對(duì)比增強(qiáng)經(jīng)顱多普勒超聲對(duì)隱源性卒中與右向左分流相關(guān)性的遼寧地區(qū)單中心研究

郭 蓉， 張思藝， 殷麗麗， 王 昆， 丁明巖， 崔春生

隱源性卒中(Cryptogenic stroke，CS)是指用目前常規(guī)的檢查方法找不到腦卒中的病因，根據(jù)國(guó)際腦卒中TOAST分型，排除了大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中、心源性卒中、穿支動(dòng)脈小血管性及其它原因性卒中，腦卒中患者中大約20%是CS，特別在中青年人群中多見(jiàn)，有高致殘率和高復(fù)發(fā)率。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，右向左分流(Right-to-Left shunt，RLS)與CS有相關(guān)性，卵圓孔未閉(patentforamenovale，PFO)是RLS最常見(jiàn)的原因，大約90%以上的RLS是PFO。RLS引起的CS可能是下肢靜脈血栓和房間隔動(dòng)脈瘤形成的血栓通過(guò)RLS異常通道引起大腦中動(dòng)脈閉塞或皮質(zhì)梗死[1]，即反常性栓塞。RLS的發(fā)生率和分流量的大小可能與CS存在聯(lián)系，是CS的病因之一，國(guó)外多項(xiàng)研究認(rèn)為PFO封堵術(shù)對(duì)防治CS可能有意義，進(jìn)一步證實(shí)了RLS與CS的相關(guān)性。

為了探討本地區(qū)CS患者中PFO的陽(yáng)性率和分流特征、cTCD檢測(cè)PFO的可行性，本研究以遼寧地區(qū)人群作為研究對(duì)象，使用cTCD、右心聲學(xué)造影經(jīng)胸心動(dòng)圖(Contrast transthoracic echocardiography，cTTE)和右心聲學(xué)造影經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖(Contrast transesophageal cardiac ultrasound，cTEE)檢測(cè)RLS，并對(duì)cTCD檢測(cè)到的栓子數(shù)量進(jìn)行分級(jí)，分析CS患者和健康志愿者PFO的發(fā)生率及分流量特征并進(jìn)行對(duì)比，比較cTCD和cTTE在PFO檢測(cè)中的檢出率，用cTCD檢測(cè)CS患者PFO封堵治療后分流量的大小來(lái)評(píng)估封堵效果。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò)，所有入組對(duì)象均簽署知情同意書。連續(xù)入組2018年4月～2019年9月在遼寧省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診并診斷隱源性腦梗死和短暫性腦缺血發(fā)作(Transient ischemic attack，TIA)的患者44例做為病例組，年齡18～55歲，平均年齡(39.7±8.81)歲，男性31例，女性12例；對(duì)照組為同期健康志愿者，平均年齡(31.61±6.41)歲，男性20例，女性13例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病例組為腦卒中/TIA患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合1995年中華醫(yī)學(xué)會(huì)第四次全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議訂正的《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》并經(jīng)頭部CT和/或MRI檢查確診。(2)病例組經(jīng)過(guò)常規(guī)檢查在TOAST分型中診斷原因不明型，進(jìn)行反常性栓塞風(fēng)險(xiǎn)量表RoPE評(píng)分均大于6分，提示腦卒中/TIA與反常性栓塞有關(guān)[2]。(3)對(duì)照組是性別、年齡相互匹配的健康志愿者，既往健康、無(wú)腦梗死、無(wú)偏頭痛和暈厥等病史；(4)顳窗透聲不良，無(wú)法監(jiān)測(cè)大腦中動(dòng)脈的患者，可以監(jiān)測(cè)椎動(dòng)脈。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)過(guò)血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功、腎功、離子、血糖、肝炎及梅毒系列、免疫指標(biāo)、TCD、頸動(dòng)脈超聲、超聲心動(dòng)圖、心電圖等檢查有大血管狹窄或閉塞、房顫或瓣膜病等心源性栓塞、血管炎性病變或全身疾病等可以發(fā)現(xiàn)明確病因的腦卒中/TIA；(2)意識(shí)障礙或認(rèn)知障礙不能配合標(biāo)準(zhǔn)Valsalva動(dòng)作的患者；(3)拒絕簽署知情同意書入組的患者。

