特發(fā)性震顫的治療研究進(jìn)展

張 鵬綜述， 龔黎民審校

特發(fā)性震顫(essential tremor，ET)是一種被定義為“雙側(cè)上肢動(dòng)作震顫”的綜合征，是成人最常見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)障礙之一[1]。目前普萘洛爾和撲米酮仍是第一線用于治療特發(fā)性震顫的口服藥物[2]。然而關(guān)于治療的長(zhǎng)期療效知之甚少，因?yàn)楹苌儆性囼?yàn)進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。很少有I類(lèi)證據(jù)證明干預(yù)措施有其療效。手術(shù)治療方案的出現(xiàn)為受影響最嚴(yán)重的患者提供了新的選擇。在過(guò)去的10 y中，從化學(xué)去神經(jīng)到非侵入性神經(jīng)調(diào)節(jié)的新型治療方法為該領(lǐng)域帶來(lái)了新的希望。在撰寫(xiě)這篇綜述時(shí)，美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)(AAN)和意大利運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)(IMDA)都為原發(fā)性震顫的治療制定了指導(dǎo)方針[3]。本文擬對(duì)指南中強(qiáng)調(diào)推薦藥物、化學(xué)去神經(jīng)、外科干預(yù)措施、生活方式管理及新興療法進(jìn)行。

1 藥物治療

口服藥物是臨床中的首選方式。但是現(xiàn)有的治療特發(fā)性震顫的藥物并不理想。許多患者對(duì)它們沒(méi)有反應(yīng)，而那些有治療效果的患者在日常生活中得到的改善后遵醫(yī)囑服藥情況也令人擔(dān)憂(yōu)。一項(xiàng)研究回顧了3種不同研究環(huán)境下528例患者的治療反應(yīng)，報(bào)告稱(chēng)大約1/3的患者停止了治療原發(fā)性震顫的藥物[2]。當(dāng)單一治療提供部分反應(yīng)但不夠充分時(shí)，應(yīng)考慮綜合治療。但是臨床中藥物的副作用可能會(huì)限制單藥治療和多藥治療。其中AAN和IMDA的推薦藥物主要有以下幾類(lèi)：

1.1 β受體阻滯劑

1.1.1 普萘洛爾 普萘洛爾是治療原發(fā)性震顫的推薦一線藥物之一。普萘洛爾以分次給藥，每日3次。但是長(zhǎng)期普萘洛爾治療不能客觀地改善患者頭部震顫和聲音震顫[4]。小型研究表明，長(zhǎng)效普萘洛爾與短效制劑效果相同；暴露于這兩種藥物的患者都更喜歡長(zhǎng)效制劑。對(duì)服用普萘洛爾的患者進(jìn)行為期1 y的隨訪顯示，治療效果持續(xù)，但有時(shí)會(huì)降低，一些患者需要增加劑量。另外普萘洛爾對(duì)糖尿病患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用，因?yàn)樗苎谏w低血糖的腎上腺素能征象和癥狀。在無(wú)禁忌證的情況下，因左室收縮功能障礙導(dǎo)致的穩(wěn)定型心力衰竭患者可服用普萘洛爾[5]。

1.1.2 阿替洛爾 因?yàn)槠蛰谅鍫柺侵夤芟妥儜?yīng)性鼻炎患者的禁忌證；所以選擇性β受體阻滯劑可能被認(rèn)為是在這些情況下適用。AAN指南推薦選擇性β受體阻滯劑阿替洛爾(每日100 mg)為“可能有效”[6]。

1.1.3 阿羅洛爾 一項(xiàng)多中心交叉試驗(yàn)(n=145完成的研究)報(bào)道，特發(fā)性震顫對(duì)阿羅洛爾的反應(yīng)明顯優(yōu)于對(duì)普萘洛爾的反應(yīng)(每日30 mg阿羅洛爾vs每日160 mg普萘洛爾；P=0.002)[7]。

1.1.4 索他洛爾 一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲，安慰劑對(duì)照試驗(yàn)24例患者發(fā)現(xiàn)，索他洛爾(每天兩次，每次80 mg)治療原發(fā)性震顫明顯優(yōu)于安慰劑(P<0.01)；但其效果沒(méi)有直接與普萘洛爾的進(jìn)行比較[8]。

1.1.5 納多洛爾 在一個(gè)10例的雙盲交叉試驗(yàn)中，納多洛爾與安慰劑進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，每日劑量分別為120 mg和240 mg時(shí)，納多洛爾具有療效，高劑量沒(méi)有額外的好處[9]。

