晝夜節(jié)律與神經退行性疾病研究進展

申佩 游詠 田紹文

晝夜節(jié)律是由下丘腦視交叉上核(suprachiasmatic nucleus，SCN)內源性生物鐘調控產生的生理和行為周期，約24 h。晝夜節(jié)律系統調控機體諸多生理過程，如睡眠覺醒周期、新陳代謝、炎性反應與氧化應激的基因轉錄等[1]。在中樞神經系統中，動物研究表明晝夜節(jié)律紊亂可導致神經炎性反應、氧化應激和神經元死亡[2]，提示晝夜節(jié)律與中樞神經系統相關疾病之間有著密切聯系。在阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD) 、帕金森病(Parkinson disease，PD)和亨廷頓病(Huntington disease，HD)等神經退行性疾病中均發(fā)現了晝夜節(jié)律系統失穩(wěn)現象。其中晝夜節(jié)律紊亂最常見的表現形式為睡眠覺醒周期紊亂。大量研究發(fā)現，在神經退行性疾病的早期階段即可出現睡眠覺醒周期紊亂，并且其不僅是以疾病的臨床癥狀表現出來，更可能是直接加速疾病進展的因素。本文將對晝夜節(jié)律系統進行簡要概述，并分別探討相關神經退行性疾病與晝夜節(jié)律之間的相關性，以期為研究相關疾病提供新視角。

1 晝夜節(jié)律系統

晝夜節(jié)律是內源性生物鐘振蕩產生的生理和行為周期，約為24 h，調控機體睡眠、攝食、體溫、激素水平和許多其他生物過程的節(jié)律。SCN是晝夜節(jié)律起搏器，接收來自視網膜和其他腦區(qū)的信息，并在細胞、分子、組織，甚至行為水平上通過神經和體液信號與外界環(huán)境同步，其中最重要的是環(huán)境光[3]。SCN的結構和功能改變可能是晝夜節(jié)律系統紊亂以及相關神經退行性疾病發(fā)生發(fā)展的神經生物學基礎。在AD患者中常出現晝夜節(jié)律功能障礙，并且患者生活質量顯著降低。同樣，晝夜節(jié)律紊亂也常作為PD和HD的非運動特征表現出來。

晝夜節(jié)律受一組核心鐘基因調節(jié)，包括3個PER基因(PER1、PER2和PER3)、CLOCK基因、BMAL1基因，以及兩個植物隱花色素基因同系物(CRY1和CRY2)[3]。幾乎所有外周組織以及SCN以外的腦區(qū)中均有自主生物鐘。這些自主生物鐘受各自不同的晝夜節(jié)律同步影響，可能受SCN直接或間接調控。

2 AD與晝夜節(jié)律

AD的臨床特征是慢性進行性認知功能下降，主要是以近事記憶減退為主，并伴有失語、失用和執(zhí)行功能障礙[4]，除了進行性認知功能下降外，晝夜節(jié)律障礙——特別是睡眠障礙也是AD的突出特征，并可能與AD病理改變有著密切聯系。

AD患者及健康老年者因老齡化均會出現晝夜節(jié)律周期紊亂，但前者表現的更為明顯和嚴重，主要表現睡眠潛伏期增加、睡眠維持困難、慢波睡眠減少、白天嗜睡增加等[5]，且這些變化會隨著疾病持續(xù)時間而變得更加嚴重，最終可導致晝夜睡眠模式的逆轉。有研究者將睡眠剝奪作為一種慢性應激的范式，發(fā)現能促進AD進展，合理的睡眠管理可能是預防或延緩AD發(fā)展的有效措施[6]。Ooms等[7]研究結果顯示，志愿者在經睡眠剝奪后再給予充足的睡眠補償者的腦脊液中淀粉樣蛋白42(Aβ42)水平較未予睡眠補償者下降6%。該研究表明慢性睡眠剝奪可導致大腦中Aβ42逐漸積累，從而導致AD的發(fā)生發(fā)展。

有研究表明，AD的病理改變伴隨著SCN神經元變性。Swaab研究團隊的研究表明AD患者有SCN萎縮，包括體積縮小和總細胞數減少[8]。另有研究發(fā)現SCN神經元中血管活性腸肽(vasoactine intrestinal peptide，VIP)、精氨酸加壓素(arginine vasopressin，AVP)的表達是維持晝夜節(jié)律功能正常的關鍵[3]。在AD臨床前階段及AD患者中，其AVP水平以及VIP水平均顯著降低[9]，提示臨床前AD及AD患者均可能通過引起SCN內VIP及AVP神經元的喪失或功能障礙而影響生物鐘功能，這些改變與晝夜節(jié)律紊亂有關[10]。AD患者核心鐘基因表達紊亂，如BMAL1啟動子甲基化水平被干擾或Aβ干擾影響核心鐘基因正常表達[11]，但其具體機制尚未闡明。