1.2 cTCD(EMS-9PB，德力凱)檢查方法 病例組和對(duì)照組均進(jìn)行cTCD檢查。(1)患者平臥位，由1名經(jīng)過(guò)專業(yè)培訓(xùn)的醫(yī)師將TCD的2MHz探頭置于患者左側(cè)顳窗監(jiān)測(cè)左側(cè)大腦中動(dòng)脈(取樣容積10 cm，監(jiān)測(cè)48 cm和60 cm雙深度)，顳窗透聲不良選擇枕旁窗檢測(cè)椎動(dòng)脈；(2)由1名經(jīng)過(guò)培訓(xùn)并技術(shù)熟練的護(hù)士在患者右側(cè)肘靜脈建立靜脈通路，經(jīng)三通道套管針回吸患者1滴自體血液與1 ml空氣和9 ml生理鹽水混合至少20次制成激活的生理鹽水作為造影劑；(3)打開TCD顯示器上栓子監(jiān)測(cè)軟件，選擇單通道監(jiān)測(cè)，顯示M膜、血流速度曲線圖和自動(dòng)栓子計(jì)數(shù)功能，同時(shí)打開計(jì)時(shí)器；(4)記錄患者靜息狀態(tài)下1次和做Valsalva動(dòng)作2次的結(jié)果，每次間隔至少2 min，靜推造影劑5 s開始做Valsalva動(dòng)作，患者深吸氣后吹壓力表要求達(dá)到40 mmHg，持續(xù)10 s后呼氣，監(jiān)測(cè)20 s內(nèi)大腦中動(dòng)脈微栓子信號(hào)并記錄數(shù)量，監(jiān)測(cè)到的血流信號(hào)可見(jiàn)收縮期血流速度較靜息時(shí)下降20%以上、阻力指數(shù)(PI值)較靜息時(shí)增高；(5)做PFO封堵治療的患者在術(shù)后3 m復(fù)查cTCD，操作方法同前。

1.3 cTCD的診斷 所有研究對(duì)象的檢查結(jié)果由2名經(jīng)過(guò)專業(yè)培訓(xùn)的神經(jīng)功能科醫(yī)師判斷，且他們對(duì)研究對(duì)象的診斷分組不知情。RLS分級(jí)是根據(jù)吉林大學(xué)第一醫(yī)院邢英琦等提出的5級(jí)分級(jí)法[3]：(1)0級(jí)，無(wú)微栓子信號(hào)(MES)；(2)1級(jí)，1-10MES；(3)2級(jí)，10-25MES；(4)3級(jí)，>25MES但未成簾狀；(5)4級(jí)，“簾狀”，不能區(qū)分單個(gè)MES(見(jiàn)圖1)。

1.4 cTTE(SC2000，西門子)檢查方法及診斷 (1)所有研究對(duì)象均在做完cTCD后立即做cTTE檢查，靜息和做Valsalva動(dòng)作時(shí)，經(jīng)肘靜脈注入造影劑(造影劑制作方法同上)，由2名心功能科醫(yī)師觀察3個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)左心房?jī)?nèi)微泡數(shù)量，與做cTCD的醫(yī)師互相不知道檢查結(jié)果；(2)根據(jù)右心系統(tǒng)充滿微氣泡信號(hào)后3個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)觀察到的左心房微氣泡信號(hào)數(shù)量分級(jí)[4]：<10個(gè)為少量，10～20個(gè)為中等量，>20個(gè)為大量(見(jiàn)圖2)。

1.5 cTEE檢查和PFO經(jīng)皮封堵術(shù) 病例組cTCD分級(jí)為大量(栓子數(shù)量25個(gè)以上)的患者均經(jīng)cTEE發(fā)現(xiàn)未閉的卵圓孔彩色分流束，其中5例進(jìn)行了卵圓孔封堵術(shù)，術(shù)中進(jìn)行肺動(dòng)脈造影除外肺動(dòng)靜脈瘺，將封堵器(AMPLATZE-R)貼于房間隔，術(shù)中超聲下未見(jiàn)殘余血流，固定封堵器位置(見(jiàn)圖2)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)和Fisher檢驗(yàn)。所有數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，為雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 病例組和對(duì)照組cTCD結(jié)果 病例組RLS的總陽(yáng)性率47.7%(21/44)，將分流量陽(yáng)性1-2級(jí)稱為小量分流，3-4級(jí)稱為大量分流[4]，其中大量分流12例(27.3%)；對(duì)照組總陽(yáng)性率30.3%(10/33)，大量分流3例(9%)。