1.1.6 小結(jié) 綜上非選擇性β受體阻滯劑普萘洛爾是治療原發(fā)性震顫的首選藥物之一，如果患者由于某種原因不能服用普萘洛爾時(shí)，可以選擇服用替代的非選擇性或高選擇性β受體阻滯劑，則其常作為可作為二線治療。

1.2 撲米酮 撲米酮也是治療原發(fā)性震顫的首選藥物。撲米酮和普萘洛爾一樣有效，更有可能完全抑制肢體震顫。一項(xiàng)雙盲比較研究(n=113)表明，所有劑量的撲米酮均能改善肢體震顫。較低劑量的250 mg與750 mg的較高劑量一樣有效[10]。但是震顫的減少并不一定意味著功能的改善。一項(xiàng)對(duì)11例最初對(duì)撲米酮有反應(yīng)的患者進(jìn)行的觀察研究報(bào)告了該藥的療效下降和停藥(n=3)。在4 w的加速度評(píng)估中，震顫的強(qiáng)度降低了45%(SD 41%)，而在12 m后仍在使用該藥的患者中，震顫的強(qiáng)度降低了41%(SD 34%)。一個(gè)回顧性的研究顯示(n=30)，大約50%(n=14)的患者服用撲米酮有改善的聲音震顫。頭部震顫對(duì)撲米酮并不總是有反應(yīng)[11]。

1.3 托吡酯 撲米酮被IMDA推薦為第一線治療特發(fā)性肢體震顫的藥物，但被AAN作為第二線的治療。在一項(xiàng)大型多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行設(shè)計(jì)研究(n=108托吡酯，n=100安慰劑)中，托吡酯的使用使得Fahn-Tolosa-Marin震顫分級(jí)量表的評(píng)分提高了約30%。功能和殘疾的改善(P<0.001)[12]。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析報(bào)告了運(yùn)動(dòng)技能和功能障礙的改善[13]。副作用的影響導(dǎo)致了一個(gè)高的藥物戒斷率[12]。

1.4 加巴噴丁 加巴噴丁是這兩種指南中的二線治療。AAN的建議是基于一項(xiàng)比較、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，其中16例患者在治療組每天3次服用400 mg加巴噴丁，經(jīng)過(guò)15 d的治療，發(fā)現(xiàn)輕度至中度震顫減輕，與每日服用普萘洛爾120 mg無(wú)顯著差異[14]。一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照、交叉試驗(yàn)報(bào)告說(shuō)，每天分次服用1800 mg加巴噴丁和2700 mg加巴噴丁對(duì)肢體震顫的改善幅度不大，在完成試驗(yàn)的20/25例患者中，兩種劑量的加巴噴丁的療效沒(méi)有顯著差異[15]。

1.5 苯二氮卓類(lèi)藥物 常用的兩種苯二氮卓類(lèi)藥物，阿普唑侖和氯硝西泮，推薦作為二線治療。一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照平行研究(n=24)報(bào)道了服用阿普唑侖的患者的臨床改善(P<0.01)。另一項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(n=22)報(bào)告說(shuō)，接受阿普唑侖治療的患者，“震顫強(qiáng)度”評(píng)定量表的功能能力和整體功能子集有所改善(P=0.03)[16]。雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)顯示，每天服用4 mg氯硝西泮的患者(n=15)獲益(P<0.001)。后來(lái)一項(xiàng)對(duì)14例嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)性震顫患者的研究報(bào)告稱(chēng)，平均劑量為2.2 mg的氯硝西泮平均可使震顫減少71%。

1.6 唑尼沙胺 弱證據(jù)支持唑尼沙胺用于治療特發(fā)性震顫。2017年的Cochrane研究也發(fā)現(xiàn)，沒(méi)有足夠的證據(jù)支持其有效性和安全性[17]。然而，IMDA認(rèn)為唑尼沙胺是二線治療。一項(xiàng)雙盲，安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(n=20)報(bào)告了唑尼沙胺對(duì)震顫的加速進(jìn)展有所改善[17]。一項(xiàng)評(píng)估者盲法開(kāi)放治療試驗(yàn)(n=25)發(fā)現(xiàn)大約1/3的患者至少有中度改善[18]。