褪黑素作為生物鐘系統中的經典標志物，在晝夜節(jié)律方面受到了廣泛的關注。眾所周知，褪黑素的合成、分泌受到黑暗刺激和光的抑制。健康者在入睡后2～3 h開始出現褪黑素分泌的高峰[12]。AD患者疾病早期階段褪黑素分泌節(jié)律即出現了紊亂[12]。關于認知和褪黑素的研究中發(fā)現，輕度認知障礙患者褪黑素分泌時間明顯早于認知功能正常組[13]。尸檢研究中發(fā)現AD患者腦脊液中褪黑素水平顯著降低[14]，此外，Swaab團隊研究表明，晚期AD患者中SCN神經元褪黑素受體1 (melatonin receptor 1，MR1)的表達也顯著降低[8]。

總體而言，AD患者中晝夜節(jié)律紊亂特別是睡眠覺醒周期紊亂突出，睡眠覺醒周期影響Aβ以及褪黑素的動態(tài)變化，而Aβ以及褪黑素失穩(wěn)又可進一步加重睡眠覺醒周期。因此，晝夜節(jié)律紊亂與AD之間是雙向聯系、相互影響的。

3 PD與晝夜節(jié)律

PD是繼AD后第二大常見的神經退行性疾病。PD的主要特征是黑質內多巴胺能神經元變性，臨床表現主要包括震顫、運動遲緩、僵直和步態(tài)障礙。Willis等[15]研究團隊的研究均表明PD患者中晝夜節(jié)律功能受損。多巴胺是晝夜節(jié)律系統中非常重要的神經遞質，其代謝和信號活動與生物鐘密切相關[3]。

睡眠障礙是PD最常見的非運動癥狀，但睡眠障礙的病因是多因素的，包括PD相關運動癥狀對睡眠的影響，抗PD藥物的副作用，以及調節(jié)睡眠的中心區(qū)域如中縫核和藍斑的神經變性等[16]。PD患者睡眠質量差、白天嗜睡的主要原因是多巴胺失穩(wěn)[17]，該變化對生活質量產生不良影響，且可能加速PD癡呆的發(fā)展。在一項多中心的橫向研究中，研究人員發(fā)現87%的PD患者出現白天過度嗜睡[18]。Leak[19]發(fā)現快速眼動睡眠障礙常先于PD臨床表現10～15年出現。PD患者夜間出現運動癥狀，如震顫、僵硬和運動障礙，可能導致蘇醒、入睡困難等。PD患者服用多巴胺能藥物，特別是睡前服用左旋多巴導致血漿中多巴胺水平升高亦可能影響夜間睡眠[20]。

多巴胺系統與晝夜節(jié)律之間存在相互作用。一方面，SCN區(qū)中的晝夜節(jié)律基因可調節(jié)多巴胺的合成，酪氨酸羥化酶是多巴胺合成的限速酶，其受鐘基因Clock基因調控[21]。其次，Clock也可能在轉錄后水平影響腹側被蓋區(qū)的多巴胺能活動。另一方面，多巴胺被認為以受體依賴的方式調節(jié)某些鐘基因[21]。多巴胺可以通過增強環(huán)磷酸腺苷(cAMP)反應元件結合蛋白合成和磷酸化來上調Clock/Bmal復合物轉錄活性[22]。Korshunov等[21]發(fā)現多巴胺D2受體激動劑能抑制Clock和PER1基因的表達，而多巴胺D1受體激動劑可增強PER1、Clock和BMAL1的表達。

褪黑素參與睡眠調節(jié)。Fertl等[23]發(fā)現PD患者褪黑素分泌時相較健康對照組提前，進一步研究發(fā)現，褪黑素分泌時相提前可能受多巴治療引起的中樞神經多巴胺能效應影響。Ortuo-Lizarn等[24]研究PD晝夜褪黑素譜，發(fā)現具有左旋多巴相關運動并發(fā)癥的PD患者日間褪黑素分泌量增加。此外，Bolitho等[25]的研究表明分泌增加的褪黑素可導致夜間睡眠延遲。換言之，多巴胺可能導致褪黑素合成與睡眠覺醒循環(huán)之間的解耦聯，這可能是左旋多巴治療PD患者時出現睡眠障礙加重的主要原因。

綜上，在PD患者中，出現晝夜節(jié)律紊亂是多因素的，既可是疾病的表現形式，亦可是相關治療藥物的副作用，這些均表明PD患者體內多巴胺失穩(wěn)與晝夜節(jié)律有著密切聯系。

4 HD與晝夜節(jié)律

HD是常染色體顯性遺傳病，致病基因為IT15基因(interesting transcipt 15)，其基因編碼區(qū)內的三核苷酸CAG重復序列拷貝數異常增多，常在中年時發(fā)病[26]，臨床表現主要包括癡呆、精神異常、舞蹈癥、睡眠障礙以及晝夜節(jié)律紊亂等。

