的Miller-Fisher綜合征一例

吳蘭香 吳偉 桂賢衛(wèi) 田勝 王漢森

1 病例報(bào)告患者女性，45歲，急性起病，以“頭暈10 d，眼瞼下垂及復(fù)視7 d”于2018年3月26日入作者醫(yī)院?；颊哂谌朐呵?0 d突發(fā)頭暈、惡心嘔吐，測(cè)血壓190/100 mmHg；入院7 d前出現(xiàn)雙眼瞼下垂，伴復(fù)視，閉眼時(shí)復(fù)視消失，無(wú)晨輕暮重感，無(wú)眼球脹痛等癥狀，行顱腦CT、MRI檢查未見(jiàn)明顯異常，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮腦梗死，予以改善血循環(huán)、控制血壓及其他處理(具體不詳)后，患者頭暈癥狀消失，但眼瞼下垂及復(fù)視癥狀加重，遂至作者醫(yī)院就診。查體：神志清楚，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏。雙眼球突出，雙眼瞼下垂，以左側(cè)為著，雙眼外展露白0.5 mm，水平方向復(fù)視。雙側(cè)肢體痛觸覺(jué)對(duì)稱正常，四肢關(guān)節(jié)位置覺(jué)、運(yùn)動(dòng)覺(jué)正常。四肢肌力V級(jí)，四肢腱反射減弱。雙側(cè)指鼻試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，快速輪替運(yùn)動(dòng)穩(wěn)準(zhǔn)。雙側(cè)病理征陰性。復(fù)查顱腦MRI示：顱內(nèi)散在缺血灶。顱腦MRA未見(jiàn)異常。胸部CT正常。重復(fù)神經(jīng)電刺激(repetitive nerve stimulation，RNS)示：副神經(jīng)低頻刺激(3 Hz和5 Hz)可見(jiàn)波幅明顯遞減(>15%)。新斯的明試驗(yàn)(edrophonium test，ET)可疑陽(yáng)性。冰敷試驗(yàn)陰性。擬診為重癥肌無(wú)力(myasthenia gravis，MG)，予以溴吡斯的明60 mg 3次/d，口服治療7 d，癥狀無(wú)緩解。ELISA法測(cè)血清乙酰膽堿受體抗體(AChR-Ab)、肌肉特異性酷氨酸激酶抗體(MuSK-Ab)陰性。血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、超敏促甲狀腺激素(TSH3UL)、促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)正常，抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TMAb)>1300.0 U/mL(正常參考值范圍0～60 U/mL)；甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)>500.0 U/mL(正常參考值范圍0～60 U/mL)。甲狀腺彩超示甲狀腺體積增大，并多發(fā)結(jié)節(jié)(TI-RADS 3類)。測(cè)雙眼眼壓均正常，眼眶CT可見(jiàn)雙眼球突出，眼外肌及眼眶內(nèi)未見(jiàn)異常，當(dāng)時(shí)考慮甲狀腺相關(guān)眼病可能，遂停用溴吡斯的明，予潑尼松30 mg 1次/d口服治療10 d，癥狀無(wú)緩解。入院第10 d行腰穿查腦脊液，結(jié)果顯示腦脊液白細(xì)胞74×106/L，蛋白0.455 g/L，病毒、結(jié)核抗體系列檢查均未見(jiàn)異常。入院第17天，血清和腦脊液寡克隆區(qū)帶、抗水通道蛋白4抗體檢查顯示陰性，血清副腫瘤綜合征抗體(抗hu、yo、Ri、CV2、Ma2抗體等)檢查顯示陰性。血清和腦脊液神經(jīng)節(jié)苷脂抗體譜(GM1、GM2、GM3、GDIa、GD1b、GT1b、GQ1b)檢查顯示血清抗GQ1b IgG抗體陽(yáng)性。最終診斷：不完全性Miller-Fisher綜合征(MFS)。予以丙種球蛋白0.4 g/(kg·d)治療5 d，患者癥狀消失，雙眼球各向活動(dòng)自如，準(zhǔn)予出院。隨訪1年后，患者未訴特殊不適。