1.7 抗精神病藥

1.7.1 奧氮平 抗精神病藥物對(duì)肢體震顫有一定的療效。在一項(xiàng)開(kāi)放性前瞻性試驗(yàn)中，37例患者接受了奧氮平治療，大多數(shù)患者每日分次服用10～20 mg[19]。震顫顯著改善，并且效果維持超過(guò)6 m。并且鎮(zhèn)靜副作用在治療開(kāi)始1 w后減輕。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、交叉研究比較了奧氮平(20 mg/d)和普萘洛爾(120 mg/d)對(duì)38例患者的療效，這些患者此前至少對(duì)另一種治療原發(fā)性震顫的藥物沒(méi)有反應(yīng)[20]。

1.7.2 氯氮平 在一項(xiàng)開(kāi)放性試驗(yàn)中，12 例原發(fā)性震顫患者接受氯氮平治療，劑量從18～36 mg不等。其中7例的震顫癥狀有明顯改善，2例有輕微改善，3例沒(méi)有任何改善。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、交叉研究中[21]，15例有副作用或?qū)ζ蛰谅鍫柣蚱彰淄退幍幕颊叻?2.5 mg氯氮平，那些震顫反應(yīng)超過(guò)50%的人被要求留在試驗(yàn)的開(kāi)放標(biāo)簽組中，并允許檢查人員跟蹤他們的反應(yīng)?；颊呓邮苊刻?0 mg的治療，并隨訪1～2 y。13例患者同意進(jìn)入該組，所有患者在整個(gè)研究過(guò)程中都有臨床反應(yīng)。沒(méi)有發(fā)現(xiàn)耐受性的跡象，并且大多數(shù)鎮(zhèn)靜患者發(fā)現(xiàn)這種情況在6～7 w后顯著減少。

1.7.3 總結(jié) 兩種藥物均明顯改善震顫，治療30 d后兩種藥物療效無(wú)顯著差異。近40%服用奧氮平的患者報(bào)告說(shuō)他們的震顫完全消失了，約58%的患者有輕微/幾乎不明顯的震顫。本研究中的患者沒(méi)有任何明顯的副作用。

1.8 其他藥物 AAN指南指出尼莫地平可能對(duì)特發(fā)性震顫有效。在一個(gè)小型雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，尼莫地平每天4次以30 mg的劑量給16 例特發(fā)性震顫患者服用。在完成試驗(yàn)的15例患者中，有8例患者在服藥2 w后震顫癥狀有所改善。

2 化學(xué)去神經(jīng)

IMDA和2005年AAN指南建議，在內(nèi)科難治性特發(fā)性震顫病例中注射肉毒桿菌毒素。1996年，第一個(gè)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(n=25，治療組13例)報(bào)道了用肉毒桿菌毒素治療原發(fā)性震顫患者的結(jié)果[22]。治療組的患者接受了50個(gè)單位的毒素注射(15個(gè)單位的橈骨腕屈肌，15個(gè)單位的尺骨腕屈肌，10個(gè)單位的橈骨腕伸肌，10個(gè)單位的尺骨腕伸肌)。4 w后，在沒(méi)有臨床反應(yīng)和副作用的情況下，另一組注射以雙倍劑量進(jìn)行?；颊邎?bào)告有輕微的改善，但沒(méi)有明顯的功能改善。

2001年，一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了低劑量和高劑量肉毒桿菌毒素對(duì)特發(fā)性震顫患者肢體震顫的影響[23]?；颊弑浑S機(jī)分為3組，一組針對(duì)與前一組相同的肌肉進(jìn)行干預(yù)：總共注射50個(gè)單位、100個(gè)單位或安慰劑。低劑量和高劑量毒素注射的主觀改善(75%的治療vs 27%的安慰劑；P<0.05)。在治療過(guò)程中，兩組患者的震顫姿勢(shì)都顯示出持續(xù)的改善。然而，運(yùn)動(dòng)性震顫在注射后僅6 w就明顯改善。大約30%的低劑量組患者和70%的高劑量組患者出現(xiàn)副作用。