2.2 病例組和對(duì)照組cTCD的RLS陽(yáng)性率比較 病例組的總陽(yáng)性率與對(duì)照組比較無(wú)明顯差異(χ2=2.380，P=0.123)；病例組大量分流的陽(yáng)性率與對(duì)照組比較有明顯差異(Fisher法，χ2=3.974，P=0.042)(見(jiàn)表1)。病例組有5例大量分流的患者行PFO封堵治療，術(shù)后3 m時(shí)復(fù)查cTCD，分流量較術(shù)前均明顯減少(靜息時(shí)均為0級(jí)，Valsalva后1例2級(jí)、3例1級(jí)、1例0級(jí))。

2.3 cTCD和cTTE結(jié)果比較 所有入組對(duì)象cTCD和cTTE檢查都是陽(yáng)性27.3%(21/77)，cTCD和cTTE檢查都是陰性54.5%(42/77)，cTCD陽(yáng)性、cTTE陰性13%(10/77)，cTCD陰性、cTTE陽(yáng)性5.1%(4/77)，經(jīng)過(guò)交叉比較，cTCD和cTTE檢查RLS陽(yáng)性結(jié)果無(wú)明顯差異(P=0.18)(見(jiàn)表2)。

表1 c-TCD檢測(cè)隱源性卒中組和正常對(duì)照組大量分流陽(yáng)性(%)比較

組別總例數(shù)陽(yáng)性例數(shù)陽(yáng)性率%隱源性卒中組正常對(duì)照組443312327.39

注：病例組大量分流陽(yáng)性率27.3%與對(duì)照組9%比較有明顯差異(χ2=3.974，P=0.042)

表2用cTCD組和cTTE檢測(cè)RLS總陽(yáng)性率(%)交叉比較

檢查方法cTTE陰性陽(yáng)性c-TCD 陰性 陽(yáng)性42(54.5%)10(13.0%)4(5.1%)21(27.3%)

注：用cTTE和cTCD對(duì)RLS檢測(cè)結(jié)果比較無(wú)明顯差異(P=0.18)

3 討 論

在年齡18～60歲的腦梗死/TIA中，有30%用常規(guī)的檢查方法找不到病因，即CS，CS中有大約50%合并RLS，PFO是RLS最常見(jiàn)的原因，大約90%以上的RLS是PFO。上世紀(jì)90年代初已經(jīng)發(fā)現(xiàn)TCD可以檢測(cè)到RLS，2000年國(guó)際專家共識(shí)根據(jù)多項(xiàng)臨床試驗(yàn)制定了cTCD檢測(cè)RLS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)檢測(cè)到的栓子數(shù)量進(jìn)行了分流量的分級(jí)[5]，2017年國(guó)內(nèi)也發(fā)表了cTCD的操作規(guī)范[6]。TEE因?yàn)橹庇^性一直被認(rèn)為是診斷PFO的“金標(biāo)準(zhǔn)”，有meta分析通過(guò)cTCD與TEE的比較，認(rèn)為cTCD在RLS的診斷中有97%的敏感性和93%的特異性，而TTE的敏感性和特異性最低[7]。Van等研究發(fā)現(xiàn)，配合 Valsalva動(dòng)作，當(dāng)右房壓力>40 mmHg時(shí)，cTCD發(fā)現(xiàn)右向左分流比超聲心動(dòng)圖成像更敏感[8]。cTCD檢查時(shí)，患者需要做Valsalva動(dòng)作使未閉卵圓孔的潛在縫隙打開，做TEE時(shí)由于體位和食道插管的原因，很難充分的做Valsalva動(dòng)作，cTCD可以充分的做Valsalva動(dòng)作，在這方面彌補(bǔ)了TEE的缺陷，TEE的優(yōu)勢(shì)是可以確定PFO的位置和管道長(zhǎng)度，cTCD和TEE聯(lián)合應(yīng)用可以增加PFO診斷的特異性[9]。因此，找到一個(gè)檢測(cè)PFO的操作簡(jiǎn)單、高敏感性和特異性的方法非常重要。本研究所有入組對(duì)象均進(jìn)行了cTCD和cTTE檢測(cè)，2種檢查方法結(jié)果進(jìn)行交叉比較，對(duì)PFO的檢出陽(yáng)性率沒(méi)有明顯差異，研究證實(shí)cTCD檢測(cè)RLS的方法是可靠的，并且可以發(fā)現(xiàn)除了PFO以外的RLS，因此可以用cTCD代替cTTE進(jìn)行RLS的常規(guī)檢查方法，用cTEE確診PFO的位置和大小。