HD患者中60%有中重度睡眠障礙，主要表現為入睡困難和白天瞌睡[27]。HD患者睡眠障礙與抑郁、認知能力、執(zhí)行功能表現相關[28]。對于HD患者目前尚無有效的特效藥，治療睡眠障礙不僅可以改善HD患者睡眠質量，還可以緩解抑郁癥狀并改善生活質量。HD患者中睡眠障礙可先于運動障礙發(fā)生，在對38例致病基因攜帶者進行睡眠監(jiān)測中發(fā)現其快速動眼睡眠階段θ波幅度下降水平較健康對照者顯著降低，且睡眠障礙與認知、情感障礙的發(fā)展呈正相關，且在睡眠障礙后不久開始出現運動癥狀[28]。在對HD患者進行睡眠監(jiān)測中發(fā)現，睡眠多導圖顯示異常，包括支離破碎和不規(guī)則的睡眠階段，沒有明確界限的睡眠周期和長時間的覺醒階段[27]。臨床經驗及流行病學與實驗資料均顯示HD患者的晝夜節(jié)律系統受到影響，但患者的數據有限。這種數據的缺乏可歸因于普通人群中HD發(fā)生率相對較低。此外，HD患者的睡眠障礙往往得不到重視，可能由于患者本身或家屬對睡眠問題的忽視，以及睡眠障礙本身缺乏可洞察性。

SCN功能障礙是HD患者出現晝夜紊亂的核心。在R6/2小鼠HD模型中，SCN和其他腦區(qū)核心鐘基因轉錄的節(jié)律性被破壞，并表明生物鐘的缺失是由于SCN的內在回路的改變所致[29]。HD患者中SCN兩種調節(jié)關鍵神經肽的AVP和VIP神經元數量明顯減少，AVP和VIP mRNA表達水平及褪黑素受體MR1和MR2神經元數目不變，提示SCN中相關神經元改變可能導致HD患者睡眠和晝夜節(jié)律紊亂[30]。其他因素可能包括HD患者下丘腦神經肽食欲素表達減少和組胺能系統改變，兩者對睡眠/覺醒狀態(tài)的調節(jié)均具有相當重要的意義[30]。部分患者食欲素減少可能是由SCN中VIP減少引起的，因為下丘腦外側區(qū)含有食欲素的神經元被來自SCN的VIP神經纖維所支配[31]。

有關HD與褪黑素的研究報道認為，HD患者晝夜節(jié)律及褪黑素總體水平與運動功能障礙相關[27，32]。HD臨床前期患者血清褪黑素水平開始出現降低，在臨床期患者出現顯著性地降低，且在臨床前期以及臨床期的HD患者中，褪黑素分泌時間較健康對照組更易改變[32]。在HD患者中所觀察到褪黑素水平下降或分泌延遲的確切機制尚不清楚，但可能與SCN中的進行性神經元功能障礙有關。同樣，褪黑素受體激動劑通過MR1和MR2受體可以有效地重置SCN的晝夜節(jié)律性[33]。MR1和MR2受體的表達變化似乎表明褪黑素水平在HD患者中并沒有降低，僅由于SCN的晝夜節(jié)律輸出改變而改變了褪黑素分泌的晝夜節(jié)律[33-34]。

總之，HD是常染色體顯性遺傳病，其與晝夜節(jié)律及睡眠障礙之間的因果關系，為研究和確定大腦的病變結構和功能退化與臨床特征之間的因果關系創(chuàng)造了獨特的機會。臨床上的縱向研究可以幫助闡明晝夜節(jié)律系統和睡眠行為在正常生理過程中以及在HD中的作用。

綜上，晝夜節(jié)律系統調控著生理和行為過程，并使其同步。越來越多的證據表明，晝夜節(jié)律在神經退行性疾病中出現了紊亂。AD、PD和HD三種常見神經退行性疾病均出現了與晝夜節(jié)律功能障礙相關的表現，當晝夜節(jié)律系統出現異常時不僅可能影響睡眠和覺醒的調節(jié)，而且還會影響精神狀態(tài)、認知和運動等相關功能。但晝夜節(jié)律與神經退行性疾病之間的因果關系尚未明了。今后，在關于相關疾病過程中晝夜節(jié)律功能和其疾病表現的縱向研究，包括關于對AD、PD、HD高危人群的前瞻性研究等，可能對于回答這個問題非常重要。無論晝夜節(jié)律紊亂是神經退行性疾病的原因還是后果，針對這些疾病的晝夜節(jié)律紊亂作為干預的一個點都可能為治療提供新視野。因此，晝夜節(jié)律系統可能成為神經退行性疾病的一個新的診斷和治療靶點。