對(duì)這些初步研究的爭(zhēng)論之處在于，雖然注射用肌肉的選擇是一致，但在肌肉受累的可變性和原發(fā)性肢體震顫的方向性，此外，原發(fā)性肢體震顫的復(fù)雜性和變異性具有挑戰(zhàn)性，臨床醫(yī)生的視覺(jué)評(píng)估與運(yùn)動(dòng)評(píng)估的一致性?xún)H為36%[24]。為了改善預(yù)后，后來(lái)的研究尋求個(gè)性化注射的方法。一項(xiàng)對(duì)20例患者的開(kāi)放標(biāo)簽研究研究了一次治療后6 m注射肉毒桿菌毒素的效果[25]。注射者通過(guò)加速測(cè)量和肌電圖來(lái)識(shí)別受累肌肉。在可能的情況下，避免使用伸肌，因?yàn)樵黾恿说?位手指伸展無(wú)力的風(fēng)險(xiǎn)。沒(méi)有使用肌電圖指導(dǎo)。1 m后，患者的日常生活自我問(wèn)卷活動(dòng)有顯著改善(33.1(SD 14.83)vs 19.1(9.55)；3 m(33.1 m(17.70 m)；注射后，P<0.001)。

對(duì)接受A型肉毒桿菌毒素治療的患者進(jìn)行開(kāi)放標(biāo)簽研究，隨訪時(shí)間最長(zhǎng)，每4 m隨訪10例接受肉毒桿菌毒素注射的患者[26]。通過(guò)運(yùn)動(dòng)傳感器進(jìn)行運(yùn)動(dòng)震顫評(píng)估，確定劑量模式。通過(guò)這種方式，針對(duì)與患者震顫相關(guān)的肌肉(手腕彎曲/伸展、旋前/旋后、手臂近端彎曲/伸展)量身定制的，而不是在預(yù)先確定的位置使用預(yù)先確定的劑量。在96 w的研究中，患者的功能和震顫都有明顯改善。

2018年發(fā)表的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、交叉試驗(yàn)報(bào)告稱(chēng)，在特發(fā)性震顫患者的肌電圖指導(dǎo)下定制注射肉毒桿菌毒素的好處[27]。據(jù)報(bào)道，在4 w(2 vs 3；P=0.003)和8 w(2 v 3；P<0.001)輕度手無(wú)力(約4%)。治療的成功歸因于避免伸肌，使用低劑量注射到屈肌(通常為10個(gè)單位)和定制注射?；颊吆苌俳邮艹^(guò)100單位的毒素。注射后4 w和8 w的評(píng)估顯示效果良好。

一項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)研究了肉毒桿菌毒素治療頸部震顫[28]。參與試驗(yàn)的10例患者中有3例沒(méi)有手部震顫，也不符合目前對(duì)特發(fā)性震顫的定義。一半的患者對(duì)注射有中度到顯著的反應(yīng)：雙側(cè)胸鎖乳突肌(40 U/肌肉)和頭狀脾肌(60 U/肌肉)。

一項(xiàng)開(kāi)放性試驗(yàn)顯示肉毒桿菌毒素注射對(duì)特發(fā)性震顫患者的聲音震顫的益處[29]。主要副作用是局部肌肉無(wú)力，導(dǎo)致發(fā)音和呼吸音受損。另外一項(xiàng)對(duì)原發(fā)性震顫中聲帶震顫患者的回顧性研究為肌肉選擇提供了指導(dǎo)，并報(bào)告了重復(fù)注射的一致臨床反應(yīng)[30]。值得注意的是，這些患者中的許多人是“特發(fā)性震顫+”，因?yàn)橐话氲难芯炕颊咄瑫r(shí)患有其他的肌張力障礙。

3 外科干預(yù)措施

3.1 腦深部電刺激 在20世紀(jì)90年代以前，特發(fā)性震顫的主要外科治療是丘腦損傷。然而，隨著腦深部刺激(DBS)的發(fā)展，這種方法逐漸失寵。DBS可以在有或沒(méi)有全身麻醉的情況下完成。先鉆一個(gè)孔，然后植入電極。微電極和宏電極記錄可用于輔助定位引線。顱內(nèi)電極最終連接到植入的脈沖發(fā)生器。雖然會(huì)選擇評(píng)估替代的導(dǎo)聯(lián)位置，但大多數(shù)手術(shù)中的特定震顫的方法是針對(duì)丘腦腹側(cè)中間核(ViM)中的單側(cè)或雙側(cè)導(dǎo)線放置[31]。震顫的改善被認(rèn)為是由于于中斷ViM中的同步觸發(fā)。在ViM中接受DBS治療的患者報(bào)告肢體震顫嚴(yán)重程度和日常生活活動(dòng)的改善，以及“緊張情緒”等非運(yùn)動(dòng)癥狀都有所改善[32]。