2 討論MFS是吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)中的少見(jiàn)變異型，其年發(fā)病率是0.09/10萬(wàn)，本例患者急性起病，有眼外肌麻痹及腱反射消失等二聯(lián)癥狀，血清抗GQ1b抗體陽(yáng)性，符合2014年GBS分類專家組(the GBS Classification Group)提出的GBS和MFS的新分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，不完全MFS可以確診。該患者有上瞼下垂、復(fù)視表現(xiàn)，查體眼球活動(dòng)障礙，RNS陽(yáng)性，新斯的明試驗(yàn)可疑陽(yáng)性，最初診為MG，但其雙側(cè)眼瞼下垂不對(duì)稱，無(wú)晨輕暮重感，血清AChR-Ab、MuSK-Ab陰性，膽堿酯酶抑制劑治療無(wú)效，冰敷試驗(yàn)陰性，診斷MG依據(jù)不足，不支持MG診斷。本例患者有突眼，血清TMAb、TGAb明顯升高，考慮甲狀腺相關(guān)眼病可能，但其伴有眼瞼下垂，無(wú)眼瞼退縮，甲狀腺功能、TRAb正常，顱腦MRI及眼眶CT均未見(jiàn)眼眶浸潤(rùn)及眼外肌腫脹，糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效，不支持該診斷。MFS常出現(xiàn)腦脊液蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象。本例患者腦脊液為炎性改變，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累時(shí)可出現(xiàn)白細(xì)胞及蛋白升高，考慮與免疫介導(dǎo)的血-腦屏障破壞有關(guān)。MFS的典型特征是三聯(lián)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：眼肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)和反射消失，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，部分伴有眼內(nèi)肌麻痹、面神經(jīng)麻痹、味覺(jué)減退等腦神經(jīng)受損表現(xiàn)，以及頭痛、頭暈、四肢麻木無(wú)力等非典型癥狀。MFS出現(xiàn)眼球突出癥狀，臨床并不多見(jiàn)。Waung等[2]曾報(bào)道過(guò)1例以突眼、眼球脹痛為主要表現(xiàn)的MFS，認(rèn)為其可能是腦神經(jīng)損傷時(shí)眼外肌薄弱致眼球位置松弛而導(dǎo)致突眼，故考慮突眼可能是MFS的表現(xiàn)之一。

MFS和MG均是自身免疫性疾病，均可產(chǎn)生針對(duì)周圍神經(jīng)和神經(jīng)肌肉接頭的幾種不同抗原的自身抗體，兩者之間可能具有相關(guān)性。迄今為止，國(guó)外共報(bào)道了4例MG合并MFS[3]，其共同特點(diǎn)是經(jīng)血清AChR抗體陽(yáng)性確診MG，予以膽堿酯酶抑制劑治療效果差，一段時(shí)間后出現(xiàn)MFS的部分癥狀，經(jīng)血清抗GQ1b抗體陽(yáng)性明確診斷，最終予丙種球蛋白或血漿置換治療后好轉(zhuǎn)。MG合并MFS推測(cè)是免疫系統(tǒng)激活后產(chǎn)生針對(duì)外周運(yùn)動(dòng)軸突或運(yùn)動(dòng)神經(jīng)根中的AChR交叉反應(yīng)抗體[3]。非典型形式的MFS表現(xiàn)為孤立性眼肌麻痹而無(wú)共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)，很少被描述，極易被誤診。本例MFS患者的眼部癥狀表現(xiàn)為雙側(cè)上瞼下垂和復(fù)視，RNS和ET檢查均為陽(yáng)性，初期誤診為眼肌型MG，經(jīng)抗GQ1b抗體陽(yáng)性明確診斷為MFS，既往文獻(xiàn)中也有類似報(bào)道[4-5]。

MFS通常有腹瀉和呼吸道感染等前驅(qū)癥狀，分子模擬假說(shuō)認(rèn)為病原體組分(如空腸彎曲菌表面上的脂寡糖)與神經(jīng)細(xì)胞上的神經(jīng)節(jié)苷脂抗原的結(jié)構(gòu)相同，機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)生錯(cuò)誤識(shí)別，發(fā)生感染后誘導(dǎo)交叉反應(yīng)性體液免疫和細(xì)胞免疫產(chǎn)生抗GQ1b抗體，直接與動(dòng)眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)、展神經(jīng)的結(jié)旁區(qū)、神經(jīng)肌肉接頭的神經(jīng)節(jié)苷脂受體特異性結(jié)合產(chǎn)生神經(jīng)髓鞘脫失和軸突病變[6-7]。研究發(fā)現(xiàn)，向分離的大鼠膈肌標(biāo)本中加入抗GQlb抗體陽(yáng)性MFS患者的血清會(huì)導(dǎo)致乙酰膽堿(ACh)量子自發(fā)釋放的頻率大幅增加，最終導(dǎo)致誘發(fā)釋放失敗，減少突觸間隙(ACH)中ACh的量，其突觸電位顯著降低，從而阻礙了沖動(dòng)向突觸后膜的傳導(dǎo)[8-10]。此外，Silverstein等[11]認(rèn)為MFS患者可出現(xiàn)神經(jīng)-肌肉接頭異常，并確認(rèn)其重復(fù)神經(jīng)刺激具有遞減反應(yīng)。Ehler等[12]認(rèn)為抗膽堿酯酶藥可以增加突觸之間ACh的濃度并增加肌肉收縮，從而導(dǎo)致ET陽(yáng)性。 ET陽(yáng)性的另一種可能機(jī)制是由于動(dòng)眼神經(jīng)的神經(jīng)傳導(dǎo)障礙引起的上頜肌神經(jīng)超敏反應(yīng)[8]，其具體機(jī)制尚不清楚。

MFS臨床少見(jiàn)，癥狀復(fù)雜多變，在臨床上應(yīng)與腦干梗死、MG、Bickerstaff腦干腦炎、線粒體肌病及甲狀腺相關(guān)眼病相鑒別。因此，當(dāng)乙酰膽堿酯酶抑制劑治療眼肌型MG效果差時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)警惕MFS。