一項(xiàng)薈萃分析總結(jié)了1988～2008 年的29項(xiàng)隊(duì)列研究，其中27項(xiàng)顯示PFO與CS有明顯的相關(guān)性[10]。2017年新英格蘭雜志(NEJM)發(fā)表了3項(xiàng)研究結(jié)果，通過(guò)對(duì)CS患者長(zhǎng)期隨訪研究證明合并PFO的CS患者進(jìn)行卵圓孔封堵治療優(yōu)于內(nèi)科藥物治療[11～13]。2017年中國(guó)專家共識(shí)指出，對(duì)于不明原因腦梗死/TIA合并PFO，有中到大量右向左分流，Valsalva動(dòng)作有關(guān)的血栓栓塞事件，推薦經(jīng)皮 PFO封堵術(shù)治療[14]。卵圓孔是房間隔中部的裂隙，胎兒出生后隨著肺循環(huán)的建立，左心房壓力增高，卵圓孔便永久性關(guān)閉，若3歲以上卵圓孔仍未關(guān)閉，稱為PFO。當(dāng)肺動(dòng)脈高壓或右心系統(tǒng)壓力升高時(shí)，體內(nèi)栓子經(jīng)過(guò)PFO由右心進(jìn)入左心系統(tǒng)，導(dǎo)致體循環(huán)栓塞，稱為反常性栓塞，可見(jiàn)于劇烈咳嗽、潛水時(shí)。中國(guó)正常成年人30%左右可能存在PFO，其中極少數(shù)是大量分流[15]。本研究病例組用cTCD診斷RLS的總陽(yáng)性率為47%，與對(duì)照組的30%比較無(wú)明顯差異，病例組中大量分流陽(yáng)性率為27%，比對(duì)照組的9%明顯增多。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)PFO大量分流可能與CS的發(fā)生有相關(guān)性。病例組10例大量分流的患者均做cTEE發(fā)現(xiàn)了PFO，其中5例進(jìn)行了封堵術(shù)，術(shù)后3 m時(shí)用cTCD復(fù)查分流量較術(shù)前明顯減少，但是由于隨診次數(shù)僅有1次，還不能做統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

本研究發(fā)現(xiàn)，中青年CS患者的PFO的比例與正常人無(wú)明顯差異，PFO大量分流可能與CS明顯相關(guān)，用cTCD對(duì)RLS進(jìn)行診斷分級(jí)方法可靠，cTCD聯(lián)合cTEE診斷PFO可以提高PFO的檢出率，術(shù)后cTCD對(duì)封堵效果可以進(jìn)行分流量大小的隨診。本研究的局限性是我們的病例組數(shù)量比較少，需要繼續(xù)增加病例的數(shù)量進(jìn)一步驗(yàn)證研究結(jié)果，進(jìn)行PFO封堵術(shù)的CS患者也不多，術(shù)后還需要繼續(xù)隨診。此研究可以證實(shí)，中青年CS患者需要進(jìn)行PFO的檢查，cTCD聯(lián)合cTEE是診斷PFO的有效方法，存在PFO大量分流的患者發(fā)生CS的可能性更高。

A：3級(jí)>25MES(箭頭所示)未形成“簾狀”；B：4級(jí)MES呈“簾狀”(箭頭所示)

A：cTTE經(jīng)肘靜脈注入造影劑后，3個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)，左心房?jī)?nèi)見(jiàn)大量微泡回聲(箭頭所示)；B：cTEE見(jiàn)房間隔中部較薄，略呈弧形隨心動(dòng)周期擺動(dòng)，彩色多普勒顯示房間隔中部可見(jiàn)寬約2.3 mm左向右分流束(箭頭所示)；C：術(shù)后超聲心動(dòng)圖封堵器位置固定(箭頭所示)

圖2 右心聲學(xué)造影