一項(xiàng)對(duì)28例原發(fā)性震顫患者進(jìn)行的ViM DBS患者隊(duì)列的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，手術(shù)后10 y內(nèi)肢體震顫持續(xù)減少，盡管在一段時(shí)間內(nèi)可以看到一些療效下降，與基線相比，第1年有66%的改善，而與基線相比，第10年有48%的改善[33]。頭部震顫常因放置單側(cè)和雙側(cè)ViM而改善。研究表明，聲音顫抖的改善并不一致[34]。

目前研究發(fā)現(xiàn)尾部透明帶(cZI)是一種替代ViM引線放置的位置。對(duì)ViM(n=17)和cZI靶向(n=19)的回顧性研究表明，cZI是一個(gè)較好的靶點(diǎn)[35]。一項(xiàng)對(duì)15例患有雙側(cè)cZI DBS的原發(fā)性震顫患者進(jìn)行連續(xù)招募的研究顯示，他們的動(dòng)作震顫、近端震顫和日常生活活動(dòng)都有顯著改善，這些改善持續(xù)了7 y之久[36]。

3.2 聚焦超聲治療 MRI引導(dǎo)下的高強(qiáng)度聚焦超聲(MRIgFUS)是一種創(chuàng)傷性手術(shù)，其侵入性小于DBS。目前的方法允許穿透顱骨而不加熱骨頭。研究發(fā)現(xiàn)丘腦ViM核是典型的病變部位。在一項(xiàng)開(kāi)放性非控制性試驗(yàn)研究中，15例患有嚴(yán)重藥物難治性特發(fā)性震顫的患者接受了ViM核的MRIgFUS損傷[37]。在震顫、殘疾和生活質(zhì)量評(píng)分方面有顯著改善。在接下來(lái)的1 y里，另外兩個(gè)開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)報(bào)告了震顫持續(xù)改善(3～6 m)，副作用最小。隨后，一項(xiàng)雙盲試驗(yàn)(n=76)隨機(jī)分組的內(nèi)科難治性特發(fā)性震顫患者接受單側(cè)消融治療與假手術(shù)的比例為3∶1。術(shù)后1 m、3 m、6 m和12 m進(jìn)行評(píng)估，使用Tremor臨床震顫評(píng)分量表測(cè)量震顫的嚴(yán)重程度[38]。術(shù)后3 m，介入治療組手部震顫的改善幅度為47%，而假手術(shù)組僅為0.1%。組間差異為8.3(95%置信區(qū)間5.9～10.7)%。治療12 m后，持續(xù)受益，治療側(cè)震顫較基線改善40%，差異為7.2(6.1～8.3；與基線相比P<0.001)。未治療組的震顫沒(méi)有明顯改善。研究還發(fā)現(xiàn)，患者的生活質(zhì)量和功能能力得分也得到了持續(xù)改善。目的報(bào)告術(shù)后共濟(jì)失調(diào)(20%)和主觀平衡障礙(16%)，少數(shù)患者(4%～5%)仍存在。

在文獻(xiàn)檢索之日，MRIgFUS的最長(zhǎng)隨訪時(shí)間為2 y。2012～2016年，在兩個(gè)臨床站點(diǎn)對(duì)37例FUS手術(shù)患者進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，持續(xù)的震顫治療效果顯著，其中75%的患者至少部分震顫減少[39]。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，持續(xù)的療效被觀察到為2 y，但效果逐漸減弱。近46%的患者在第1年的震顫有明顯的減輕；在第2年，減少了35%。作者推測(cè)這種效應(yīng)減弱的原因可能是多因素的，包括病變大小的減小、周?chē)[的減少或靶向不準(zhǔn)確。一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)的試驗(yàn)也報(bào)告了持續(xù)2 y隨訪的益處，62%的患者的震顫評(píng)分有50%的改善。兩例患者無(wú)震顫。在第1年和第2年之間可以看到輕微的震顫和殘疾評(píng)分進(jìn)展[40]。

隨著技術(shù)的進(jìn)步，用于MRIgFUS的技術(shù)得到了改進(jìn)。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究使用擴(kuò)散加權(quán)MRI和纖維束成像技術(shù)對(duì)66例患者進(jìn)行了評(píng)估病變位置，該病變位置為接受FUS ViM損傷的患者提供了最佳臨床結(jié)果[41]。確定了跨越ViM邊界和腹尾側(cè)核的區(qū)域。這個(gè)區(qū)域與引起副作用的區(qū)域不同。大于170 mm3的病變明顯增加了副作用的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)小的前瞻性試驗(yàn)顯示，使用纖維束成像技術(shù)識(shí)別病變部位是有益的，并顯示了1.5 T MRI的可行性[42]。

3.3 小結(jié) 目前雖然丘腦的腹側(cè)中間核是傳統(tǒng)的手術(shù)目標(biāo)，但是尾部透明帶也被研究作為一種可能的優(yōu)越替代方案。磁共振成像引導(dǎo)高強(qiáng)度聚焦超聲是一種較新的手術(shù)替代方案，目前可能是患有一個(gè)或者幾個(gè)合并癥的患者的最佳治療方案。

4 生活方式管理

特發(fā)性震顫患者在書(shū)寫(xiě)、飲食和使用家用設(shè)備方面可能面臨相當(dāng)大的挑戰(zhàn)。使用一些特殊的設(shè)備(筆、鼠標(biāo))可以幫助降低震動(dòng)的幅度。這些設(shè)備可以幫助患者扣好衣服、寫(xiě)字、喝水和吃飯。在一項(xiàng)小規(guī)模的試點(diǎn)研究中，一種旨在穩(wěn)定進(jìn)食時(shí)震顫的非侵入性手持設(shè)備被證明對(duì)11/15的患者有益[43]。

5 新興療法

5.1 新型藥物

5.1.1 1-辛醇 目前正在研究許多新的治療方法。由于許多患者報(bào)告有酒精反應(yīng)性震顫，一種正在開(kāi)發(fā)的新藥是1-辛醇(1- octanol，)，一種長(zhǎng)鏈酒精。一項(xiàng)雙盲，安慰劑對(duì)照試驗(yàn)測(cè)試4 mg/kg每日劑量(四舍五入到50 mg)，特發(fā)性震顫患者明顯改善地震的300 min(優(yōu)勢(shì)手，F(xiàn)1，16 = 5.49，P=0.032 v安慰劑)，與一種趨勢(shì)改善治療后150 min[44]。至少128 mg的劑量是可以耐受的。

5.1.2 吡侖帕奈 吡侖帕奈是一種選擇性的，非競(jìng)爭(zhēng)性的α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(AMPA)受體拮抗劑，可阻斷突觸后AMPA受體中的谷氨酸活性。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)中的8例在夜間服用4 mg吡侖帕奈的患者在56 d后震顫癥狀均有所改善，其中一半患者在Tremor震顫臨床評(píng)分量表52.13(SD 5.84)至26.1(9.46)的評(píng)分中，震顫癥狀改善幅度超過(guò)50%(P<0.001)[45]，目前關(guān)于吡侖帕奈的功效和耐受性的雙盲，交叉，安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果正在進(jìn)行中。

5.2 非侵入性神經(jīng)調(diào)節(jié) 通過(guò)尺神經(jīng)和橈神經(jīng)刺激的非侵入性神經(jīng)調(diào)節(jié)是一種正在研究的治療特發(fā)性震顫的新方法。一項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)研究(n=23)顯示使用該方式的患者的震顫減少了60%(評(píng)分：刺激1.77(SD 0.21)vs假2.77(0.22)；短暫的發(fā)紅和瘙癢是最常見(jiàn)的副作用[46]。經(jīng)顱磁刺激也正在探索作為一種治療選擇。

6 結(jié) 論

綜上所述在過(guò)去的10 y里，特發(fā)性震顫的癥狀、病程和治療反應(yīng)的可變性使人們認(rèn)識(shí)到特發(fā)性震顫是一種綜合征。AAN和IMDA兩份指南都認(rèn)可普萘洛爾和撲米酮作為一線治療，并都推薦加巴噴丁和阿普唑侖作為二線治療，他們沒(méi)有提出多療法的建議。在醫(yī)學(xué)上難治性的病例中，肉毒桿菌毒素注射、ViM腦深部刺激和ViM引導(dǎo)聚焦超聲在這兩個(gè)指南中都得到了認(rèn)可。另外外科手術(shù)治療特發(fā)性震顫的也有了新的進(jìn)展對(duì)于特發(fā)性震顫的治療，目前的研究熱點(diǎn)是新型口服藥，化學(xué)去神經(jīng)和無(wú)創(chuàng)性神經(jīng)調(diào)節(jié)療法。